Tijeras genéticas: técnica puntera para la vida

Por James Nurton, escritor independiente

El 7 de octubre de 2020 se otorgó el Premio Nobel de Química a la profesora Emmanuelle Charpentier, directora de la Unidad Max Planck para la Ciencia de Patógenos en Berlín (Alemania), y a la profesora Jennifer A. Doudna, de la Universidad de California en Berkeley (Estados Unidos), “por un método de edición genómica”. Su descubrimiento de las tijeras genéticas CRISPR-Cas9 es uno de los avances científicos más importantes en lo que va de siglo. Puede transformar la agricultura y la medicina, e incluso hacer posible la cura de enfermedades hereditarias como la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística y ciertos tipos de cáncer. No obstante, como las propias investigadoras han reconocido, también plantea complejas cuestiones de ética, patentes y políticas, que apenas se están empezando a analizar.

La colaboración entre la profesora Charpentier y la profesora Doudna les permitió poner en común sus respectivos conocimientos especializados sobre bacterias patógenas y ARN de interferencia. Comenzó en 2011 y, si bien fue, según la profesora Charpentier, “breve e intensa”, tendrá repercusiones durante muchos años. El principal logro de ambas investigadoras fue descubrir que las CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas), que constituyen un mecanismo de defensa natural del ADN de las bacterias, y la enzima Cas9 pueden ser programadas para cortar una molécula de ADN en cualquier punto.

Como explicó el profesor Claes Gustafsson, presidente del Comité Nobel de Química, en un artículo publicado por la Real Academia Sueca de Ciencias , “el desarrollo de esta tecnología ha permitido a los científicos modificar secuencias de ADN en una amplia gama de células y organismos. Las manipulaciones genómicas ya no representan una traba para los experimentos. Actualmente, la tecnología CRISPR-Cas9 se utiliza ampliamente en las ciencias básicas y la biotecnología, así como en el desarrollo de futuras aplicaciones terapéuticas”.

Una herramienta revolucionaria para dar forma a los sistemas biológicos

Según la Dra. Kathy Liddell, directora del Centro de Derecho, Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Cambridge (Reino Unido), “la tecnología CRISPR-Cas9 constituye una poderosa herramienta que ha hecho que la edición genómica sea más rápida, más precisa, más barata y más fácil de llevar a cabo. Es además una tecnología revolucionaria para la sociedad debido a sus numerosas aplicaciones en la medicina humana, la agricultura y los biocombustibles, entre otros ámbitos”. Hasta octubre de 2020, se estaban llevando a cabo 115 ensayos clínicos utilizando tecnologías de edición del genoma humano (HGE), de acuerdo con el Registro HGE de la Organización Mundial de la Salud, en particular para enfermedades genéticas extendidas como la anemia drepanocítica y la talasemia beta. En marzo de 2020 se administró la primera terapia génica CRISPR-Cas9 a una persona con una extraña enfermedad conocida como LCA10 (amaurosis congénita de Leber 10), que causa ceguera infantil y para la que no existe actualmente ningún otro tratamiento. La terapia se utilizó para eliminar una mutación en el gen causante de la enfermedad (CEP290).

Sin embargo, la tecnología CRISPR-Cas9 también ha dado lugar a algunos titulares poco favorables en relación con una prolongada —y aún no resuelta— batalla por patentes y con debates éticos sobre los “bebés de diseño”. El profesor Jacob S. Sherkow, de la Facultad de Derecho de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign (Estados Unidos), considera que ello obedece al hecho de que la herramienta CRISPR-Cas9 constituye “el avance más importante de la biotecnología en los últimos 40 años”, y señala que “la herramienta permite a los científicos, investigadores y desarrolladores editar con precisión el genoma de una célula viva, o, en otras palabras, editar el software que hace que estemos vivos”.

Desarrollo responsable

Las dos nobeles se percataron de la envergadura de su descubrimiento desde un primer momento. La profesora Doudna señaló que en 2014 ya sentía una responsabilidad cada vez mayor de participar en los debates éticos públicos. A principios de 2020 declaró al Financial Times: “Tenemos que pensar en esas repercusiones más amplias de una tecnología poderosa y en cómo dilucidarlas de forma responsable”. La profesora ayudó a establecer el Consejo de Administración del Instituto de Genómica Innovadora de Berkeley, en California (Estados Unidos), del que es actualmente presidenta y directora. El Instituto ha asumido el compromiso de fomentar la comprensión de las tecnologías genómicas por parte de la población, proporcionar recursos a la comunidad en general y servir de modelo para la utilización ética de dichas tecnologías.

Las cuestiones éticas cobraron importancia en noviembre de 2018, cuando el científico chino He Jiankui anunció que había utilizado la tecnología CRISPR-Cas9 para crear dos niñas gemelas editadas genéticamente. Algunos científicos condenaron la investigación, entre ellos la profesora Doudna, que inmediatamente voló a la Región Administrativa Especial de Hong Kong para indagar sobre el asunto. Jiankui fue despedido por la universidad en la que trabajaba, así como multado y encarcelado durante tres años.

Las manipulaciones genómicas ya no representan una traba para los experimentos.

Se trata de un caso aislado. La investigación de Jiankui no fue regulada ni publicada y ni siquiera es científicamente creíble (su afirmación de que la modificación genética de los embriones conferiría inmunidad frente al VIH fue recibida con considerable escepticismo). El profesor Sherkow señala que los debates éticos sobre la edición de embriones humanos para evitar enfermedades genéticas o favorecer ciertas características no son nuevos, sino que han existido desde la introducción de la fecundación in vitro (FIV) en la década de 1970, y afirma que “algunas de las preocupaciones relativas a la tecnología CRISPR-Cas9 son muy exageradas. No hay mucha diferencia con lo que ya se está haciendo”.

La Dra. Liddell comparte esa opinión y señala: “En el Reino Unido, por ejemplo, tenemos experiencia en debates amplios y pragmáticos sobre temas éticamente controvertidos, como la fecundación in vitro y los exámenes prenatales. Es importante analizar cuidadosamente los argumentos sobre si la edición de genes hereditarios puede suponer un verdadero perjuicio para la sociedad o los valores humanos”. En muchos países (incluido el Reino Unido) la investigación sobre la fecundación in vitro está regulada por una autoridad pública, de modo que se pueden debatir y resolver las cuestiones nuevas que vayan surgiendo.

La función del sistema de patentes

Las cuestiones éticas que suscita la tecnología CRISPR-Cas9 no solo tienen que ver con la edición de la línea germinal humana. En vista de su potencial para transformar los sistemas biológicos, también se plantean preguntas como: ¿Quién decide cómo puede utilizarse esa tecnología y quién puede hacerlo, y qué usos son seguros y socialmente aceptables? ¿A qué investigaciones hay que dar prioridad? ¿Cómo se puede garantizar un acceso equitativo a las terapias que cambian la vida y que pueden costar millones de dólares por tratamiento, en particular en los sistemas de salud financiados con fondos públicos? ¿Cuál es el impacto social y económico de la modificación de genes de cultivos o combustibles para los agricultores y trabajadores agrícolas y qué repercusiones tendrán esos usos en los sistemas ecológicos?

Inevitablemente, algunas de esas cuestiones guardan relación con la función del sistema de patentes, que tiene por objeto incentivar la innovación en beneficio de la sociedad en su conjunto. En la última década, los investigadores de la tecnología CRISPR han presentado miles de solicitudes de patente, lo que demuestra la importancia de estas para atraer y fomentar la inversión en investigación y desarrollo tecnológico. Según la propia profesora Doudna, “se ha desarrollado una amplia gama de PI [propiedad intelectual]. Será interesante ver cómo resulta en el futuro una vez que tengamos productos con valor”. Además, el organismo de normalización MPEG LA ha propuesto la creación de una plataforma de concesión de licencias conjuntas (o consorcio de patentes) de tecnología CRISPR-Cas9 para promover el acceso a las tecnologías patentadas conexas.

Las batallas por las patentes continúan

En 2013, las profesoras Charpentier y Doudna presentaron en los Estados Unidos su primera solicitud de patente, que se ha ampliado a muchos otros países mediante el Tratado de Cooperación en materia de Patentes (número de publicación WO/2013/176772). Desde 2015, la Universidad de California en Berkeley y la Universidad de Viena (los solicitantes de la patente) han estado enfrascadas en procedimientos de interferencia de patentes ante la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos de América (USPTO) contra el Instituto Broad de los Estados Unidos para determinar la validez de su solicitud. También han surgido controversias entre estas partes en otras jurisdicciones; y aún no han terminado, lo que, como sostiene el profesor Sherkow, plantea la posibilidad de que se libren nuevas batallas ante los tribunales. Asimismo, Sherkow señala que “una de las preguntas más importantes es por qué no se han resuelto esas controversias y quién es renuente a que se solucionen. Es mucho lo que está en juego, y todavía podría celebrarse un juicio para determinar quiénes utilizaron por primera vez un único ARN guía, con el testimonio de los científicos involucrados”.

Hasta ahora, y quizás resulte sorprendente, las controversias sobre patentes han estado relacionadas con cuestiones de amplitud y prioridad, más que con la materia patentable. Como señala el profesor Duncan Matthews, director del Instituto Queen Mary de Investigación de la Propiedad Intelectual de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido), el sistema de patentes es “parte de la gobernanza global de las tecnologías”, como la CRISPR-Cas9. En particular, muchas leyes de patentes prevén exclusiones de la materia patentable por razones de moralidad o de orden público. Dichas exclusiones se establecen en las leyes nacionales sobre patentes y se recogen en un documento  elaborado por el Comité Permanente de la OMPI sobre el Derecho de Patentes (actualizado por última vez en abril de 2020). El profesor Matthews ha señalado: “Creo que los examinadores de patentes de la Oficina Europea de Patentes, que están obligados a aplicar las excepciones por razones de moralidad, han hecho un buen trabajo al no rechazar directamente las solicitudes sino permitir las reivindicaciones de composiciones o sistemas vectoriales (métodos de entrega) para la edición genómica. Están aplicando la ley tal como está formulada”; y ha convocado a un grupo de expertos en patentes y edición genómica para estudiar el tema. Asimismo, sostiene que “en otros sistemas de patentes, tal vez sea demasiado pronto para decir [cómo se interpretarán las exclusiones] y todavía no hemos visto controversias sobre las excepciones relativas a la moralidad o a los productos de la naturaleza”.

Tenemos que pensar en esas repercusiones más amplias de una tecnología poderosa y en cómo dilucidarlas de forma responsable.

Jennifer A. Doudna

Las patentes como mecanismo de gobernanza de la tecnología

El profesor Matthews cree que habría que estudiar más a fondo si las oficinas de patentes deberían permitir que se patenten las invenciones relativas al genoma: “Hasta ahora, las patentes prácticamente no se han abordado en el debate sobre la edición del genoma humano. Recientemente tuve el placer de ser invitado a declarar ante el Comité Consultivo de Expertos de la OMS, que considera las patentes como parte de la gobernanza de la edición del genoma humano”. El grupo internacional de expertos de la OMS se estableció en diciembre de 2018 y publicó una declaración sobre la gobernanza y la supervisión [de la edición del genoma humano] en julio de 2019.

El profesor Matthews señala que el sistema de patentes podría servir para evitar la investigación fraudulenta: “Se podrían utilizar las patentes de manera responsable para impedir los usos no regulados mediante un sistema de licencias éticas”.

Un futuro prometedor

Si bien los detalles de la edición de genes pueden parecer complejos para los profanos en la materia, los científicos señalan la relativa simplicidad de la herramienta CRISPR-Cas9, que ha permitido que esté a disposición de los investigadores de todo el mundo en una amplia gama de ámbitos. El profesor Sherkow sostiene que, pese a las muy publicitadas batallas por las patentes, “la investigación académica sobre CRISPR se ha desarrollado vertiginosamente en los últimos años”, y señala que “el límite de la tecnología CRISPR está en la imaginación humana”.

Las dos galardonadas con el Premio Nobel han contribuido en gran medida a la investigación, y son citadas en docenas de solicitudes de patente. La profesora Charpentier cuenta con licencias de PI de las empresas de biotecnología CRISPR Therapeutics y ERS Genomics, mientras que la profesora Doudna es cofundadora de Caribou Biosciences, Intellia Therapeutics y Mammoth Biosciences. La Dra. Liddell ha señalado: “Es la primera vez que dos mujeres comparten el Premio Nobel de Química; serán fuente de inspiración, especialmente para las chicas de todo el mundo que estén interesadas en la ciencia”.

El límite de la tecnología CRISPR está en la imaginación humana.

Jacob S. Sherkow

Su trabajo ha inspirado a cientos de investigadores que han publicado artículos sobre la utilización de la tecnología CRISPR-Cas9 en numerosos organismos. Los científicos están también investigando las aplicaciones de otros sistemas asociados a CRISPR como las enzimas Cas12a y Cas13, incluidas las pruebas de detección y el tratamiento de la COVID‑19. En algunas de esas investigaciones se utilizan potentes herramientas de inteligencia artificial, como el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo, para mejorar la previsibilidad y reducir los efectos no deseados. Menos de diez años después de que se iniciara la histórica colaboración entre las profesoras Charpentier y Doudna, ya se han conseguido enormes avances, y parece que muchos otros están a la vuelta de la esquina.