La batalla jurídica por la titularidad de los derechos sobre la herramienta de edición del genoma CRISPR-Cas9

Por Catherine Jewell, División de Comunicaciones de la OMPI, y Vijay Shankar Balakrishnan, periodista especializado en ciencia y salud

Millones de personas padecen desórdenes genéticos devastadores como el cáncer, la distrofia muscular, la fibrosis quística, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington y muchos otros.  Imagínense el dolor y el sufrimiento que se podría evitar (por no hablar de los costos de atención de salud) si pudiéramos curar esas enfermedades simplemente reescribiendo el código genético de los pacientes.  Esa es la promesa que encierra la tecnología CRISPR-Cas9 para la edición del genoma.

La herramienta de edición del genoma CRISPR-Cas9, considerada como el avance más sensacional en la investigación biomédica desde los albores de la ingeniería genética en la década de 1970, entraña enormes posibilidades a la hora de mejorar los conocimientos sobre las enfermedades humanas y animales, y su tratamiento.  Esa tecnología podría revolucionar la medicina y la investigación agrícola.  Sin embargo, la carrera por promover las aplicaciones comerciales de la herramienta CRISPR-Cas9 en ámbitos como la salud, la agricultura y la industria ha sumido a esa tecnología, a sus pioneros, a las instituciones para las que trabajan y a un grupo de empresas emergentes en las que participan, en una batalla jurídica, con importantes intereses en juego, a fin de probar quién fue el primero en inventar esa herramienta y cuándo lo hizo.  El resultado determinará quién controla la tecnología y quién percibirá los pingües beneficios económicos que promete generar.

¿Qué es la herramienta CRISPR-Cas9 y de dónde surge?

Desde que Watson y Crick identificaron la doble hélice del ADN, los científicos han tratado de entender mejor su función en la composición genética de los organismos vivos.  La herramienta CRISPR representa un gran avance en este ámbito.  En comparación con los métodos de investigación existentes, ofrece una manera relativamente rápida, fácil, fiable y económica de localizar y editar secuencias genéticas específicas.

Las siglas CRISPR hacen referencia a las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats).  Se trata de un mecanismo de defensa natural que permite a las células bacterianas detectar y destruir los virus que las atacan.

El mecanismo CRISPR se presentó por primera vez en un artículo científico publicado en 2008 por los científicos Erik Sontheimer y Luciano Marrafinni de la Northwestern University, Evanston, Illinois (EE.UU.), en calidad de “herramienta de edición del genoma con fines genéricos”.  Según escribe Jon Cohen de la revista Science, la solicitud de patente que presentaron entonces fue rechazada porque fueron incapaces de vincular el mecanismo con alguna aplicación práctica.

Sin embargo, la tecnología CRISPR empezó a suscitar verdadero interés cuando, en junio de 2012, Emmanuelle Charpentier, una microbióloga que entonces trabajaba en la Universidad de Viena y que actualmente desarrolla su labor en el Instituto Max Planck para la Biología de las Infecciones (Alemania) y en la Universidad de Umeå (Suecia), y Jennifer Doudna de la Universidad de California, Berkeley (EE.UU.), publicaron un artículo científico.  En ese artículo describían el modo en que se podía combinar el CRISPR con una enzima llamada Cas9 a fin de transformarlo en una herramienta de edición del genoma.  En concreto, expusieron la manera de usar esa herramienta para cortar el ADN en un tubo de ensayo.  En mayo de 2012, presentaron su primera solicitud de patente relacionada con el CRISPR, que se encuentra todavía en fase de examen.

Seis meses más tarde, en enero de 2013, un grupo de científicos del Instituto Broad del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) y de la Universidad de Harvard, dirigido por Feng Zhang, informó de que había descubierto el modo de utilizar el sistema CRISPR- Cas9 para editar células de mamíferos, alimentando el interés suscitado ante la posibilidad de crear nuevos tratamientos médicos más eficaces.  En diciembre de 2012, los investigadores del Instituto Broad presentaron su primera solicitud de patente relacionada con el CRISPR y pagaron las tasas previstas para llevar a cabo un procedimiento acelerado de examen.  Jon Cohen recalca que presentaron además otras 11 solicitudes de patente para sustentar la reivindicación de que habían sido ellos los primeros en inventar un sistema CRISPR para la edición de células de mamíferos.  En abril de 2014, la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos de América (USPTO) concedió al equipo del Instituto Broad una patente sobre su tecnología CRISPR.

La batalla por la titularidad de los derechos

La concesión de la patente al grupo del Instituto Broad desencadenó una candente batalla jurídica, que el profesor Jake Sherkow de la Escuela de Derecho de Nueva York califica de “litigio absolutamente descomunal de patentes de biotecnología”.

Es evidente que hay muchos intereses en juego.  Quien posea los derechos de propiedad intelectual para la comercialización de la tecnología CRISPR-Cas9 tiene la posibilidad de percibir ingentes ingresos financieros y decidir quién la utilizará.

Cada uno de los investigadores pioneros en esta materia y sus respectivas instituciones tienen intereses en unas cuantas empresas emergentes que han recaudado millones de dólares con el fin de convertir los sistemas CRISPR-Cas9 en nuevos tratamientos para un amplio conjunto de enfermedades genéticas.  Entre estas empresas figuran Intellia Therapeutics (Universidad de Berkeley), Caribou Sciences (J. Doudna), Editas Medicine (Instituto Broad) y CRISPR Therapeutics y ERS Genomics (E. Charpentier).

Un análisis de las perspectivas comerciales de la tecnología CRISPR-Cas9, publicado por Jon Cohen en Science, revela que estas empresas ya han concedido numerosas licencias, que forman una red y a menudo se solapan, para su uso en la medicina, la agricultura y la industria.

La Ley Bayh-Dole

En virtud de la Ley Bayh-Dole, promulgada en 1980, en los Estados Unidos las universidades tienen derecho a obtener la titularidad de los derechos de P.I. sobre las invenciones realizadas en el marco de la financiación federal.  No obstante, las directrices establecidas por los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos establecen que esas licencias se han de conceder conforme a "cláusulas y condiciones razonables", con el fin de asegurar su disponibilidad para otras investigaciones biomédicas.  Conforme señala Megan Molteni en WIRED, es fácil que tanto la Universidad de Berkeley como el Instituto Broad concedan licencias no exclusivas para investigaciones puramente científicas.  No obstante, cualquier persona que desee comercializar un producto relacionado con el CRISPR debe obtener una sublicencia de algunas de las empresas emergentes creadas para desarrollar dicha tecnología.

Sin embargo, habida cuenta de que el alcance de las licencias exclusivas que poseen abarca los cerca de 20 000 genes del genoma humano, algunos cuestionan si esas empresas pueden por sí solas desarrollar todas las aplicaciones potenciales de la tecnología, y se interrogan acerca de las repercusiones que tendrán en otras compañías biotecnológicas que quieran comercializar productos relacionados con el CRISPR.  A ese respecto, cabe preguntarse si no frenará la innovación la necesidad de obtener otra sublicencia.

El procedimiento de interferencia en el ámbito de las patentes

En abril de 2015, la Universidad de Berkeley, en representación de E. Charpentier y J. Doudna, solicitó que se incoara un procedimiento de interferencia contra las patentes concedidas al Instituto Broad.  La Comisión de Audiencias y Recursos en materia de Patentes (PTAB, por sus siglas en inglés) de la USPTO, que tiene competencias para examinar esos asuntos, aceptó la petición.  Las vistas orales comenzaron en enero de 2016.

Como aclara Jake Sherkow, los procedimientos de interferencia en el ámbito de las patentes son de hecho “juicios administrativos para determinar cuál de dos (o más) partes ha sido la primera en inventar algo”.  El procedimiento es un vestigio del principio del “primero en inventar” vigente en la legislación de los Estados Unidos hasta marzo de 2013, cuando fue sustituido por la Ley de Invenciones de los Estados Unidos (América Invents Act).  Actualmente, los Estados Unidos de América otorgan las patentes en función del principio del “primero en presentar” una solicitud de patente.  Como las solicitudes de patentes relacionadas con el CRISPR que son objeto de litigio se presentaron antes de marzo de 2013, había derecho a solicitar un procedimiento de interferencia. Joe Stanganelli, en Bio IT World, explica que “normalmente, se incoa un procedimiento de interferencia en la USPTO cuando diferentes inventores presentan ante dicha oficina de patentes varias solicitudes de patente que pueden constituir una misma invención”.

Dicho autor añade que la PTAB tenía que determinar si el trabajo de los investigadores del Instituto Broad era algo nuevo o si se trataba “del siguiente paso evidente que había que dar, basado esencialmente en el estado anterior de la técnica”.

El 12 de febrero de 2017 la PTAB dio a conocer su decisión, en la que dictaminaba que las patentes concedidas por la USPTO al Instituto Broad para el uso de la tecnología CRISPR-Cas9 en la edición de células de mamíferos (genomas eucariotas) no se superponían a las reivindicaciones de patente presentadas por el equipo de la Universidad de Berkeley para el uso del sistema no restringido a ningún entorno, ni interferían en ellas (véase recuadro).  Por lo tanto, la PTAB dictaminó que las reivindicaciones de patente de Zhang no eran evidentes teniendo en cuenta la información proporcionada en la solicitud de patente de los EE.UU. de la Universidad de Berkeley.

La decisión de la PTAB tiene como consecuencia que el Instituto Broad podrá conservar las patentes que le han sido otorgadas sobre los métodos de uso de la tecnología CRISPR-Cas9 en células de mamíferos (eucariotas).  También significa que la Universidad de Berkeley puede mantener su solicitud de patente estadounidense, en la que se reivindican los métodos para aplicar la tecnología CRISPR-Cas9 en cualquier célula.  Aunque este resultado puede ser positivo para las dos instituciones, implica que la comunidad de empresas de biotecnología se enfrenta a una “incertidumbre extrema” pues no queda claro si es necesario obtener licencias de ambas universidades, como señala Kevin Noonan, socio de McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff en Chicago (EE.UU.), en Nature.

¿Por qué debería interesarnos el sistema CRISPR-Cas9?

Según explica el profesor Jake Sherkow, el sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 puede “cambiar la forma en que los investigadores de las ciencias de la vida editan y manejan el ADN de casi todo ser vivo en la faz de la tierra”.

El sistema encierra la promesa de un conocimiento más profundo de la función de los genes en las células y de la creación de terapias y tratamientos médicos nuevos y más eficaces para atender a un conjunto de enfermedades devastadoras.  Además de curar esas enfermedades, al eliminar las secuencias de ADN disfuncionales que las causan se podría evitar que se transmitan a la generación siguiente.  Su aplicación en la agricultura y la industria también augura el desarrollo de plantas y animales más fuertes y resistentes a las enfermedades.  Esta tecnología podría, por lo tanto, aportar ingentes beneficios sociales.

Investigadores de todo el mundo ya utilizan los sistemas CRISPR-Cas9 para la edición de genomas, entre otros casos, en algunos hongos comestibles, maíz, ratones y monos e incluso en embriones humanos.  En junio de 2016, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos aprobaron los primeros ensayos clínicos sobre el cáncer en los que se utiliza la tecnología CRISPR-Cas9.  En septiembre de 2016, el organismo gubernamental en materia de fecundación y embriones humanos del Reino Unido (HFEA, por sus siglas en inglés) aprobó su uso para la edición permanente del ADN en un embrión humano.

Sin embargo, la tecnología CRISPR-Cas9, tal y como existe en la actualidad, conlleva todavía riesgos importantes y es necesario perfeccionar determinados aspectos como la precisión y su aplicación en células humanas.  Despierta asimismo muchas inquietudes de orden ético que merecen considerarse con seriedad.  Después de todo, ofrece la posibilidad de alterar radicalmente la composición genética de la humanidad.  Al respecto, Jake Sherkow señala que el Instituto Broad ya ha concedido “licencias éticas” a algunos licenciatarios con el fin de prohibir determinadas actividades que podrían ir en contra del interés público.  Habida cuenta del tiempo que requiere la elaboración de políticas eficaces, el Instituto confía en que este planteamiento ofrezca una forma funcional de “detener las aplicaciones inquietantes de las nuevas biotecnologías”.

¿Qué pasará tras la sentencia dictada por la PTAB?

Aunque, tras la sentencia de la PTAB, la balanza parece inclinarse a favor del Instituto Broad, lo cierto es que el porvenir se tiñe de incertidumbre.  Por diversos motivos, la lucha relacionada con los derechos de P.I. sobre la tecnología CRISPR está lejos de acabar.

En primer lugar, la Universidad de Berkeley está considerando recurrir la sentencia de la PTAB.  Sigue convencida de que “el equipo Doudna/Charpentier fue el primero en inventar esta tecnología para su uso en todos los entornos y tipos de células, y el primero en publicar resultados y presentar solicitudes de patente sobre esa invención, y que las patentes solicitadas por el Instituto Broad relativas al uso del sistema CRISPR-Cas9 en tipos celulares particulares no son distintas desde el punto de vista de la patentabilidad de la invención de Doudna/Charpentier”.

En segundo lugar, varios analistas presumen que las partes alcanzarán finalmente algún tipo de acuerdo que implique la concesión de licencias cruzadas para el uso de la tecnología.  A la luz de los problemas no resueltos concernientes a los derechos de P.I. sobre los vectores de expresión del CRISPR -que hacen posible llevar el mecanismo al ADN receptor- este tipo de acuerdo parece probable.  Como explica Phillip Webber, abogado especializado en patentes de biotecnología del bufete Dehns, en Oxford (Reino Unido), “si la Universidad de Berkeley consigue que se atienda a su reivindicación de derechos de patente sobre los vectores CRISPR, tendrá derecho a impedir que otros los fabriquen, utilicen o vendan”.  Esto significaría que incluso Editas Medicine, que posee una licencia exclusiva para utilizar los métodos CRISPR de Zhang, necesitará obtener una licencia de la Universidad de Berkeley.

En tercer lugar, tanto el Instituto Broad como la Universidad de Berkeley han presentado solicitudes de patente en Europa, y las están defendiendo.  Catherine Coombes, abogada de patentes de HGF, en Nueva York, señala en Nature que la jurisprudencia europea puede ofrecer resultados distintos que la de la PTAB.  Si la Oficina Europea de Patentes encuentra que la investigación de la Universidad de Berkeley proporcionó a otros investigadores “motivación suficiente” para probar el sistema CRISPR-Cas9 en células de mamíferos, entonces podrá considerarse que la patente de la Universidad de Berkeley comprende los usos que se hagan en todos los tipos de célula, con lo que gozaría de ventaja sobre las patentes del Instituto Broad en Europa.

Por último, muchos otros grupos de investigación también han entrado en liza y solicitan patentes que tienen que ver con el CRISPR-Cas9.  Según IPStudies, una consultora de gestión de P.I. con sede en Suiza, actualmente existen más de 900 familias de patentes que reivindican derechos sobre diferentes aspectos de los sistemas CRISPR-Cas9.  A medida que esos grupos afirmen sus derechos y exijan regalías, tanto el Instituto Broad como la Universidad de Berkeley habrán de enfrentarse a muchas más batallas judiciales.

Con todo, mientras prosigue la lucha en los tribunales, la ciencia continúa avanzando.  Los investigadores del Instituto Broad, nuevamente bajo la dirección de Feng Zhang, han identificado una alternativa interesante a la enzima Cas9 llamada Cpf1, para la que ya han presentado una solicitud de patente.  Esta nueva enzima ofrece a los científicos más posibilidades para la edición de ciertas bacterias.  Si bien todavía no se dispone de una terapia basada en el CRISPR, se rumorea que este año comenzarán a realizarse varios ensayos, así que conviene que estemos atentos.