Reposicionamiento terapéutico y la pandemia de COVID-19

Por James Nurton, escritor independiente

La pandemia de COVID-19 ha suscitado interés en todo el mundo por el reposicionamiento de medicamentos como el remdesivir y la dexametasona. El reposicionamiento terapéutico puede ser crucial para ofrecer nuevos tratamientos a los pacientes, aunque también plantea cuestiones en materia de PI.

En mayo de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América (USFDA, por sus siglas en inglés) autorizó el uso en casos de emergencia del medicamento antivírico remdesivir para el tratamiento de la COVID-19 después de que las investigaciones sugirieran que los pacientes a los que se administró el fármaco se recuperaron cuatro días más rápido que aquellos a los que se administró un placebo. Aún no se ha aprobado el medicamento y se están realizando ensayos clínicos adicionales para evaluar su eficacia contra la COVID-19, también en combinación con el antiinflamatorio baricitinib (comercializado con el nombre Olumiant). En junio de 2020, en lo que supuso un gran logro en el tratamiento de pacientes graves de COVID-19 asistidos mediante sistemas de respiración u oxigenación, se demostró que la dexametasona, un esteroide antiinflamatorio de bajo costo, mejora notablemente las tasas de supervivencia y se convirtió en la norma asistencial en el Reino Unido.

En un contexto en que la COVID-19 está afectando a todo el planeta, y sin que se haya aprobado ninguna vacuna ni tratamiento, los investigadores estudian el potencial de muchos medicamentos existentes, en particular los que han resultado ser eficaces contra virus similares como el MERS y el SRAS.

El remdesivir se desarrolló inicialmente para tratar la enfermedad del Ébola, pero aún no se ha aprobado respecto de ninguna enfermedad. Es uno de los cuatro tratamientos incluidos en el ensayo clínico “Solidaridad” sobre tratamientos de la OMS; los otros son la cloroquina o hidroxicloroquina, lopinavir con ritonavir y lopinavir/ritonavir con interferón beta-1a. Esos tratamientos ya han dado resultados satisfactorios contra enfermedades como el paludismo, el SRAS, el VIH y la esclerosis múltiple. El ensayo clínico “Solidaridad” supondrá la realización de miles de pruebas en pacientes de más de 100 países.

El reposicionamiento de los medicamentos conocidos es crucial para desarrollar tratamientos nuevos, seguros y rentables contra un amplio espectro de enfermedades.

La dexametasona es, por su parte, un esteroide antiinflamatorio de bajo costo y dispensado sin receta que lleva comercializándose 60 años. Se usa de forma generalizada para tratar la artritis, el asma y varias enfermedades cutáneas, y se ha demostrado que reduce hasta un tercio la mortalidad de los pacientes graves de COVID-19. Los resultados se extrajeron del ensayo clínico RECOVERY (“Evaluación aleatorizada de terapias de COVID-19”), dirigido por investigadores de la Universidad de Oxford en el Reino Unido.

“La COVID-19 es una enfermedad mundial; es una excelente noticia que el primer tratamiento con capacidad demostrada de reducir la mortalidad sea uno asequible y que pueda ponerse a disposición de forma instantánea en todo el mundo”, dice Martin Landray, catedrático de Medicina y Epidemiología del Departamento Nuffield de Salud de la Población en la Universidad de Oxford, uno de los investigadores líderes del ensayo clínico.

La importancia del reposicionamiento

El reposicionamiento de los medicamentos conocidos es crucial para desarrollar tratamientos nuevos, seguros y rentables contra un amplio espectro de enfermedades. Por ejemplo, la aspirina (ácido acetilsalicílico) fue desarrollada por la empresa alemana Bayer en 1899 para tratar el dolor y la fiebre, y desde entonces se ha probado su eficacia contra infartos, accidentes cerebrovasculares y coágulos de sangre. Actualmente se halla en ensayos clínicos de fase 3 para el tratamiento del cáncer de colon y de otros tipos.

Pero la aspirina no es el único ejemplo de un medicamento al que se da un nuevo uso. Por ejemplo, la talidomina, desarrollada inicialmente para el tratamiento de las náuseas del embarazo, se ha usado contra la lepra y actualmente se ha aprobado su uso contra el mieloma múltiple. También se ha demostrado la eficacia de otros medicamentos contra distintos tipos de cáncer: por ejemplo, Keytruda (pembrolizumab), de la empresa Merck, se desarrolló contra el melanoma avanzado, pero actualmente se ha aprobado para 14 tipos de cáncer; y Opdivo (nivolumab), de la empresa Bristol-Myers Squibb, se aprobó contra 10 tipos de cáncer y actualmente se está probando para varios más. En diciembre de 2019, AstraZeneca y Merck anunciaron la aprobación del uso de Lynparza (olaparib) para el tratamiento del cáncer de páncreas en los Estados Unidos, además del cáncer de ovario y de mama.

Oportunidades clínicas y beneficios comerciales

Las patentes y la protección que estas otorgan ayudan a justificar los considerables costos y riesgos asociados al desarrollo y la comercialización de nuevos medicamentos. No obstante, dado que el costo de desarrollar un nuevo medicamento se estima en unos 2.600 millones de dólares de los Estados Unidos, es lógico que el reposicionamiento terapéutico se convierta en una opción prioritaria para empresas farmacéuticas y organizaciones como Anticancer Fund en Europa y Cures Within Reach, con sede en los Estados Unidos, que hasta la fecha ha financiado 80 proyectos de reposicionamiento. Asimismo, la mejora del uso de los datos y la aplicación de herramientas de IA como el aprendizaje automático pueden facilitar el reposicionamiento, que hasta ahora solía depender del azar. Asimismo, el reposicionamiento es especialmente importante para tratar las 7.000 enfermedades raras que, según las estimaciones, existen en el mundo, con una población de pacientes reducida que hace que la investigación original resulte poco rentable en el plano económico.

Además de oportunidades clínicas, el reposicionamiento terapéutico ofrece beneficios comerciales, como explicó Allie Nawrat en un artículo para Pharmaceutical Technology, publicado en noviembre de 2019: “La mina de oro que supone el reposicionamiento terapéutico ha sido celebrada especialmente por los inversores en el ámbito de la biología. Además de ahorrar dinero a las empresas farmacéuticas, este enfoque acelera el tiempo necesario para poner un nuevo tratamiento a disposición de los pacientes. Ello se debe principalmente a que los investigadores no tienen que repetir las fases previas de desarrollo, en las cuales simplemente se demuestra que el medicamento es inocuo”.

Aun así, muchos observadores convienen en que el potencial del reposicionamiento terapéutico todavía no se ha explorado completamente, en parte por los “desafíos tecnológicos y normativos que se deben afrontar”(“Reposicionamiento terapéutico: progresos, desafíos y recomendaciones”, en Nature Reviews Drug Discovery 18). Según una estimación, solo 10 de los 1.541 medicamentos nuevos aprobados en los Estados Unidos entre 1990 y 2007 eran para nuevos usos de medicamentos genéricos.

Otro as en la manga

En la Conferencia “Innovación clínica: incentivos justos y eficaces para nuevos usos de medicamentos establecidos”, organizada en Washington D.C. en 2018 por la University College de Londres (UCL) y el Centro de Derecho de la Universidad de Georgetown, se examinaron muchas cuestiones jurídicas y regulatorias sobre el reposicionamiento terapéutico. En ella participaron investigadores, médicos, abogados, reguladores y jueces. Las transcripciones de todas las sesiones están disponibles en línea. En la apertura de la conferencia, Robin Jacob, catedrático del Instituto de Derecho de Marcas e Innovación de la UCL, dijo: “Si se descubre un nuevo uso para un medicamento conocido, en realidad lo que ha descubierto es un medicamento nuevo. Ha guardado otro as en la manga del médico… Y, dado que este enfoque es más barato que buscar una molécula completamente nueva, debería ser posible fomentarlo de algún modo”.

Atendiendo a los gastos en I+D farmacéutica, los innovadores dependen mucho de las patentes para conseguir un plazo de tiempo que les permita recuperar la ingente inversión realizada. En algunas jurisdicciones, ese período puede prolongarse para compensar el plazo perdido durante el procedimiento de aprobación del medicamento. Sin embargo, la obtención y la aplicabilidad de patentes sobre nuevos usos de medicamentos existentes no están exentas de problemas, que en parte tienen que ver con las preocupaciones que plantea la renovación permanente de la validez de las patentes. Si la innovación original es antigua, es difícil satisfacer los criterios de novedad y actividad inventiva en el Derecho de patentes, y, si se aportan pruebas limitadas del nuevo uso, es posible que la invención no se considere lo suficientemente divulgada. Aunque la patente se conceda y sea válida, existen cuestiones efectivas sobre qué constituye una infracción en el complejo sistema de prescripción de medicamentos.

De la reivindicación al estilo suizo a la reivindicación conforme al CPE 2000

En Europa, los solicitantes han podido obtener patentes para segundos usos médicos, antes por medio de un remedio jurídico conocido como la reivindicación al estilo suizo y, desde 2011, por la reivindicación de tipo “el producto X para el tratamiento de la enfermedad Y” conforme al Convenio sobre Concesión de Patentes Europeas de 2000 (CPE 2000), es decir, una reivindicación de producto limitada por la finalidad. Sin embargo, en los tribunales de Europa se siguen presentando demandas sobre la validez y la infracción de reivindicaciones de segundo uso médico, con resultados mixtos. Como consecuencia de ello hay una incertidumbre considerable sobre la exigibilidad de las reivindicaciones de segundo uso médico, como comentó la exabogada de patentes de GSK, Julia Florence, en un seminario web celebrado por el Chartered Institute of Patent Attorneys (CIPA) en diciembre de 2019 (“Reivindicaciones de segundo uso médico: ¿existe un remedio para sus males?”).

Muchas de estas demandas se presentan cuando una empresa es titular de una patente sobre el primer uso de un medicamento y de una patente posterior de segundo uso. Al vencer la primera patente, los competidores de medicamentos genéricos pueden vender sus versiones del fármaco, pero solo respecto del primer uso. Cualquier uso del medicamento para la indicación protegida por la segunda patente supondría una infracción de dicha patente. Los fabricantes de medicamentos genéricos buscan superar este problema mediante una práctica conocida como “skinny labeling”, que consiste en reducir los prospectos para especificar que el medicamento no debe recetarse para usos aún protegidos por patente. Con todo, el riesgo de infracción de la patente es considerable.

La batalla de la pregabalina

Un ejemplo de las complicaciones que pueden surgir es el del medicamento pregabalina, desarrollado por la empresa Pfizer y comercializado con el nombre Lyrica para el tratamiento de la epilepsia, el trastorno de ansiedad generalizada y el dolor. Es uno de los medicamentos más vendidos en el mundo. Desde que venció la primera patente en Europa en 2013, las empresas de genéricos han vendido versiones de la pregabalina con prospectos reducidos en los que se elimina la indicación analgésica (protegida por una patente de segundo uso médico). Sin embargo, las pruebas presentadas ante los tribunales sugieren que cerca del 70% de las recetas de pregabalina extendidas se destinaron al uso protegido por patente.

En los últimos años, Pfizer ha presentado demandas en toda Europa, con resultados mixtos. En Dinamarca, demandó con éxito a las farmacias del país, lo que condujo a que el organismo danés de medicamentos modificara su normativa en materia de sustitución para especificar que si se extiende una receta para el tratamiento de una indicación protegida por patente, la farmacia debe dispensar solo el producto con la indicación patentada. En el Reino Unido, el litigio sobre la pregabalina llegó al Tribunal Supremo, donde un panel de cinco jueces dio cuatro dictámenesdistintos en una sentencia de noviembre de 2018. Tres de los jueces sostenían que la divulgación que figuraba en la especificación no abarcaba el dolor neuropático, ya que el titular de la patente no había proporcionado información o una hipótesis creíble que demostrara la eficacia, mientras que los dos jueces discordantes preferían un umbral de credibilidad más bajo.

Otras decisiones recientes vinculadas a las reivindicaciones al estilo suizo y conforme al CPE 2000 son, por ejemplo, las sentencias de la Cámara de Recurso de la OEP sobre el ácido zoledrónico (Asunto T-0239/16) y un tratamiento de la esclerosis múltiple (Asunto T-2570/11), así como la sentencia del Tribunal Supremo del Reino Unido en la causa Actavis Group PTC EHF and others v ICOS Corporation and another [2019] UKSC 15, de 27 de marzo de 2019 (en relación con una patente sobre el uso de una dosis del fármaco tadalafilo para el tratamiento de la disfunción sexual). La sentencia confirmó la conclusión del Tribunal de Apelación de que los ensayos clínicos implicaban procedimientos conocidos y rutinarios y que la patente, en consecuencia, no era válida por carecer de actividad inventiva. “Esperemos que esto no haga que todas las invenciones derivadas de ensayos clínicos se consideren evidentes”, indicaba la Sra. Florence en el seminario web de CIPA.

Cómo incentivar el reposicionamiento

Los extensos litigios sobre patentes de segundo uso médico han aportado cierta claridad, pero también han demostrado que tal vez la legislación de patentes, por sí sola, no puede ofrecer los incentivos necesarios para el reposicionamiento terapéutico. Como afirmó Arthur J. Gajarsa , exjuez del Tribunal de Apelación del Circuito Federal de los Estados Unidos, en la Conferencia de Georgetown: “Necesitamos una nueva legislación que al menos reconozca que quizás son necesarios ciertos incentivos de mercado en relación con nuevos usos de medicamentos derivados de medicamentos ya existentes para que la patente y el nuevo uso puedan ser protegidos.” Algunas de las soluciones sugeridas son, entre otras:

• Extensión de recetas: modificar los hábitos relativos a la extensión de recetas, ya sea separando el mercado protegido por patentes al exigir a los encargados de extender las recetas que escriban el nombre comercial de indicaciones patentadas y las denominaciones comunes internacionales de indicaciones no protegidas por patente, exigiendo que las recetas mencionen las indicaciones (como ocurre en Dinamarca) o prescribiendo los fármacos por categoría (como en Bélgica). No obstante, existen objeciones al respecto en materia de utilidad y confidencialidad.
• Fijación de precios: una propuesta radical presentada por Ben Roin, de la Escuela de Administración y Dirección de Empresas de Sloan (MIT) consiste en fijar los precios de los medicamentos según la indicación y no el producto. Otra sugerencia es añadir una tasa por cada receta para financiar el desarrollo de nuevos usos.
• Empoderamiento de los médicos: muchos médicos extienden recetas de medicamentos para indicaciones no autorizadas (es decir, respecto de indicaciones para las que aún no se ha aprobado el medicamento). En general, las empresas farmacéuticas no pueden promover el uso de medicamentos para indicaciones no autorizadas, pero se pueden flexibilizar las normas para permitir el reposicionamiento. Además, se pueden aprovechar mejor las pruebas reales de efectividad extraídas por los médicos a partir de sus experiencias cotidianas.
• Plazos de protección: el consultor de PI Bob Armitage, que anteriormente trabajó para Eli Lilly, ha propuesto que los titulares de patentes puedan escoger un plazo fijo de protección de 14 años para medicamentos de nueva aprobación, en lugar de un plazo de 20 años desde la fecha de presentación, sin prórroga, pero pueden explorarse otras opciones.

Vida tras la expiración de la patente

De acuerdo con los autores de un estudio sobre Thiosix (tioguanina), publicado en Drug Discovery Today en enero de 2018, “el redescubrimiento de medicamentos es inestimable porque puede aumentar las opciones terapéuticas y reducir los costos asociados al desarrollo de medicamentos. Ahora bien, se necesita un protocolo estructurado para el desarrollo adicional de medicamentos antiguos a fin de optimizar la concesión de licencias y evitar largos procedimientos”. La tioguanina se desarrolló en la década de 1950 para tratar la leucemia y en 2015 se aprobó para tratar el síndrome del intestino irritable. Su éxito muestra que existe una segunda oportunidad para los medicamentos innovadores, pero también que se necesita trabajar mucho más para incentivar y fomentar dicho reposicionamiento.