Генетические ножницы: острым по живому

Джеймс Нертон, внештатный журналист

7 октября 2020 г. Нобелевская премия по химии была присуждена директору подразделения Общества Макса Планка по изучению патогенов профессору Эмманюэль Шарпантье (Берлин, Германия) и исследователю из Калифорнийского университета в Беркли профессору Дженнифер А. Дудне (США) «за метод редактирования генома». Открытые ими «генетические ножницы» CRISPR-Cas9 — одно из важнейших научных достижений этого столетия. Это открытие способно кардинально изменить сельское хозяйство и медицину и даже помочь в лечении наследственных болезней, таких как болезнь Гентингтона, муковисцидоз и некоторые виды рака. Вместе с тем, как отмечают сами исследователи, оно порождает сложные этические, патентные и политические вопросы, изучение которых только начинается.

Сотрудничество между профессором Шарпантье и профессором Дудной позволило им объединить свой опыт в области изучения патогенных бактерий и РНК-интерференции соответственно. Оно началось в 2011 г. и оказалось, по словам профессора Шарпантье, «непродолжительным и интенсивным», но его результаты будут влиять на нашу жизнь в течение многих лет. Главным достижением ученых было обнаружение того, что CRISPR — встроенный в ДНК бактерий естественный защитный механизм — и фермент Cas9 можно запрограммировать на разрезание молекулы ДНК в любой точке.

Как объяснил председатель Нобелевского комитета по химии профессор Клас Густафссон в статье, опубликованной Шведской королевской академией наук , «создание этой технологии позволило ученым изменять нуклеотидные последовательности ДНК в самых разных клетках и организмах. Манипуляции с геномом более не представляют трудностей при проведении экспериментов. Сегодня технология CRISPR-Cas9 широко используется в фундаментальной науке, биотехнологиях и при разработке терапевтических средств будущего».

Революционный инструмент для создания биологических систем

“CRISPR-Cas9 — эффективный инструмент, который сделал редактирование генов более быстрым, точным, дешевым и простым. Эта технология способна также кардинально изменить жизнь общества и может применяться во многих сферах, в том числе в медицине, сельском хозяйстве и производстве биотоплива», — отмечает директор Центра права, медицины и наук о жизни Кембриджского университета доктор Кэти Лидделл (Соединенное Королевство). Согласно данным Реестра исследований в области редактирования генома человека Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на октябрь 2020 г. проводилось 115 клинических исследований с применением технологий редактирования генома человека, в том числе для лечения широко распространенных генетических заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия. В марте 2020 г. генная терапия с использованием технологии CRISPR-Cas9 была впервые проведена у человека, а именно у пациента с редким заболеванием — амаврозом Лебера (тип 10), который приводит к развитию слепоты у детей и в настоящее время не поддается лечению никакими другими методами. В данном случае генная терапия была использована для удаления в соответствующем гене (CEP290) мутации, вызывающей амавроз Лебера.

Вместе с тем технология CRISPR-Cas9 получила и порцию критики — из-за затяжных (и все еще не закончившихся) патентных тяжб и этических споров о «детях на заказ». По словам профессора Колледжа права Иллинойского университета в Урбане-Шампейне (США) Джейкоба C. Шеркова, это подтверждает тот факт, что CRISPR-Cas9 является «важнейшим достижением в области биотехнологий за последние 40 лет». «Эта технология позволяет ученым, исследователям и разработчикам точно редактировать геном живой клетки. Другими словами, можно редактировать программное обеспечение, которое делает нас живыми», — добавляет он.

Ответственный подход к разработкам

Оба нобелевских лауреата еще на раннем этапе осознали значение своего открытия. Профессор Дудна рассказала о том, что к 2014 г. она стала ощущать все большую необходимость проведения широкого обсуждения этических аспектов. В начале 2020 г. она заявила корреспонденту газеты Financial Times: «Мы должны думать о более широких последствиях этой грандиозной технологии и о том, как использовать ее возможности ответственным образом». При содействии профессора Дудны был создан Институт инновационной геномики в Беркли (Калифорния, США), ректором и председателем правления которого она в настоящее время является. Задачи института заключаются в повышении осведомленности широкой общественности, предоставлении ресурсов широкому кругу субъектов и установлении ориентиров для этичного использования генных технологий.

Этические вопросы вышли на передний план в ноябре 2018 г., когда китайский ученый Хэ Цзянькуй объявил, что использовал технологию CRISPR-Cas9 в ходе эксперимента по рождению девочек-близнецов с отредактированным геномом. Другие ученые осудили это исследование, в том числе профессор Дудна, которая сразу же прилетела в Гонконг (САР) для проведения расследования. Впоследствии Хэ Цзянькуй был уволен из университета, в котором работал, оштрафован и приговорен к трем годам лишения свободы.

Манипуляции с геномом более не представляют трудностей при проведении экспериментов.

Это был из ряда вон выходящий случай: исследование Хэ Цзянькуя не было регламентировано, а его результаты не были опубликованы и вообще вызывают сомнение с научной точки зрения (к его заявлению о том, что генетически модифицированные эмбрионы будут невосприимчивы к ВИЧ, отнеслись с изрядным скептицизмом). Профессор Шерков отмечает, что этические споры о редактировании человеческих эмбрионов с целью предотвратить генетические заболевания или добиться определенных черт не являются чем-то новым и ведутся с момента появления экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в 1970-х гг. «Некоторые опасения по поводу CRISPR-Cas9 сильно преувеличены. Эта технология не так уж и отличается от методов, используемых в настоящее время», — отмечает он.

С ним согласна и доктор Лидделл, которая отмечает следующее: «Например, у нас, в Соединенном Королевстве, имеется опыт широкого, прагматичного обсуждения спорных с этической точки зрения вопросов, таких как ЭКО и пренатальный скрининг. Важно внимательно изучить аргументы о том, действительно ли редактирование унаследованных генов наносит реальный вред обществу или общечеловеческим ценностям». Во многих странах (включая Соединенное Королевство) исследования в области экстракорпорального оплодотворения регулируются тем или иным государственным органом, что позволяет обсуждать и решать новые вопросы по мере их возникновения.

Роль патентной системы

Этические вопросы, возникающие в связи с CRISPR-Cas9, не ограничиваются редактированием зародышевой линии человека. Возможность использования данной технологии для преобразования биологических систем порождает следующие вопросы: кто должен решать, каким образом и кем эта технология может использоваться и какие способы ее применения безопасны и социально приемлемы; каким исследованиям необходимо отдавать приоритет; как обеспечить справедливый доступ к передовым терапевтическим средствам, один курс лечения которыми может стоить миллионы долларов, особенно в финансируемых государством системах здравоохранения; каковы социально-экономические последствия модификации генов сельскохозяйственных или энергетических культур для фермеров и сельскохозяйственных рабочих и какое влияние такое использование этой технологии окажет на экологические системы.

Некоторые из этих вопросов неизбежно касаются роли патентной системы, которая призвана стимулировать инновации на благо всего общества. За последнее десятилетие ученые подали тысячи патентных заявок, связанных с технологией CRISPR, что свидетельствует о важности патентов в привлечении и стимулировании инвестиций в научные исследования и технологические разработки. Как сказала сама профессор Дудна: «Создан огромный пласт ИС [интеллектуальной собственности]. Интересно, во что все это выльется в будущем, когда у нас появятся реально полезные продукты». Компания MPEG LA, занимающаяся лицензированием использования стандартов, предложила даже создать совместную платформу для лицензирования CRISPR-Cas9 (патентный пул) в целях расширения доступа к соответствующим запатентованным технологиям.

И грянут патентные битвы

Профессор Шарпантье и профессор Дудна подали первую заявку в США в 2013 г., и на основании Договора о патентной кооперации (опубликован под условным обозначением WO/2013/176772) ее действие распространяется на многие другие страны. С 2015 г. Калифорнийский университет в Беркли и Венский университет (заявители на получение патента) ведут в Ведомстве США по патентам и товарным знакам (ВПТЗ США) спор по делу о столкновении патентных притязаний с Институтом Бродов (США) с целью определить, является ли заявка последнего действительной. Споры между ними ведутся и в других юрисдикциях. Эти споры все еще рассматриваются, что, по словам профессора Шеркова, повышает вероятность дальнейших судебных разбирательств. «Один из основных вопросов заключается в том, почему эти споры не урегулированы и кто не желает их урегулирования. Ставки очень высоки, и мы еще можем увидеть масштабное разбирательство относительно того, кто первым придумал “единую направляющую РНК”, и различные ученые будут в этом разбирательстве свидетелями», — отмечает Шерков.

До сих пор, что может показаться удивительным, патентные споры касались широты охраны и приоритета, а не патентоспособности объектов. По словам директора Научно-исследовательского института интеллектуальной собственности Королевы Марии Лондонского университета (Соединенное Королевство) профессора Дункана Мэтьюса патентная система является «частью механизма регулирования технологий», таких как CRISPR-Cas9. В частности, во многих законах о патентах предусмотрена возможность признания изобретения непатентоспособным в случае нарушения принципов морали или общественного порядка. Соответствующие положения определены в национальном патентном законодательстве и рассматриваются в документе , подготовленном Постоянным комитетом ВОИС по патентному праву (последнее обновление — в апреле 2020 г.). «Я считаю, что патентные эксперты Европейского патентного ведомства, которое применяет положение о признании изобретения непатентоспособным в случае нарушения принципов морали, отлично работают, не отклоняя заявки полностью, а принимая притязания на комбинации или векторные системы (способы доставки) для редактирования генома. Они следуют букве закона», — отмечает профессор Мэттьюс, который создал экспертную группу по патентам и редактированию генома для изучения этого вопроса. «Что касается других патентных систем, то, возможно, еще слишком рано судить [как будут толковаться такие положения], и еще не было споров, касающихся признания изобретений непатентоспособными на том основании, что они нарушают принципы морали или представляют собой продукты природы».

Мы должны думать о более широких последствиях этой грандиозной технологии и о том, как использовать ее возможности ответственным образом.

Дженнифер А. Дудна

Патенты в качестве механизма регулирования технологий

Профессор Мэттьюс считает, что в работе больше внимания следует уделять вопросу о том, должны ли патентные ведомства позволять патентовать изобретения в области генома: «До настоящего момента дебаты о редактировании генома человека, как правило, не касались патентов. Недавно я удостоился чести выступить перед Консультативным комитетом экспертов ВОЗ, который занимается вопросом о патентах в качестве части механизма регулирования редактирования генома человека». Международная группа экспертов ВОЗ была создана в декабре 2018 г., а в июле 2019 г. опубликовала заявление по вопросам контроля и надзора.

Профессор Мэттьюс отмечает, что патентная система может стать средством предотвращения недобросовестных исследований: «Патенты можно было бы использовать ответственным образом, чтобы не допустить бесконтрольного использования технологий с помощью системы оценки соответствия этическим нормам».

Смелый взгляд в будущее

Хотя непосвященным детали технологии редактирования генома могут показаться сложными, ученые говорят об относительной простоте инструмента CRISPR-Cas9, благодаря которой он стал доступен исследователям во всем мире в самых разных областях. По словам профессора Шеркова, «в течение последних нескольких лет стали набирать обороты академические исследования, посвященные CRISPR», несмотря на широко освещаемые патентные битвы. «Возможности CRISPR ограничены лишь человеческой фантазией», — отмечает он.

Огромный вклад в эти исследования внесли нобелевские лауреаты, и имя каждого их них фигурирует в десятках патентных заявок. Профессор Шарпантье лицензировала ИС биотехнологическим компаниям CRISPR Therapeutics и ERS Genomics, а профессор Дудна стала одним из учредителей компаний Caribou Biosciences, Intellia Therapeutics и Mammoth Biosciences. «Впервые в истории Нобелевскую премию по химии разделили две женщины, и они станут примером для подражания, особенно для увлеченных наукой девушек во всем мире», — говорит доктор Лидделл.

Возможности CRISPR ограничены лишь человеческой фантазией.

Джейкоб C. Шерков

Их работа вдохновила сотни других исследователей, опубликовавших статьи о применении CRISPR-Cas9 в различных организмах. Ученые исследуют потенциал и других систем, связанных с CRISPR, таких как Cas12a и Cas13, в том числе для диагностики и лечения COVID-19. В некоторых из этих исследований используются мощные инструменты на основе искусственного интеллекта, включая машинное обучение и глубокое обучение, с тем чтобы добиться большей предсказуемости и уменьшить вероятность побочных эффектов. Менее чем за 10 лет, прошедших после эпохального открытия профессора Шарпантье и профессора Дудны, уже удалось добиться огромных успехов, и, кажется, не за горами и другие достижения.