Le repositionnement des médicaments à l’heure de la COVID-19

James Nurton, rédacteur indépendant

Dans le cadre de la pandémie de COVID-19, le repositionnement de médicaments tels que le remdésivir et la dexaméthasone suscite l’intérêt de la communauté internationale. Ce repositionnement peut jouer un rôle fondamental pour mettre de nouveaux traitements à la disposition des patients, mais il soulève également un certain nombre de questions liées à la propriété intellectuelle.

En mai 2020, l’Administration des denrées alimentaires et des médicaments des États-Unis d’Amérique (FDA) a autorisé en urgence l’utilisation de l’antiviral remdésivir pour le traitement de la COVID-19 après qu’une étude a démontré que les patients auxquels ce médicament avait été administré s’étaient rétablis quatre jours plus vite que ceux ayant reçu un placebo. L’utilisation de ce médicament n’a pas encore été homologuée et d’autres essais cliniques sont en cours pour évaluer son efficacité contre la COVID-19, notamment en association avec le baricitinib, un anti-inflammatoire commercialisé sous la désignation Olumiant. En juin 2020, une grande avancée a été réalisée dans le traitement de patients gravement malades sous respirateur ou sous oxygène : il a été démontré que la dexaméthasone, un stéroïde anti-inflammatoire bon marché, pouvait réduire la mortalité chez les patients de manière significative et le traitement par ce médicament est devenu la nouvelle modalité de “soins standards” au Royaume-Uni.

La pandémie s’étendant à présent au monde entier, et aucun vaccin ou traitement n’ayant encore été homologué, les chercheurs se penchent sur de nombreux médicaments existants qui pourraient avoir un effet positif, en particulier ceux qui ont donné de bons résultats contre des maladies causées par des virus analogues, tels que le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) et le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS).

Le remdésivir a été développé à l’origine pour traiter la maladie à virus Ebola, mais, à ce jour, il n’a été autorisé pour le traitement d’aucune maladie. Il constitue l’une des quatre options thérapeutiques testées dans le cadre de l’essai clinique “Solidarity” contre la COVID-19, les trois autres étant la chloroquine ou l’‎hydroxychloroquine, l’association lopinavir/ritonavir et l’interféron bêta-1a donné avec l’association lopinavir/ritonavir. Les effets de ces médicaments ont été prouvés dans le traitement du paludisme, du SRAS, du VIH et de la sclérose en plaques notamment. L’essai clinique Solidarity sera mené auprès de milliers de patients dans plus de 100 pays.

Le repositionnement de médicaments connus est essentiel pour la mise au point de traitements sûrs et rentables contre un grand nombre de maladies.

La dexaméthasone quant à elle est un stéroïde bon marché disponible dans le commerce qui existe depuis 60 ans et est employé dans le traitement de maladies inflammatoires. Il a été prouvé que ce médicament, couramment utilisé pour traiter l’arthrite, l’asthme et différentes affections cutanées, pouvait réduire jusqu’à un tiers la mortalité chez les patients gravement malades. Ces résultats sont issus de l’essai clinique Recovery (Évaluation randomisée de la thérapie COVID-19), piloté par des chercheurs de l’Université d’Oxford au Royaume-Uni.

Pour Martin Landray, l’un des chercheurs responsables de cette étude et professeur de médecine et d’épidémiologie au département Nuffield de santé des populations de l’Université d’Oxford : “La COVID-19 touche tous les pays – il est formidable que le premier traitement dont il a été démontré qu’il réduit la mortalité soit disponible instantanément et abordable dans le monde entier”.

L’importance du repositionnement

Le repositionnement de médicaments connus est essentiel pour la mise au point de traitements sûrs et rentables contre un grand nombre de maladies. Par exemple, si l’aspirine (acide acétylsalicylique) a été fabriquée initialement pour traiter la douleur et la fièvre par la société allemande Bayer en 1899, ses effets contre les infarctus, les accidents vasculaires cérébraux et les caillots sanguins ont depuis été démontrés. À l’heure actuelle, des essais cliniques de phase 3 sont en cours pour étudier l’efficacité de l’aspirine contre le cancer du côlon et d’autres types de cancers.

Mais l’aspirine n’est pas le seul médicament à avoir eu une seconde vie. On peut citer notamment la thalidomide : conçu à l’origine pour traiter les états nauséeux de la grossesse, ce médicament a depuis été utilisé contre la lèpre et a été homologué pour le traitement des myélomes multiples. L’efficacité de plusieurs médicaments contre différents types de cancers a été démontrée; parmi eux figurent le Keytruda (pembrolizumab), fabriqué par Merck pour traiter le mélanome avancé et qui est à présent autorisé pour le traitement de 14 types de cancers, et l’Opdivo (nivolumab) exploité par le laboratoire Bristol-Myers Squibb, qui est homologué pour le traitement de 10 cancers et fait l’objet d’essais portant sur d’autres types de cancers. En décembre 2019, AstraZeneca et Merck ont annoncé que l’utilisation de Lynparza (olaparib) avait été autorisée pour traiter le cancer du pancréas aux États-Unis d’Amérique, ainsi que pour le cancer ovarien et le cancer du sein.

Perspectives cliniques et avantages commerciaux

Les brevets et la protection qu’ils confèrent justifient en partie les coûts et les risques importants associés au développement et à la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Cependant, le coût de la mise au point d’un nouveau médicament étant estimé à 2,6 milliards de dollars É.-U., il n’est pas surprenant que le repositionnement de médicaments constitue de plus en plus une priorité pour les entreprises pharmaceutiques, ainsi que pour des organisations telles que le Fonds Anticancer en Europe et Cures Within Reach, basée aux États-Unis d’Amérique et qui a financé 80 projets en ce sens à ce jour. L’amélioration de l’utilisation des données et l’application d’outils fondés sur l’intelligence artificielle tels que l’apprentissage profond peuvent également faciliter le repositionnement, qui jusqu’à présent est souvent le fruit du hasard. Ce processus revêt une importance particulière pour les 7000 maladies rares répertoriées à travers le monde, caractérisées par de faibles populations de patients, ce qui rend la recherche originale peu attrayante sur le plan financier.

Outre les perspectives qu’il ouvre sur le plan clinique, le repositionnement présente des avantages commerciaux, comme l’explique Allie Nawrat dans un article paru en novembre 2019 dans la revue Pharmaceutical Technology : “Le repositionnement thérapeutique, qui est une véritable mine d’or, a été particulièrement bien accueilli par les investisseurs dans les sciences de la vie. Ce processus permet d’une part aux entreprises pharmaceutiques de réaliser des économies, et permet d’autre part de mettre plus rapidement une nouvelle option thérapeutique à la disposition des patients malades. Cela s’explique essentiellement par le fait que les chercheurs ne sont pas tenus de mener à bien de nouveau les premières étapes de développement qui visent uniquement à démontrer l’innocuité du médicament.”

Toutefois, de nombreux observateurs s’accordent à dire que toutes les possibilités que le repositionnement pourrait offrir n’ont pas encore été examinées, en partie du fait des “défis technologiques et réglementaires qui doivent être relevés” (“Drug repurposing : progress, challenges and recommendations”, paru dans Nature Reviews Drug Discovery 18). Selon une estimation, seules 10 des 1541 nouvelles homologations recensées aux États-Unis d’Amérique entre 1990 et 2007 concernaient de nouvelles utilisations de médicaments génériques.

Ajouter une corde à l’arc des médecins

Bon nombre des questions juridiques et réglementaires que le repositionnement soulève ont été abordées lors de la conférence organisée par l’University College of London et le Georgetown University Law Centre à Washington en 2018, qui était consacrée à l’innovation clinique et aux mesures d’incitation justes et efficaces pour les nouvelles utilisations de médicaments reconnus. Des chercheurs, médecins, avocats, représentants d’organismes de réglementation et juges ont pris part à cette conférence. La retranscription de toutes les interventions est disponible en ligne. Dans sa déclaration liminaire, M. Robin Jacob, professeur à l’UCL Institute of Brand and Innovation Law, a déclaré ce qui suit : “Si vous mettez au jour une nouvelle indication thérapeutique pour un médicament reconnu, vous avez en fait véritablement mis au jour un nouveau médicament. Vous avez ajouté une corde à l’arc du médecin… Et, comme cela est moins coûteux que de mettre au point une nouvelle molécule, il devrait être possible d’encourager ce processus d’une manière ou d’une autre.”

Compte tenu du coût de la recherche-développement dans le domaine pharmaceutique, les innovateurs sont fortement tributaires des brevets qui leur permettent de bénéficier d’une période au cours de laquelle ils peuvent récupérer l’investissement conséquent qu’ils ont consenti. Dans certains ressorts juridiques, cette période peut être prolongée pour compenser le temps perdu pendant le processus d’homologation du médicament. Toutefois, des obstacles liés en partie aux préoccupations relatives à la perpétuation des brevets freinent l’obtention et l’application de brevets pour de nouvelles utilisations de médicaments existants. Lorsque l’innovation originale est ancienne, il est difficile de satisfaire aux critères de nouveauté et d’activité inventive selon le droit des brevets et, si les preuves de la nouvelle indication sont minces, le critère de divulgation suffisante de l’invention risque de ne pas être rempli. Même lorsqu’un brevet est octroyé et valable, de véritables questions se posent quant à la définition de la notion d’atteinte dans le système complexe de la prescription de médicaments.

Des revendications de type suisse aux revendications selon la CBE 2000

En Europe, des déposants ont pu obtenir des brevets pour une seconde application thérapeutique, auparavant en vertu de la manœuvre juridique qu’étaient les revendications dites de type suisses et, depuis 2011, de revendications selon la CBE (Convention sur le brevet européen) 2000 (revendications de produit à but limité, c’est-à-dire relatives à l’utilisation d’un composé X pour une utilisation dans le traitement d’une maladie Y). Toutefois, les tribunaux européens continuent d’être saisis d’affaires portant sur la validité et l’atteinte à des revendications relatives à une seconde application thérapeutique, avec des résultats mitigés. Il en découle une incertitude considérable quant à l’applicabilité des revendications relatives à une seconde application thérapeutique, comme Julia Florence, ancien conseil en brevets chez GSK, l’a expliqué pendant un webinaire organisé par le Chartered Institute of Patent Attorneys (CIPA) en décembre 2019 (intitulé “Revendications relatives à une seconde application thérapeutique, y a-t-il un remède?”).

Dans bon nombre de ces affaires, une société détient un brevet pour une première application thérapeutique d’un médicament et un brevet ultérieur pour une seconde application. Lorsque le premier brevet expire, des sociétés concurrentes peuvent commercialiser leur version générique du médicament concerné, mais uniquement pour la première application. L’utilisation de ce médicament pour l’application protégée par le second brevet constituerait une atteinte à celui-ci. Les fabricants de médicaments génériques cherchent à lever cet obstacle en utilisant un résumé des caractéristiques du produit (RCP) allégé (“skinny label” en anglais) dans lequel ils précisent que le médicament ne doit pas être prescrit pour les indications qui demeurent protégées par brevet. Le risque d’atteinte au brevet est néanmoins élevé.

Le cas de la prégabaline

La prégabaline illustre les complications qui peuvent survenir à ce sujet. Ce médicament, fabriqué par Pfizer et commercialisé sous la désignation Lyrica pour le traitement de l’épilepsie, du trouble anxieux généralisé et de la douleur, est l’un des plus vendus au monde. Depuis l’expiration du premier brevet en Europe en 2013, des fabricants de médicaments génériques ont commercialisé des versions de la prégabaline assorties d’un RCP allégé dont ils avaient supprimé l’indication contre la douleur (qui était protégée par un brevet couvrant une seconde application thérapeutique). Néanmoins, des preuves portées devant les tribunaux ont révélé qu’environ 70% des prescriptions de prégabaline concernaient l’indication brevetée.

Ces dernières années, Pfizer a porté des affaires devant les tribunaux dans plusieurs pays d’Europe, avec des résultats mitigés. Au Danemark, la société a obtenu gain de cause contre les pharmacies du pays, ce qui a amené l’agence danoise des médicaments à modifier ses règles de substitution en précisant que, lorsqu’une ordonnance est délivrée pour le traitement d’une indication brevetée, les pharmacies doivent délivrer uniquement le produit couvrant l’indication brevetée. Au Royaume-Uni, le litige relatif à la prégabaline a été porté devant la Cour suprême, où un collège de cinq juges a émis quatre avis différents dans un arrêt rendu en novembre 2018. Trois juges ont estimé que la divulgation dans la spécification ne couvrait pas la douleur neuropathique, car le titulaire du brevet n’avait pas fourni de données solides ni présenté d’hypothèse crédible démontrant son efficacité, tandis que les deux autres juges se sont prononcés pour un critère de plausibilité moins élevé.

Parmi les autres décisions récentes concernant des revendications de type suisse ou selon la CBE 2000, on peut citer la décision rendue par les chambres de recours de l’Office européen des brevets relative à l’acide zolédronique (affaire T0239/16) et à un traitement de la sclérose en plaques (affaire T-2570/11), ainsi que l’arrêt rendu le 27 mars 2019 par la Cour suprême du Royaume-Uni dans l’affaire Actavis Group PTC EHF et autres contre ICOS Corporation et une autre [2019] UKSC 15 (relatif à un brevet couvrant l’utilisation du médicament tadalafil sous forme galénique pour le traitement de dysfonctionnements sexuels). Dans cet arrêt, la Cour suprême a confirmé la décision prononcée par la Cour d’appel selon laquelle les essais cliniques reposaient sur des procédures familières et courantes et le brevet était donc invalide car il ne remplissait pas le critère d’activité inventive. “Espérons que cela ne rendra pas toutes les inventions issues d’essais cliniques aussi évidentes”, a déclaré Mme Florence lors du webinaire organisé par le CIPA.

Comment encourager le repositionnement

Les nombreux litiges relatifs aux brevets protégeant de secondes applications thérapeutiques ont apporté une certaine clarté, mais ont également mis en évidence qu’il est possible que le droit des brevets ne fournisse pas à lui seul les mesures d’incitation nécessaires pour encourager le repositionnement des médicaments. Comme l’a déclaré Arthur J. Gajarsa, ancien juge de la Cour d’appel fédérale des États-Unis d’Amérique, lors de la conférence tenue à Georgetown : “Nous devons mettre au point une nouvelle législation, au moins pour reconnaître que les nouvelles applications de médicaments à partir d’anciens médicaments qui existent depuis un certain temps devraient peut-être bénéficier de certaines mesures d’incitation à la mise sur le marché de sorte que le brevet et la nouvelle indication puissent être protégés.” Parmi les solutions proposées figurent notamment les suivantes :

• Prescription : changer les habitudes de prescription, soit en distinguant le marché des médicaments brevetés en exigeant des prescripteurs qu’ils indiquent la désignation commerciale pour les applications brevetées et la désignation commune internationale pour les indications non brevetées, soit en exigeant que les indications soient indiquées dans les ordonnances (comme c’est le cas au Danemark), soit en prescrivant les médicaments par catégorie (comme c’est le cas en Belgique). Toutefois, des objections pour des raisons pratiques et de confidentialité ont été soulevées.
• Définition du prix : Ben Roin, de la Sloan School of Management du Massachusetts Institute of Technology, a formulé une proposition très audacieuse consistant à fixer le prix des médicaments par indication plutôt que par produit. Une autre proposition consiste à appliquer une taxe à chaque ordonnance pour financer le développement de nouvelles indications.
• Donner aux médecins les moyens d’agir : De nombreux médecins prescrivent des médicaments d’une manière qui n’est pas conforme au RCP, c’est-à-dire pour des indications n’ayant pas encore été homologuées. Les sociétés pharmaceutiques ne sont en général pas autorisées à promouvoir l’utilisation hors RCP, mais les règles pourraient être assouplies pour faciliter le repositionnement. En outre, les preuves de l’efficacité d’un médicament obtenues par les médecins dans le cadre de leur pratique quotidienne pourraient être utilisées de manière plus judicieuse.
• Durée de la protection : Bob Armitage, conseil en propriété intellectuelle qui a travaillé au sein d’Eli Lilly, a proposé que les titulaires de brevets puissent opter pour une durée de protection fixe de 14 ans pour les nouvelles homologations de médicaments, au lieu d’une durée de 20 ans à compter de la date de dépôt, sans prolongation, mais d’autres pistes pourraient également être étudiées.

Quel avenir après l’expiration du brevet

“La redécouverte de médicaments est extrêmement importante car elle peut élargir les options thérapeutiques et réduire les coûts associés au développement d’un médicament. Toutefois, il est nécessaire de mettre en place un protocole structuré pour le développement ultérieur d’anciens médicaments afin d’optimiser l’octroi de licences et d’éviter des procédures au long cours”, ont déclaré les auteurs d’une étude sur le Thiosix (tioguanine), parue en janvier 2018 dans la revue Drug Discovery Today. La tioguanine a été développée pour traiter la leucémie dans les années 1950 et a été approuvée pour le traitement du syndrome de l’intestin irritable en 2015. Son succès montre que les médicaments innovants peuvent avoir une deuxième vie, mais aussi qu’il est nécessaire de déployer davantage d’efforts pour encourager un tel repositionnement.