Битва за права на технологию редактирования генома CRISPR/Cas9

Сотрудник Отдела коммуникаций ВОИС Кэтрин Джуэлл, и автор научно-медицинских статей Виджай Шанкар Балакришнан

Миллионы людей страдают от тяжелых генетических заболеваний: рака, мышечной дистрофии, муковисцедоза, серповидно-клеточной анемии, болезни Гентингтона и многих других. Представьте, что боли и страданий можно было бы избежать (не говоря уже о расходах на лечение), если бы эти болезни можно было вылечить, просто переписав генетический код пациентов. Именно такие перспективы открывает технология редактирования генома CRISPR/Cas9, из-за чего она и привлекает так много внимания.

Технология CRISPR/Cas9, названная самым впечатляющим достижением в области биомедицинских исследований с момента зарождения генной инженерии в 1970-х гг., обладает огромным потенциалом в плане углубления знаний о болезнях людей и животных и способах их лечения. Она сулит революцию в медицине и сельском хозяйстве. Гонка за создание коммерческих способов применения этой технологии в медицине, сельском хозяйстве и промышленности заставила ее разработчиков, организации, на которые они работают, и связанные с ними стартапы ввязаться в юридическую борьбу за права первооткрывателей технологии, и ставки в этой борьбе крайне высоки. Ее исход определит, кому принадлежат права на технологию CRISPR/Cas9 и кому достанутся огромные прибыли, которые она сулит.

Суть технологии и история ее появления

С момента открытия Уотсоном и Криком двойной спирали ДНК ученые работали над пониманием роли ДНК в генетике живых организмов. Огромным шагом в этом направлении стала технология CRISPR. По сравнению с другими существующими инструментами она представляет собой относительно быстрый, простой, надежный и недорогостоящий способ целенаправленного редактирования генетических последовательностей.

CRISP означает «короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами». Это естественный механизм защиты, позволяющий бактериям обнаруживать и уничтожать нападающие на них вирусы.

Впервые механизм CRISP был назван «универсальным инструментом для редактирования генома» в научной работе, опубликованной в 2008 г. учеными Эриком Зонтхаймером и Лучано Марраффини из Северо-Западного университета в Эванстоне, штат Иллинойс, США. Как пишет корреспондент журнала Science Джон Коэн, ученые подали патентную заявку, которая была отклонена, поскольку они не смогли привести примеры практического применения своего открытия.

Практический интерес к технологии CRISPR появился после публикации в июне 2012 г. научной работы, написанной французским микробиологом Эммануэль Шарпентье, которая в то время работала в Венском университете, а в настоящий момент является сотрудником Института инфекционной биологии Общества Макса Планка (Германия) и Университета Умео (Швеция), в соавторстве с Дженнифер Дудной из Калифорнийского университета в Беркли, США. В этой работе они описали, как при помощи фермента под названием Cas9 можно превратить механизм CRISPR в инструмент для редактирования генов и, в частности, как использовать систему CRISPR/Cas9, чтобы разрезать ДНК в тестовой пробирке. Первая патентная заявка, связанная с технологией CRISPR, была подана ими в мае 2012 г. Она все еще проходит экспертизу.

Шесть месяцев спустя — в январе 2013 г. — ученые из Института Бродов Массачусетского технологического института (МТИ) и Гарвардского университета, работавшие под руководством Фэня Чжана, объявили об открытии способа использования системы CRISPR/Cas9 для редактирования клеток млекопитающих, что усилило интерес к возможности создания на ее основе новых, более эффективных методов лечения. Свою первую патентную заявку на эту технологию исследователи из Института Бродов подали в декабре 2012 г., оплатив при этом пошлину за ускоренное рассмотрение. Джон Коэн отмечает, что они подали еще одиннадцать патентных заявок в поддержку своих притязаний на звание первооткрывателей способа использования системы CRISP для редактирования клеток млекопитающих. В апреле 2014 г. Ведомство США по патентам и товарным знакам (ВПТЗ США) выдало этой группе ученых патент на разработанную ими технологию.

Битва за права

Правомерность выдачи патента группе ученых из Института Бродов вызвала у юристов множество вопросов. Профессор Нью-йоркской школы права Джейк Шеркоу назвал сложившуюся ситуацию «гигантским патентным спором в сфере биотехнологий».

Очевидно, что ставки очень высоки. Владелец прав на коммерческое использование технологии CRISPR/Cas9 или прав интеллектуальной собственности в ее отношении сможет получить колоссальные доходы и будет решать, кому разрешить ее использование.

Каждый из исследователей-первооткрывателей и каждое из соответствующих учреждений имеют доли в ряде стартапов, привлекших миллионные инвестиции на разработку новых методов лечения на основе систем CRISPR/Cas9 широкого спектра генетических болезней. В числе этих стартапов — Intellia Therapeutics (Калифорнийский университет в Беркли), Caribou Sciences (Дж. Дудна), CRISPR Therapeutics и ERS Genomics (Э. Шарпентье), а также Editas Medicine (Институт Бродов).

Анализ коммерческого использования технологии CRISPR/Cas9, проделанный корреспондентом журнала Science Джоном Коэном, показал, что стартапы уже выдали большое количество лицензий, причем часто схожих, на множество способов ее применения в медицине, сельском хозяйстве и промышленности.

Закон Бэя—Доула

В соответствии с законом Бэя—Доула 1980 г. в США университетам могут принадлежать права интеллектуальной собственности на изобретения, созданные в ходе исследований, финансируемых за счет федерального бюджета. Однако в руководящих принципах, разработанных Национальными институтами здравоохранения США (https://grants.nih.gov/grants/oer.htm), рекомендовано выдавать лицензии на подобные технологии на «разумных условиях», чтобы обеспечить возможность их использования в ходе дальнейших биомедицинских исследований. Меган Молтени в журнале WIRED отмечает, что и Калифорнийский университет в Беркли, и Институт Бродов выдают неисключительные лицензии на использование своих технологий в научно-исследовательских целях. Однако любой, кто захочет коммерциализировать какой-либо продукт на основе технологии CRISPR, должен получить сублицензию у одного из стартапов, разработавших технологию.

Учитывая, что имеющиеся у этих компаний исключительные лицензии охватывают примерно 20 000 генов в геноме человека, некоторые поднимают вопрос о том, способны ли они в одиночку разработать все возможные способы применения этой технологии и каковы будут последствия для других биотехнологических компаний, намеренных коммерциализировать продукты на основе технологии CRISP. Станет ли тот факт, что им необходимо получить дополнительную сублицензию у указанных компаний, препятствием для инноваций?

Столкновение патентных притязаний

В апреле 2015 г. Калифорнийский университет в Беркли подал от имени Э. Шарпентье и Дж. Дудны ходатайство об открытии производства по делу о столкновении патентных притязаний в случае патентов, выданных Институту Бродов. Совет по патентным спорам и апелляциям (СПСА) ВПТЗ США, в ведении которого находятся подобные дела, удовлетворил ходатайство. В январе 2016 г. начались слушания.

Как пишет Джейк Шеркоу, производство по делу о столкновении патентных притязаний фактически представляет собой «административное разбирательство с целью установить, которая из двух (или более) сторон изобрела что-либо первой. Данная процедура сохранилась от системы, которая предусматривала выдачу патента тому, кто первым что-либо изобрел, и которая просуществовала в США до марта 2013 г., когда ей на смену пришел Закон США о патентовании. В настоящее время в США патенты выдаются тому, кто первым зарегистрировал изобретение. Поскольку заявки на спорные патенты на технологию CRISPR были поданы до марта 2013 г., в их отношении применяется процедура производства по делу о столкновении патентных притязаний. Как отмечает Джо Странгелли в журнале Bio IT World, «Обычно ВПТЗ США инициирует производство по делу о столкновении патентных притязаний, когда в разных патентных заявках, поданных в ВПТЗ США разными изобретателями, речь идет об одном и том же изобретении».

Вопрос, поставленный перед СПСА, заключался в том, обладает ли работа исследователей из Института Бродов новизной или же представляет собой «еще одно очевидное воплощение идеи и/или в значительной степени основана на известном уровне техники».

В своем решении от 12 февраля 2017 г. СПСА определил, что патенты на использование системы CRISPR/Cas9 для редактирования клеток млекопитающих (генома эукариотических клеток), выданные ВПТЗ США Институту Бродов, никоим образом не совпадают с патентными притязаниями на использование указанной системы в какой бы то ни было среде, содержащимися в заявке Калифорнийского университета (см. вставку). Таким образом, СПСА постановил, что заявленные Чжаном патентные притязания не очевидны, исходя из информации, раскрытой в патентной заявке Калифорнийского университета.

Решение СПСА означает, что Институт Бродов сможет сохранить за собой выданные в США патенты на способы использования технологии CRISPR/Cas9 в клетках млекопитающих (эукариотах), а также то, что Калифорнийский университет в Беркли сможет сохранить за собой заявку на выдачу американского патента на способы использования системы CRISPR/Cas9 в любых клетках.  Хотя такой исход дела можно считать положительным для обоих учреждений, это создает, как отмечает в журнале Nature (www.nature.com/news/braod-institute-wins-bitter-battle-over-crispr-patents-1.21502) партнер юридической фирмы McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff в Чикаго, США, Кевин Нунан, «максимальную неопределенность» для биотехнологических предприятий, которым непонятно, необходимо ли им получать лицензии у обоих университетов.

Чем интересна технология CRISPR/Cas9

Как поясняет профессор Нью-йоркской школы права Джейк Шерко, система редактирования генов CRISPR/Cas9 способна «изменить подход исследователей к редактированию и модификации ДНК практически любого живого организма на Земле».

Эта система может помочь углубить знания о работе генов в клетках и разработать новые, более эффективные способы лечения ряда тяжелых заболеваний. Удаление соответствующих поврежденных участков ДНК позволит не только вылечить эти заболевания, но и предотвратить их передачу следующему поколению. Ее применение в сельском хозяйстве и промышленности позволит вывести более жизнеспособные, устойчивые к заболеваниям растения и животных. Потенциальная польза для общества огромна.

Исследователи во всем мире уже используют системы CRISPR/Cas9 для редактирования генома, в том числе съедобных грибов, кукурузы, мышей, обезьян и даже эмбрионов человека. В июне 2016 г. Национальными институтами здравоохранения США было одобрено проведение первых клинических испытаний применения технологии CRISPR/Cas9 для лечения рака. А в сентябре 2016 г. Управление Великобритании по вопросам рождаемости и эмбриологии одобрило использование этой технологии для необратимого редактирования ДНК эмбриона человека.

Вместе с тем технология CRISPR/Cas9 в ее нынешнем виде все еще несет в себе существенные риски и по-прежнему нуждается в совершенствовании, например в повышении точности и улучшении способа доставки в клетки организма человека. Она также вызывает множество этических вопросов, требующих тщательного рассмотрения. Кроме того, она способна кардинально изменить генетику человечества. В ответ на эти опасения Джейк Шеркоу отмечает, что Институт Бродов уже выдал несколько «лицензий с этическими ограничениями», запрещающих определенные виды деятельности, противоречащие общественным интересам. Учитывая время, необходимое на разработку эффективных правил, Джейк Шеркоу считает, что подобный подход позволяет действенным образом «временно остановить вызывающее опасения применение новых биотехнологий» (www.nature.com/nbt/journal/v35/n1/abs/nbt.3756.html).

Что последует за решением СПСА?

Хотя может показаться, что решение СПСА — безоговорочная победа Института Бродов, дальнейшие перспективы непонятны. В силу различных причин битва за права интеллектуальной собственности в отношении технологии CRISPR, по-видимому, далека от завершения.

Во-первых, Калифорнийский университет в Беркли рассматривает возможность подачи апелляции на решение СПСА. Там по-прежнему считают, что «группа ученых под руководством Дудны/Шарпентье первой разработала эту технологию для использования во всех средах и в клетках всех типов, первой опубликовала и подала патентные заявки на это изобретение, а выданные Институту Бродов патенты на использование системы CRISPR/Cas9 в клетках определенного типа не содержат патентоспособных отличий от изобретения Дудны/Шарпентье».

Многие считают, что со временем стороны придут к какому-то решению, предусматривающему перекрестное лицензирование их технологий. Это представляется весьма вероятным, учитывая неурегулированные споры относительно прав интеллектуальной собственности на векторы CRISP, обеспечивающие возможность доставки этой системы к ДНК-мишени. «Если Калифорнийский университет получит патент на векторы CRISP, он сможет запретить остальным создавать, использовать и продавать их», — поясняет Филлип Вебер, патентный поверенный по биотехнологиям юридической фирмы Dehns из Оксфорда, Великобритания. Это будет означать, что компания Editas Medicine, владеющая исключительной лицензией на использование разработанных Чжэном способов, вынуждена будет приобрести лицензию у Калифорнийского университета в Беркли.

Кроме того, и Институт Бродов, и Калифорнийский университет в Беркли подали патентные заявки в Европе. Патентный поверенный нью-йоркской фирмы HGF Кэтрин Кумбс в своей статье в журнале Nature отмечает, что в силу европейского прецедентного права результат может отличаться от решения СПСА. Если Европейское патентное ведомство посчитает, что проведенное Калифорнийским университетом исследование послужило для других исследователей «достаточным мотивом», чтобы опробовать систему CRISPR/Cas9 на клетках млекопитающих, то может быть признано, что патент Калифорнийского университета охватывает заявки на клетки всех типов, что обеспечит ему приоритет перед патентами Института Бродов на территории Европы.

И, наконец, в патентную игру вокруг технологии CRISPR/Cas9 включается множество других исследовательских групп. По данным швейцарской консалтинговой компании IPStudies, занимающейся вопросами управления интеллектуальной собственностью, в настоящее время существует более 900 семейств патентов-аналогов, в которых заявлены притязания на различные аспекты систем CRISPR-Cas9. По мере того, как все эти группы заявляют притязания на права и требуют уплаты роялти, вероятно, и Институт Бродов, и Калифорнийский университет в Беркли ждет еще большее число юридических баталий.

Пока суды пытаются решить эти вопросы, наука продолжает развиваться. Исследователи из Института Бродов — вновь под руководством Фэня Чжана — открыли интересную альтернативу ферменту Cas9, получившую название Cpf1, и подали на нее патентную заявку (www.nature.com). Новый фермент дает ученым более широкие возможности по редактированию генов некоторых бактерий. Хотя в настоящее время методов лечения на основе технологии CRISPR не существует, говорят, что в этом году начнется проведение нескольких клинических испытаний.  Поэтому следите за новой информацией.