Перепрофилирование лекарственных препаратов и пандемия COVID-19

Джеймс Нертон, независимый журналист

На фоне пандемии COVID-19 во всем мире растет интерес к возможному перепрофилированию таких лекарственных препаратов, как ремдесивир и дексаметазон. Хотя перепрофилирование лекарств способно играть ключевую роль в поиске новых методов лечения пациентов, в связи с этой практикой возникает ряд вопросов, имеющих отношение к ИС.

В мае 2020 г. Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (УПМ США) дало разрешение на использование в экстренных ситуациях противовирусного препарата ремдесивир для лечения COVID-19 после того, как исследования показали, что получавшие его пациенты выздоравливали на четыре дня быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо. Этот лекарственный препарат пока еще не входит в список разрешенных; в настоящее время проводятся дополнительные клинические испытания в целях оценки его эффективности при лечении COVID-19, в том числе в сочетании с противовоспалительным препаратом барицитиниб (фирменное наименование – Olumiant). В июне 2020 г. произошло знаковое событие в лечении пациентов с тяжелой формой COVID, подключенных к аппаратам ИВЛ или получающих оксигенотерапию: выяснилось, что применение недорогостоящего стероидного препарата «дексаметазон» позволяет существенно повысить коэффициент выживаемости среди таких больных, после чего в Соединенном Королевстве ему был присвоен статус «стандартного препарата клинической практики».

Сегодня, когда пандемия COVID-19 распространилась по всему миру, а разрешенные к применению вакцины и лекарственные средства пока еще отсутствуют, специалисты изучают потенциал многих существующих лекарств, включая, в частности, те из них, которые показали свою эффективность в борьбе с похожими вирусами, в том числе вызывающими MERS и SARS.

Препарат «ремдесивир» был первоначально разработан для лечения лихорадки Эбола, хотя на данный момент он и не разрешен к применению для лечения каких бы то ни было заболеваний. Он входит в число четырех препаратов, включенных в программу клинических испытаний ВОЗ «Солидарность» наряду с хлорохином (или гидроксихлорохином), лопинавиром в сочетании с ритонавиром, а также лопинавиром в сочетании с ритонавиром и интерфероном бета-1а. В прошлом эти препараты показали свою эффективность в борьбе с такими заболеваниями, как малярия, SARS, ВИЧ и рассеянный склероз. Программа испытаний «Солидарность» охватит тысячи пациентов более чем в 100 странах.

Перепрофилирование известных лекарственных препаратов имеет ключевое значение для разработки новых, безопасных и недорогостоящих средств лечения многих заболеваний.

Дексаметазон – это недорогостоящий и широкодоступный противовоспалительный препарат стероидной группы, который применяется в медицине уже примерно 60 лет. Было установлено, что дексаметазон, который широко применяется в лечении артрита, астмы и различных кожных заболеваний, позволяет почти на треть уменьшить смертность среди пациентов с тяжелой формой COVID-19. Такие выводы были сделаны по итогам клинических испытаний RECOVERY (Рандомизированное исследование способов лечения COVID-19), проводимых под руководством специалистов Оксфордского университета (Соединенное Королевство).

«COVID-19 – это глобальное заболевание, и замечательно, что первым фармпрепаратом, способным снижать смертность от него, стал общедоступный во всех странах мира и недорогостоящий препарат», – говорит профессор медицины и эпидемиологии факультета общественного здравоохранения им. Наффилда Оксфордского университета Мартин Лэндри, который входит в группу ведущих исследователей, ответственных за реализацию данного проекта.

Важное значение перепрофилирования

Перепрофилирование известных лекарственных препаратов имеет ключевое значение для разработки новых, безопасных и недорогостоящих средств лечения многих заболеваний. Так, например, аспирин (ацетилсалициловая кислота) был создан немецкой компанией Bayer в 1899 г. для облегчения боли и снижения температуры тела; с тех пор он зарекомендовал себя в качестве эффективного лекарственного средства при инфарктах, инсультах и тромбозе. В настоящее время вступили в третью фазу клинические испытания аспирина в качестве средства лечения рака толстой кишки и других онкологических заболеваний.

При этом аспирин – не единственный пример «многоцелевого» лекарства. Например, талидомид, который первоначально был разработан для лечения раннего токсикоза беременных, впоследствии применялся для лечения проказы, а в настоящее время лицензирован и для лечения множественной миеломы. Кроме того, была подтверждена эффективность ряда фармпрепаратов при лечении сразу нескольких видов рака; в качестве примеров такого рода можно привести выпускаемый компанией Merck препарат Keytruda (пембролизумаб), который был разработан для применения на поздних стадиях лечения меланомы, но в настоящее время лицензирован для лечения 14 различных видов рака, а также препарат Opdivo (ниволумаб) фирмы Bristol-Myers Squibb, который лицензирован для лечения 10 различных видов онкологических заболеваний и проходит испытания в качестве средства лечения дополнительных видов рака. В декабре 2019 г. компании AstraZeneca и Merck объявили о том, что препарат Lynparza (олапариб) был разрешен к применению в США для лечения рака поджелудочной железы в дополнение к раку яичников и раку молочной железы.

Клинический потенциал и коммерческая выгода

Патенты и связанная с ними патентная охрана помогают компенсировать значительные расходы и риски, связанные с разработкой и выводом на рынок новых лекарственных препаратов. С другой стороны, в условиях, когда расчетная стоимость разработки нового лекарства составляет примерно 2,6 млрд долл. США, неудивительно, что перепрофилирование существующих лекарств становится приоритетным направлением деятельности для фармацевтических компаний, а также для таких организаций, как Фонд борьбы с раком в Европе и Фонд «Доступные средства лечения» (США), которые на сегодняшний день профинансировали 80 проектов, связанных с перепрофилированием лекарств. Более эффективное использование данных, а также применение таких ИИ-инструментов, как машинное обучение, также могут способствовать успешному перепрофилированию, которое до сих пор во многих случаях зависело от интуиции. Особенно важную роль перепрофилирование может сыграть в лечении существующих в мире более чем 7000 редких заболеваний, в случае с которыми фактор ограниченности числа пациентов делает проведение оригинальных исследований невыгодным с финансовой точки зрения.

Помимо клинического потенциала, перепрофилирование лекарственных средств может быть связано и с коммерческой выгодой; Элли Ноурат говорит об этом в своей статье для журнала «Фармацевтические технологии», которая была опубликована в ноябре 2019 г.: «Особенно горячий отклик идея перепрофилирования существующих лекарственных средств нашла у инвесторов в сферу медико-биологических исследований, которые сочли ее настоящей «золотой жилой». Этот подход не только позволяет фармацевтическим компаниям сэкономить средства, но и сокращает сроки получения пациентами доступа к новым средствам лечения. Основной причиной такой экономии является то, что ученым не приходится снова тратить время на мероприятия, проводимые на ранних стадиях разработки препарата, которые всего лишь призваны продемонстрировать его безопасность».

Тем не менее многие специалисты сходятся во мнениях относительно того, что потенциал перепрофилирования существующих лекарственных средств пока еще до конца не раскрыт, в частности по причине существования «проблем технического и нормативного характера, которые еще предстоит решить» («Перепрофилирование лекарственных средств: достижения, проблемы и рекомендации», журнал Nature Reviews Drug Discovery, № 18). Согласно одной из оценок, лишь 10 из 1541 разрешения на использование новых лекарственных средств, выданного в Соединенных Штатах с 1990 по 2007 гг., касались новых видов использования существующих непатентованных фармпрепаратов.

Еще одно средство в арсенале врачей

Многие из юридических и нормативно-правовых проблем, связанных в перепрофилированием фармпрепаратов, были затронуты в ходе конференции на тему «Клинические инновации: стимулирование усилий по поиску новых видов использования существующих лекарств на основе принципов справедливости и эффективности», которая была организована Университетским колледжем Лондона и юридическим факультетом Джорджтаунского университета в Вашингтоне, округ Колумбия, в 2018 г. В работе Конференции приняли участие ученые, врачи, юристы, законодатели и судьи. Стенографические отчеты обо всех заседаниях доступны в интернете. Открывая Конференцию, профессор Робин Джейкоб из Института правового регулирования брендов и инноваций Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе заявил следующее: «Если вы обнаружили новый способ применения существующего лекарства, вы на самом деле фактически открыли новое лекарство. Вы добавили еще одно средство в лечебный арсенал врачей. ... И, поскольку это дешевле поиска совершенно новой молекулы, должна быть возможность тем или иным образом это стимулировать».

С учетом того, что НИОКР в сфере фармацевтики требуют больших затрат, компании, занимающиеся инновационной деятельностью в данной области, широко применяют механизм патентной охраны для того, чтобы иметь возможность окупить свои весьма значительные капиталовложения. В некоторых юрисдикциях период действия патентной охраны может быть продлен, с тем чтобы компенсировать затраты времени на этапе получения лицензии на тот или иной фармпрепарат. Вместе с тем получение и обеспечение соблюдения патентов, связанных с новыми видами использования существующих лекарственных средств, бывает сопряжено с проблемами, которые, в частности, связаны с опасениями по поводу распространения так называемых «вечнозеленых патентов». Если оригинальное изобретение было создано давно, то возникают сложности в плане выполнения предписываемых патентным правом критериев новизны и изобретательского уровня, а в случаях, когда эффективность новых видов использования препарата не подтверждена обширным фактическим материалом, может возникнуть проблема недостаточного раскрытия изобретения. Даже если патент получен и действует, на фоне сложности системы распределения рецептурных лекарств возникают реальные проблемы, связанные с определением того, что именно может считаться нарушением такого патента.

От «швейцарской формулы» к ЕПК-2000

В Европе податели патентных заявок имеют возможность получать патенты на дополнительные виды использования фармпрепаратов; в прошлом их можно было получить при помощи сложного правового механизма, известного как «швейцарская формула», а начиная с 2011 г. – на основе так называемой «формулы ЕПК-2000» («продукт X для лечения заболевания Y»), т.е. формулы изобретения, ограниченной определенным видом целевого использования. Вместе с тем иски, которые связаны с юридической действительностью формул, основанных на дополнительных видах использования фармпрепаратов, а также с нарушениями прав на такие патенты, периодически рассматриваются судами европейских стран, принимающих в данной связи не совпадающие друг с другом решения. Следствием этого является значительная неопределенность в том, что касается возможности требовать соблюдения патентов, касающихся дополнительных видов медицинского использования фармпрепаратов, в судебном порядке; именно этой теме было посвящено выступление бывшего юрисконсульта по патентным вопросам компании GSK Джулии Флоренс в ходе вебинара, организованного Аккредитованным институтом патентных поверенных (CIPA) в декабре 2019 г. («Патенты на дополнительные виды использования фармпрепаратов: найдется ли лекарство от их болезней?»).

Многие из подобных случаев связаны с такими ситуациями, когда та или иная компания владеет патентами как на первичный, так и на вторичный вид использования фармпрепарата. Когда истекает срок действия первого из патентов, конкуренты получают возможность продавать свои варианты лекарственного средства, но лишь для первичного вида его использования.  Любая попытка использовать такое лекарственное средство для целей, охраняемых вторым патентом, будет означать его нарушение. Производители непатентованных фармпрепаратов пытаются решить эту проблему при помощи так называемых «уточняющих этикеток», на которых указывается, что данный препарат не должен назначаться для таких видов использования, которые по-прежнему подпадают под патентную охрану. Тем не менее в подобных ситуациях возникает значительный риск нарушения патентов.

Споры вокруг препарата «прегабалин»

Одним из примеров тез сложностей, которые могут возникать в подобных ситуациях, является фармпрепарат «прегабалин», который был разработан компанией Pfizer и продается под брендом Lyrica в качестве средства для лечения эпилепсии и синдрома общей тревожности, а также в качестве анальгетика. Прегабалин является одним из наиболее популярных лекарственных средств в мире. После того, как в 2013 г. в Европе истек срок действия первого из патентов на это лекарство, производители непатентованных лекарственных средств вывели на рынок аналоги прегабалина с уточняющими этикетками, на которых не указывалось, что этот препарат может использоваться в качестве анальгетика (его использование для этой цели охраняется вторым патентом). Тем не менее представленные в суде доказательства свидетельствуют о том, что примерно в 70 процентах случаев прегабалин назначается именно в качестве анальгетика (патентованный вид использования).

В течение последних нескольких лет компания Pfizer возбудила в различных странах Европы несколько судебных исков, которые принесли неоднозначные результаты. В Дании суд принял решение удовлетворить ее иск против местных аптек, в связи с чем ведомство Дании, занимающееся вопросами регулирования рынка фармпрепаратов, изменило правила замены одних лекарственных средств другими, указав, что, если рецепт предписывает использование лекарства в целях, на которые распространяется патентная охрана, аптеки обязаны предлагать клиентам лишь тот препарат, который предусматривает возможность такого использования. В Соединенном Королевстве иск, связанный с прегабалином, дошел до Верховного суда, где в постановлении, вынесенном в ноябре 2018 г., коллегия в составе пяти судей высказала четыре различных мнения по существу иска. Трое из судей сочли, что спецификация не распространялась на невропатическую боль, поскольку патентовладелец не предоставил соответствующие данные и не выдвинул обоснованную гипотезу, которые подтверждали бы эффективность препарата для этой цели, тогда как двое судей, заявивших особые мнения, высказались в пользу применения менее жесткого критерия достоверности.

В числе прочих недавних решений, касающихся «швейцарской формулы» и «формулы ЕПК-2000», можно упомянуть решения Апелляционной коллегии ЕПВ относительно золедроновой кислоты (дело Т0239/16) и средства лечения рассеянного склероза (дело Т-2570/11), а также решение Верховного суда Соединенного Королевства по делу «Actavis Group PTC EHF and others v ICOS Corporation and another» ([2019] UKSC 15) от 27 марта 2019 г. (относительно патента на использование препарата «тадалафил» в дозированной форме для  лечения нарушения половой функции). В этом решении было подтверждено постановление Апелляционного суда, по мнению которого клинические испытания предполагают применение известных и стандартных процедур, что делает соответствующий патент недействительным по причине отсутствия изобретательского уровня. «Мы надеемся на то, что данное решение не будет автоматически означать, что все изобретения, в основе которых лежали клинические испытания, отныне будут считаться очевидными», – сказала г-жа Флоренс в ходе вебинара CIPA.

Как создать стимулы для перепрофилирования фармпрепаратов

Большое количество судебных решений по искам, связанным с дополнительными видами использования фармпрепаратов, позволило внести в эту тему некоторую ясность, но при этом продемонстрировало, что патентное законодательство само по себе может оказаться недостаточным для принятия необходимых мер по созданию стимулов для перепрофилирования лекарственных средств. В связи с этим в ходе конференции в Джорджтауне бывший судья Апелляционного суда по федеральному округу США Артур Дж. Гахарса заявил следующее: «Нам необходимо внести в соответствующее законодательство некоторые новые элементы для того, чтобы как минимум признать, что в связи с дополнительными видами использования существующих лекарств, возможно, потребуется предусмотреть определенные рыночные стимулы, с тем чтобы соответствующие патенты и новые виды использования получали необходимую охрану». В число предлагаемых решений, в частности, входят следующие:

• Назначение лекарственных препаратов врачами: изменить практику назначения лекарств врачами, отделив патентованные лекарства от непатентованных путем указания в рецептах фирменного наименования лекарства в случаях, когда речь идет о патентованных видах его использования, и стандартного международного наименования для непатентованных видов использования («датская модель»), или же предусмотрев назначение лекарств по категориям («бельгийская модель»). Однако есть и возражения против такого подхода, связанные с соображениями практичности и конфиденциальности.
• Ценообразование: радикальное предложение Бена Ройна (школа менеджмента им. Слоана Массачусетского технологического института) заключается в том, чтобы цена на фармпрепараты определялась на основе их назначения, а не названия продукта. Еще одно предложение состоит в том, чтобы взимать с каждого рецепта сбор на цели финансирования новых видов использования фармпрепаратов.
• Расширение возможностей врачей: многие врачи прописывают пациентам лекарственные препараты «вне инструкции» (т.е. для целей, применительно к которым данные препараты пока еще не являются разрешенными). В большинстве случаев фармацевтические компании не имеют права рекламировать свои препараты для использования «вне инструкции», но эти ограничения можно было бы ослабить с целью содействовать перепрофилированию. Кроме того, можно было бы более активно опираться на реальные подтверждения эффективности тех или иных лекарственных средств из повседневной врачебной практики.
• Сроки действия охраны: консультант по вопросам ИС Боб Армитадж, который раньше работал в компании Eli Lilly, предложил в дополнение к 20-летнему сроку действия охраны с момента подачи заявки без права его продления давать патентовладельцам возможность выбрать 14-летний фиксированный срок действия охраны на новые лекарственные средства, указав, что можно было бы изучить и другие варианты.

Жизнь после истечения срока действия патента

«Выявление дополнительных видов использования существующих лекарств имеет очень важное значение, позволяя расширить возможности для лечения, а также сократить расходы, связанные с созданием фармпрепаратов. Вместе с тем необходимо разработать структурированный протокол проведения исследований, связанных с уже применяемыми лекарствами, с тем чтобы оптимизировать механизмы лицензирования и избежать трудоемких процедур», – говорят авторы исследования препарата Thiosix (тиогуанин), которое было опубликовано в издании Drug Discovery Today в январе 2018 г. Тиогуанин был создан для лечения лейкемии в 50-е годы прошлого века, а в 2015 г. было выдано разрешение на его использование в качестве препарата при синдроме раздраженного кишечника. Его успех не только подтверждает возможность перепрофилирования инновационных фармпрепаратов, но и свидетельствует о необходимости предпринимать гораздо более активные усилия в целях содействия такому перепрофилированию и создания соответствующих стимулов.