Des niveaux de transparence accrus permettent d’analyser la portée des brevets sur des gènes
Résumé de l’article intitulé “Outils favorisant la transparence dans le domaine des brevets portant sur des gènes pour des décisions éclairées en matière de politique et de pratique à cet égard”, publié récemment dans la revue Nature Biotechnology.
Par Osmat A. Jefferson, Cambia, Australia & Queensland University of Technology, Brisbane (Australie)
Alors que le système mondial de propriété intellectuelle prend de l’ampleur et concerne aujourd’hui presque tous les citoyens, il est essentiel de rendre accessibles au public au niveau mondial les moyens permettant de comprendre les droits de propriété intellectuelle, les enseignements qui peuvent en être tirés, leurs incidences et leur champ d’application. Pour cela, il faut non seulement que les données primaires soient librement accessibles à tous sous une forme normalisée et réutilisable, mais également que les outils permettant de visualiser, d’analyser et de modéliser ces données constituent aussi des biens publics libres de droits et accessibles à tous pouvant être adaptés à des besoins et des usages divers : c’est ce que l’on appelle la “transparence”.
Il est également nécessaire de disposer de plates-formes ouvertes, fondées sur le Web, qui permettent aux citoyens de rassembler ces données, de les commenter et d’établir des liens entre elles, indépendamment du pays d’où elles proviennent et du domaine d’innovation.
Ces impératifs ont inspiré la mise en point par Cambia du système The Lens (service autonome de recherche sur les brevets fondé sur le Web et librement accessible), en particulier de son service de recherche sur les innovations biologiques, dont une partie est dénommée “système PatSeq” dans le présent article (voir encadré).
Les brevets sur les gènes comptent parmi les aspects du système de propriété intellectuelle moderne les plus controversés, les plus opaques et les plus mal compris. Les inventions et les produits ou services qui reposent soit sur des connaissances sur des séquences composant le matériel génétique, le plus souvent l’ADN, ou des protéines codées par les gènes, soit sur l’utilisation directe de ces séquences deviennent courants et très importants. Dans la société, les préoccupations quant à l’opportunité d’autoriser la délivrance de brevets sur ces composants de systèmes vivants ont aussi pris de l’importance.
La transparence concernant l’étendue et la portée des inventions génétiques est essentielle, et joue plusieurs rôles importants. Premièrement, elle permet aux examinateurs de comprendre l’invention et de déterminer si celle-ci répond aux critères de brevetabilité. Deuxièmement, elle permet au public d’accéder au concept de l’invention et de l’utiliser pour donner effet au “compromis” ou à l’“accord” de brevet, favorisant ainsi les inventions ultérieures ou l’innovation cumulative et limitant la répétition des travaux. Troisièmement, la transparence fournit aux décideurs un corpus de données et un contexte qui leur permettent de vérifier que la pratique en matière de brevets est conforme aux objectifs économiques et sociaux du système de propriété intellectuelle. La pratique des offices de brevets dans le domaine génétique ne permet pas d’atteindre les buts fixés pour chacun de ces rôles essentiels.
Les séquences d’ADN et de protéines sont composées de combinaisons de quatre lettres (A, C, G et T dans le cas de l’ADN) ou de 20 types d’acides aminés ayant tous des propriétés chimiques différentes (dans le cas des protéines). Pour pouvoir comprendre leur structure, leur fonction et leurs similitudes, il faut les lire à l’aide de logiciels informatiques spécialisés. Par conséquent, lorsque ces séquences sont divulguées dans un document de brevet, l’examinateur ou le spécialiste devra utiliser des outils de recherche, d’analyse et de visualisation assistés par ordinateur pour interpréter leur valeur ou leur signification contextuelle. Toute forme utilisée dans le processus de protection par brevet qui ne permet pas d’accéder à des informations consultables par ordinateur (souvent dites “déchiffrables par ordinateur”) ne satisfait pas, selon nous, aux exigences de divulgation publique dans le système des brevets.
Dans une publication récente, nous avons annoncé la création et la mise à disposition d’une plate-forme ouverte et accessible au public, fondée sur le Web, qui permet d’améliorer considérablement la transparence au niveau mondial dans le domaine des brevets sur des gènes.
L’enquête internationale que nous avons menée auprès de 55 offices de brevets entre juillet et octobre 2011, qui portait principalement sur les normes et les pratiques en matière de brevetabilité des séquences génétiques, a révélé que des progrès considérables devaient être réalisés pour rendre ces données librement et publiquement accessibles en vue de leur regroupement. Si les critères de brevetabilité semblent converger dans au moins 35 des offices de brevets ayant répondu, la divulgation au public des séquences figurant dans des documents de brevet reste limitée à une inspection visuelle. Il n’existe quasiment aucun système public librement accessible qui permette de rechercher et d’analyser les découvertes et les inventions fondées sur des séquences.
Pour combler cette lacune, Cambia a étoffé la base de données ouverte qui permet au public d’effectuer des recherches sur les séquences figurant dans des documents de brevet, accessible sur le site de l’organisation The Lens, en y ajoutant les données de 15 ressorts juridiques, et a mis au point une nouvelle série d’outils de traitement des séquences figurant dans des documents de brevet (PatSeq) pour permettre l’examen des données juridiques et scientifiques contenues dans les brevets portant sur des découvertes biologiques en rapport avec un génome particulier. Les premiers outils de recherche visent les brevets portant sur des gènes et leurs séquences biologiques divulguées associées au génome humain et offrent une plate-forme permettant de relier, d’analyser et d’annoter ces connaissances et de les partager avec tous les citoyens.
Si la Cour Suprême des États-Unis d’Amérique a décidé dans une décision récente sur les gènes du cancer du sein (Association for Molecular Pathology (AMP) c. Myriad Genetics) que les séquences existant à l’état naturel ne pouvaient pas être protégées par des brevets aux États-Unis d’Amérique (voir Les répercussions de l’affaire Myriad sur le secteur de la biotechnologie), les séquences génomiques isolées peuvent encore être brevetées dans de nombreux pays, notamment en Australie, au Canada, en Europe et au Japon (pour un exemple de brevet sur un gène, voir les revendications 1 à 3 dans le brevet australien AU_686004_B2 à l’adresse www.lens.org/lens/patent/AU_686004_B2).
L’affaire Myriad a également mis en lumière la complexité technique des découvertes et des inventions reposant sur des séquences génomiques ainsi que l’urgence qu’il y a à disposer d’outils plus précis permettant de repérer les similitudes entre les séquences divulguées dans des brevets, en particulier dans les revendications.
En ce qui concerne les brevets sur les gènes, il existe une différence essentielle entre la divulgation et la revendication des séquences. Après le dépôt d’une demande de brevet portant sur une invention biologique, le déposant est tenu de divulguer toutes les séquences concernées (celles qui sont simplement utilisées comme référence dans le document, celles sur lesquelles repose l’invention et celles qui constituent l’invention) dans une section distincte appelée “section des listages de séquences”. Lorsque toutes ces séquences sont divulguées, il est indispensable de disposer d’outils permettant de repérer et de mettre en lumière le rôle, la fonction et l’emplacement de chacune d’entre elles par rapport à l’invention, ainsi que ses similitudes avec toutes les séquences divulguées précédemment. Sans connaissances techniques et outils de clarification, le public et de nombreux décideurs, inventeurs et investisseurs ont souvent du mal à déterminer l’étendue et la portée des brevets sur les gènes.
D’une manière générale, nous avons constaté que de nombreuses séquences sont divulguées mais que peu d’entre elles sont revendiquées en tant que gènes. Lorsqu’une séquence proprement dite est revendiquée, c’est généralement en tant que molécule isolée ou purifiée dans un pays donné. La revendication d’une séquence génétique implique que toute utilisation potentielle de celle-ci est limitée et devra faire l’objet d’une licence concédée par le titulaire du brevet pour la durée de validité du brevet ou la période pendant laquelle il produit des effets dans le pays. Cependant, si la séquence est revendiquée en tant qu’élément d’une séquence plus large ou en tant qu’objet d’une méthode précise, il est peu probable que les utilisations qui en sont faites aient un caractère exclusif, ce qui permet à d’autres inventeurs d’avoir accès à cette séquence et de pouvoir l’utiliser sans avoir à négocier de licence. Le public et les inventeurs doivent être en mesure de repérer ces cas facilement pour mieux comprendre l’étendue et la portée des droits reconnus sur des séquences de gènes, réduire les risques en matière d’investissement et favoriser la mise en place d’un système d’innovation équitable et ouvert à tous, ce qui est extrêmement difficile.
Si les grands offices de brevets affirment disposer de bases de données élaborées comprenant une vaste collection de séquences, le public, en général, n’y a pas accès ou ne peut pas les utiliser. De plus, de nombreux offices de brevets disposant de ressources limitées ou établis dans des pays dotés de systèmes de propriété intellectuelle émergents n’ont pas non plus accès à ces systèmes.
Même les collaborations informelles destinées à harmoniser la divulgation et la mise à disposition entre les pays des séquences figurant dans des demandes de brevet ont une portée limitée. Par exemple, la collaboration entre la DNA Databank of Japan (DDBJ) (www.ddbj.nig.ac.jp/), le service European Nucleotide Archives (ENA) (www.ebi.ac.uk/ena) et la division GenBank-PAT du National Center for Biotechnology Information (NCBI) (www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/) aux États-Unis d’Amérique est limitée au partage des séquences de nucléotides figurant dans des documents de brevet et il n’existe pas encore d’accord formel sur le partage des séquences protéiniques figurant dans des documents de brevet. Le service International Nucleotide Sequence Database Collaboration (INSDC), (www.insdc.org) qui regroupe ces trois grandes bases de données publiques, permet l’échange quotidien des séquences de nucléotides divulguées dans des documents de brevet. Si chaque base de données peut contenir des doublons de listages de séquences issus de demandes selon le PCT et de brevets délivrés aux États-Unis d’Amérique, elles contiennent toutes un registre légèrement différent des séquences divulguées dans des documents de brevet. Si certains fournisseurs commerciaux proposent de livrer des données détaillées et une analyse pointue, recourir à leurs services est un moyen coûteux d’accéder à l’information publique. De plus, même ces bases de données commerciales sont incomplètes.
Les séquences divulguées dans des documents de brevet et le génome humain
Le service de recherche biologique de Cambia au sein de l’organisation The Lens permet de comprendre la cartographie complexe des brevets portant sur des gènes à l’aide de données factuelles. Grâce à ce service, il est possible de regrouper, d’analyser et de visualiser les séquences et les données de brevet. Il contient des outils permettant d’effectuer une recherche dynamique dans les séquences divulguées dans des documents de brevet qui sont associées à plusieurs génomes présentant des degrés divers de similitude, et de comparer la portée des brevets, en commençant par le génome humain. Notre analyse de la portée des brevets sur des gènes connus du génome humain a montré que le pourcentage de gènes connus référencés (indiqués dans les revendications du brevet mais pas nécessairement revendiqués) variait entre 26% et 62%.
En août 2012, nous disposions de 131 339 entrées de listages de séquences de nucléotides et de 15 054 entrées de listages de séquences d’acides aminés montrant une homologie de 100% avec le génome humain. Ces entrées figuraient dans les revendications de 13 985 brevets délivrés aux États-Unis d’Amérique.
Séquences de nucléotides revendiquées et séquences de nucléotides divulguées
Après avoir optimisé et étendu les algorithmes pour sélectionner les documents de brevet dont les revendications mentionnaient une séquence, nous avons commencé à analyser manuellement les revendications associées uniquement aux 131 339 entrées de séquences de nucléotides parfaitement alignées (en excluant les entrées de séquences d’acides aminés). Elles étaient mentionnées dans 2716 brevets. Nous avons constaté que 76 910 séquences sur 131 339 présentaient de manière exclusive une homologie de 100% avec le génome humain et concernaient 2685 brevets. Les 54 429 autres séquences étaient reprises dans des documents de brevet existant en plusieurs exemplaires. D’après la décision rendue dans l’affaire Myriad, les séquences parfaitement alignées seraient considérées comme des séquences de nucléotides naturelles du génome humain et ne seraient donc pas brevetables sous une forme non modifiée.
L’analyse des revendications contenant ces séquences uniques a révélé qu’il existait plusieurs stratégies pour revendiquer une séquence de nucléotide, qu’une petite partie (13%) de ces séquences étaient revendiquées en tant que composition de séquence (droits exclusifs sur l’utilisation de la séquence) et qu’environ un tiers des brevets correspondants n’étaient pas maintenus en vigueur pendant toute la durée de leur validité potentielle (20 ans). L’analyse complémentaire des séquences de nucléotides revendiquées et brevetées donne à penser que les instituts publics et privés ont des perceptions différentes de la valeur des brevets sur des gènes et des modèles permettant de les utiliser.
Le système PatSeq
Dans le cadre du service multilingue de Lens, nous avons mis au point une série d’outils permettant de consulter les informations sur les brevets et les séquences. Par exemple, lorsqu’un document de brevet divulgue une séquence, une petite structure ADN en hélice apparaît dans la colonne des informations sur la page des résultats de recherche, pour avertir les utilisateurs. Nous avons aussi introduit un repère indiquant la nature des séquences divulguées dans le portefeuille de documents, qui permet aux utilisateurs d’effectuer des recherches dans les métadonnées et de les classer à l’aide de filtres (nature de la séquence, longueur, origine de l’organisme) lorsque c’est possible, de localiser la séquence dans le document et de visualiser la source des données (l’origine de la séquence). Nous avons aussi créé les outils PatSeq Explorer, PatSeq Analyzer et PatSeq Finder qui permettent des analyses plus approfondies.
PatSeq Explorer permet une visualisation et une consultation à plusieurs niveaux des séquences divulguées dans des documents de brevet qui correspondent selon des seuils divers d’homologie à un génome de référence, dont le premier exemple accessible au public est le génome humain. Au niveau du génome et du chromosome, les utilisateurs peuvent examiner les tendances générales de la pratique en matière de brevets, activer des filtres, effectuer des recherches sur les caractéristiques des séquences et des brevets et établir des liens avec divers jeux de documents de brevet dans la base de données de l’organisation The Lens, ou décider d’approfondir la recherche et d’analyser la séquence au niveau du locus et du gène (voir la figure 1). Les entrées relatives à des séquences pour lesquelles des concordances ont été établies sont affichées en fonction de leur emplacement dans le document de brevet et de leur type, avec une vue du tableau récapitulatif de leurs numéros et de leur nombre dans des documents de brevet dans les pays dans lesquels les séquences ont été divulguées. Toutes les vues peuvent être reprises dans des blogs et utilisées sur les réseaux sociaux (afin d’encourager l’utilisation d’outils reposant sur des données factuelles) et nous pensons que l’ensemble des documents et des collections de séquences pourront être téléchargés prochainement.
PatSeq Analyzer permet aux utilisateurs de faire un gros plan sur les détails d’une entrée de séquence particulière, de visualiser et de comparer les numéros d’identification des séquences divulguées dans un même document de brevet ou dans plusieurs, et d’analyser les caractéristiques des brevets correspondants en rapport avec un gène précis. Cet outil est un visualisateur de génomes modifié qui a été créé et intégré au service PatSeq Explorer sur la base du navigateur de cartes de génomes HTML5/SVG librement accessible qui a été mis au point par le Computational Medicine Institute, Prince Felipe Research Centre, Valence (Espagne). Toutes les vues dans PatSeq Analyzer peuvent aussi être intégrées à d’autres supports.
PatSeq Finder permet aux utilisateurs d’effectuer des recherches sur leur propre séquence dans les bases de données PatSeq ainsi que des recherches de similarité entre les séquences. Les résultats de ces recherches sont alignés sur la base du degré de parenté avec la séquence de la requête initiale et des informations affichées sur les documents de brevet correspondants. Les utilisateurs peuvent visualiser les séquences mentionnées dans les revendications, lire les revendications de brevet correspondantes, examiner les détails de l’alignement et l’annotation des séquences, et intégrer ou télécharger les résultats dans différents formats.
Résultats de l’enquête auprès des offices de brevets
Presque tous les offices ayant répondu ont indiqué qu’ils respectaient la norme convenue en matière de présentation des séquences dans les demandes de brevet (norme ST.25), qui ne précise malheureusement pas que les séquences doivent être déchiffrables par ordinateur. La plupart des offices (Israël faisant exception) mettent les listages de séquences à la disposition du public. Mais ils sont le plus souvent disponibles dans un document de brevet publié, en format PDF ou image, et ne sont donc pas déchiffrables par ordinateur. Quelques offices des brevets, par exemple en Allemagne, au Canada et en Hongrie, publient des listages de séquences consultables par ordinateur sur leur site Web et les États-Unis d’Amérique, le Japon, l’OEB et, dans une certaine mesure, la République de Corée permettent d’accéder à des listages de séquences consultables par ordinateur par l’intermédiaire de fournisseurs tiers ou de fichiers électroniques téléchargeables sur leur site Web. Ces services sont souvent gratuits.
Si l’enquête a permis de se faire une idée plus réaliste du nombre de listages de séquences provenant de certains pays, la tâche a été plus ardue pour beaucoup d’autres pays, en particulier ceux qui s’appuient pour ces informations sur des offices régionaux des brevets comme l’OEB et l’OMPI, ou qui ne divulguent pas publiquement les chiffres annuels des listages de séquences. Par exemple, aux États-Unis d’Amérique où les règles relatives aux séquences sont appliquées de manière plus rigoureuse, nous avons découvert plusieurs milliers de listages de séquences cités dans des brevets publiés depuis 1990 qui ne figuraient pas dans la base de données de la division GenBank–PAT.
Notre enquête a permis de confirmer le manque d’outils publics transparents pour consulter les brevets sur des gènes. La décision rendue dans l’affaire Myriad a en partie clarifié la position des États-Unis d’Amérique concernant les revendications relatives à des séquences de gènes, mais le jugement a également souligné l’absence d’analyse nuancée et précise des brevets sur des gènes au niveau national comme au niveau mondial, et la nécessité urgente d’y remédier. Sans outils de transparence, le public sera défavorisé, l’incertitude perdurera, freinant l’esprit d’entreprise et décourageant l’investissement, et les ressources allouées à l’innovation dans les entreprises et le secteur public continueront d’être utilisées de manière inefficace, au détriment de l’élaboration des politiques en connaissance de cause. Le service de recherche biologique mis à disposition par Cambia sur le site de l’organisation The Lens est une plate-forme publique ouverte qui offre une alternative unique précieuse aux services commerciaux existants, qui sont réservés à quelques inventeurs en biologie appartenant à une élite.
L’auteur reconnaît avoir utilisé les contributions des coauteurs de l’article paru dans la revue Nature Biotech.
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