Secretos de las profundidades – Los nuevos medicamentos vienen del mar

Científicos de todo el mundo buscan nuevos medicamentos capaces de curar el cáncer o tratar la tuberculosis. Dolores García Grávalos, autora de este artículo, es coinventora de la patente estadounidense del Kahalalido F¹, un compuesto obtenido de un alga marina que actualmente se experimenta en ensayos clínicos de fase II para la detección del cáncer de próstata.

El descubrimiento de la penicilina en 1928 desencadenó la búsqueda sistemática de otros antibióticos a partir de microorganismos del suelo, lo que condujo al descubrimiento de la estreptomicina, la neomicina, el cloranfenicol y la clorotetraciclina. Durante muchos años, la investigación se centró en las plantas y microorganismos terrestres, principalmente porque sus especímenes son fáciles de obtener. Sin embargo, una parte cada vez mayor de la investigación farmacéutica más prometedora se centra actualmente en el mar, porque la evolución de los organismos marinos ha dado lugar a moléculas de gran interés biológico.

La vida comenzó en los océanos: tres cuartas partes de la superficie terrestre están cubiertas por el mar. Innumerables organismos, con una abundante biodiversidad, habitan las profundidades oceánicas. Existen las más diversas especies de invertebrados, fijos o sésiles, muchas de ellas con aspecto de plantas y otras dotadas de un movimiento lento, heredado de ancestros muy primitivos. Al no poseer defensas físicas, como conchas o espinas protectoras, y carecer de agilidad para la huida, estas especies generan sustancias con actividad biológica – los llamados "metabolitos secundarios" – que emplean para atacar a sus presas o defenderse de sus depredadores. La fascinante variedad de los organismos marinos ofrece grandes oportunidades para el descubrimiento de nuevos fármacos.

La exploración del mar y de sus organismos se encuentra todavía en una etapa relativamente temprana. Aunque la biodiversidad de los océanos es mucho mayor que la de los ecosistemas terrestres, su aprovechamiento para identificar nuevos compuestos químicos apenas ha comenzado: actualmente se obtienen de fuentes marinas aproximadamente 11.000 sustancias naturales, mientras que las sustancias naturales de origen terrestre son más de 155.000.

Las esponjas fueron objeto de numerosos estudios tras el descubrimiento, en 1959, de que algunas de ellas producían sustancias con actividad antimicrobiana. Los investigadores no tardaron en descubrir que otros invertebrados, como los tunicados, las ascidias, los equinodermos, los briozoos, los corales y los moluscos producían sustancias similares. Biólogos y químicos de todo el mundo se lanzaron al estudio de los productos de origen marino, dando lugar a la eclosión de la bioprospección marina: la búsqueda de organismos acuáticos para la investigación y el desarrollo de nuevos productos terapéuticos. En la década de 1980, el descubrimiento de varios compuestos de origen marino capaces de inhibir el crecimiento de cultivos celulares estimuló el interés del sector farmacéutico.

La investigación de productos naturales marinos comprende varias etapas, como son la recolección de especímenes, su taxonomía, la extracción de las posibles moléculas activas, la evaluación de la actividad terapéutica mediante técnicas de screening, la determinación y aislamiento de la estructura responsable de la actividad, y el estudio de la posibilidad de obtener las sustancias por síntesis orgánica. Inmediatamente se solicita la patente de las moléculas prometedoras. A continuación, las moléculas se estudian en ensayos en animales y, si los resultados son positivos, su estudio continúa en seres humanos o en fase clínica. Superada esta última fase, se procede a la solicitud de registro del nuevo fármaco y a su comercialización.

Tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos

Yondelis®, el primer fármaco para el tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos que se comercializa en los tres últimos decenios, es un ejemplo excelente del tipo de medicamentos que pueden obtenerse de la investigación de los organismos marinos. PharmaMar, una biofarmacéutica española subsidiaria del Grupo Zeltia, se fundó en 1986 con el objetivo principal de investigar los recursos marinos como fuente de nuevos principios activos para el tratamiento del cáncer. Es una empresa pionera en este campo y su labor fue recompensada en 2007 cuando la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y la Comisión Europea autorizaron la comercialización de Yondelis (trabectedina). Yondelis es el primer fármaco antitumoral de origen marino elaborado por una empresa española. Su aprobación viene a confirmar el potencial del mar como fuente de nuevos medicamentos.

El producto se obtuvo por extracción de la ascidia Ecteinascidia turbinata. La necesidad de extraer grandes cantidades de la ascidia para aislar los ingredientes activos hizo que se elaboraran técnicas de maricultura, así como de síntesis orgánica del producto. En la actualidad se obtiene por semisíntesis a partir de la cianosafracina, un metabolito de la bacteria Pseudomonas fluorescens.

Las Ascidias (Ascidiacea) son invertebrados marinos bentónicos, que crecen sobre el fondo marino en formas solitarias o coloniales. Pertenecen al grupo de los Tunicados, llamados así porque la pared de su cuerpo segrega una túnica constituida por una sustancia celulosa llamada tunicina. La ascidia Ecteinascidia turbinata vive en las zonas tropicales y subtropicales del Atlántico, desde las costas mediterráneas hasta el norte del Brasil y la región caribeña. La especie se encuentra en todos los ecosistemas litorales, desde la zona de las mareas hasta los arrecifes exteriores.

Otros productos de origen marino

Ecteinascidia turbinata

Otras compañías farmacéuticas, como Novartis, Aventis, Eli Lilly, Inflazyme Abbott, Wyeth, y Taiho Pharmaceuticals Co, están poniendo a punto productos terapéuticos de origen marino. A continuación mencionaremos algunos de los que se encuentran actualmente en fase de investigación clínica.

El primer compuesto marino que fue objeto de ensayos clínicos de fase II en seres humanos fue la didemnina, aislada por el grupo de Rinehart en la Universidad de Illinois a partir del tunicado Trididemnum solidum. Resultó demasiado tóxica, por lo que fue abandonada como fuente de medicamentos. No obstante, la obtención de este compuesto sentó las bases para la puesta a punto de métodos de cultivo y extracción a gran escala que han resultado esenciales para la puesta a punto de otros fármacos marinos. Actualmente, la didemnina ha sido reemplazada por la aplidina, fabricada por PharmaMar. La aplidina se obtiene del tunicado Aplidium albicans y es estructuralmente muy similar a la didemnina, pero menos tóxica. La aplidina se encuentra actualmente en la fase II de su estudio clínico y en 2004 fue designada medicamento huérfano* por la Administración de Productos Alimenticios y Farmacéuticos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del mieloma múltiple y la leucemina linfoblástica aguda.

La briostatina fue descubierta en la Universidad del Estado de Arizona, cuyos investigadores la aislaron del briozoo Bugula neritina. Su primer ensayo clínico se llevó a cabo en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de los Estados Unidos. Fue necesario recolectar 13 toneladas métricas del organismo para obtener 18 gramos de compuesto. La briostatina, que está siendo puesta a punto por la empresa alemana GPC Biotech, se encuentra en la fase II de su estudio clínico como tratamiento para el cáncer de esófago y fue designada medicamento huérfano por la FDA en 2001. Además, ha servido de modelo para la elaboración de numerosos análogos de síntesis.

Se han aislado numerosos péptidos bioactivos de la babosa marina Dolabella auricularia, en particular el antitumoral dolastina 10, descubierto en la Universidad Estatal de Arizona. Aunque este compuesto, que actualmente es objeto de ensayos clínicos de fase II, mostró una actividad insuficiente frente a varios tumores, ha servido de modelo para la preparación de numerosos análogos de síntesis que están siendo elaborados por diferentes compañías y centros de investigación, varios de los cuales ya están siendo objeto de ensayos clínicos.

El Kahalalido F es un depsipéptido cíclico producido por algas del género Bryopsis, aunque en cantidades muy pequeñas (se obtienen 5 mg de 3 kg de algas). Una fuente más adecuada es la babosa marina Elyisia rufescens, que se alimenta de algas y concentra el compuesto (se obtienen 2,1 g de 216 g de molusco). Este compuesto, que ya ha sido patentado, se encuentra en la fase II de su estudio clínico para la indicación de cáncer de próstata.

Aunque los organismos marinos encierran un gran potencial como fuente de compuestos bioactivos, para su explotación deben superarse varias dificultades. El marco jurídico que rige el acceso y el uso de los recursos genéticos marinos procedentes de aguas internacionales no es claro. Casos como el de Yondelis y la briostatina muestran que la dificultad de trabajar con estos organismos radica en las enormes cantidades de materia prima necesarias para obtener cantidades útiles de compuesto. Este problema ha propiciado avances en las técnicas de maricultura y de síntesis orgánica.

* La designación de un producto como medicamento huérfano confiere a la compañía farmacéutica el derecho exclusivo de comercialización del medicamento en los Estados Unidos para el tratamiento indicado durante los siete años siguientes a la concesión por la FDA de la aprobación para la comercialización. También faculta a la compañía para solicitar financiación para la investigación, bonificaciones fiscales por determinados gastos de investigación, y una exención de la tasa de solicitud para usuarios de la FDA.

Agradecimientos: Anja Von Der Ropp, Sección de Política Pública y Biociencias, OMPI

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