Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
ESPECIALIDADES MEDICINALES
Disposición 3185/99
Apruébanse las recomendaciones técnicas contenidas en el documento "Cronograma para -exigencias de estudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo",
Bs. As., 25/6199
VISTO la Ley 24.766, el Decreto 150/92 modificado por los Decretos 1890/92 y 1 nl93, la Resolución Conjunta 988/92 (M.E. Y O. y S P) y 748/92 (M.S. Y A.S.), y el Expediente N9 1·47·11003198· 8 del registro de esta Administración Nacional y;
CONSIDERANDO:
Que las precitadas normas, y las disposiciones complementarias dictadas en su consecuencia, constituyen el ordenamiento legal aplicable a la aprobación, regísiro y autorizadón de venta de las especialidades medicinales cuya elaboración, importación y comercialización en el país se desarrolla al amparo de los preceptos generales establecidos por la ley 16.463.
Que quedó consolidado así un sistema fiscalizador de la actividad con el objetivo primario de garantizar que en la elaboración e importación de especialidades medicinales la efICacia. seguridad y calidad de los productos quedará plenamente certificada de acuerdo con estándares int�rnacionales, mediante su registro ante la autoridad sanitaria nacional.
Que el actual desarrollo de esos estándares torna necesaria la adopción de lineamientos técnicos que posibiliten mantener el nivel de fiscalización en:los misrp2§.pqr���qs :nterna· cionales con que el sis�ema fue configurado.
Que con tal propósito corresponde adoptar para la fiscalización de especialidades me<licina· les.en·nuestro país exigencias de estudios de equivalencia, respecto de aquellos principios activos que en países de alta vigilaIlcia sanitaria son sometidos· a tales estudios y que, por su indicación terapéutica y condiciones de seguridad en el uso, deoen ser consideradas como sustancias de riesgo sanitario ponderable.
Que el grado de desarrollo alcanzado actualmente por el sistema fiscalizador de nuestro país incluye el diseño de los protocolos de investigación de ensayos clínicos cuyos requisitos están impuestos por la Disposición N9 5330·ANMAT-97, encontrándose allí des�os los procedimientos de buenas prácticas de investigación en estudios de .farmacologfa clínica sobre los que pueden vehiculizarse las exigencias de estudios de bioequivlaencia "Jf1 vivo".
Que han tomado la intervención de su competencia la comisión técnJca ad-hoc conformada con representantes de las áreas técnicas del organismo y la Dirección de Asunto� Jt.:ridicos
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto 1490/92.
Por ello.
EL CIRECTOR NACIONAL DE LAADMINISTRACION NACIONAL DE ME:JICAMENTOS. ;'._II.1ENTOS y TECNOLOGIA MEDICA C:SPONE.
Artículo ,q -Apruébanse las recomendac:ones técnicas para la realización do estudios do equi. �;encia cor.:enldas en el documento: "Cronc��ama para exigencia de estudios de equivalencia entre -:-:ec:cament:;s je riesgo sanitario significativo' cuyo texto se reproduce como Anexo I de la presente GiS;)csición fcrmando parte de la misma
Art. 22 -La implementación de la exigenc:a de estudios de equivalencia se realizará de acuerdo con el cronc!;rama operativo incluido en el do�mento aprobado por el articulo precedente
Art. 4q -Registrese. dése a la Dirección 'jacional del Registro Oficial para su publicación en el 30letin Oficial. Cumplido, archivese PERMANENTE -Pablo M Bazerque.
CONTENIDO
CRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE f.1EDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO JI) GUIA PARA LA REALlZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMEN
TOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO I-OBJETlVO U-DEFINICIONES Biodisponibilidad lIl-DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIES
GO SANITARIO SIGNIFICATIVO IV-REQUERIMIENTOS PARA LA REAUZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SE
' .
RES HUMANOS : U) OBJETIVOS DEL PROYECTO I-OBJETIVO GENERAL U-OBJETIVOS INTERMEDIOS 111) CRITERIOS PRELIMINARES PARA IMPLEMENTAR UN CRONOGRAMA PARA MEDICA
MENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO QUE REQUIERAN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA I-CATEGORIAS DE RIESGO SANITARIO JI-DROGAS ORDENADAS·POR FORMA FARMACEUTICA y POR'RIESGO; 111-DROGAS ORDENADAS POR EXIGENCIA, RIESGO Y VENTANA TERAPEUTICA.
ANEXO I
CRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON ALTO RIESGO SANITARIO.
CRONOGRAMA PARA EXIGENCIA DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.
1.-GUIA PARA LA REALlZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO.
1.-OBJETIVO
El objetivo de esta guia es establecer reccmendaciones técnicas sobre la realización de estudios de equivalencia entre medicamenlos de riesgo sanitario significativo en concordancia con las pautas :nternacionalmente vigentes.
11.-DEFINICIONES
A los efectos del presente documento se adoptan las siguientes definiciones.
BIODlSPONIBILlDAD
Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica' aicanza la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria (OMS 1996)
BIOEQUIVALENCIA
Dos especialidades medicinaies son biC€quivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus-fiodispor:ibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente les mismos. (OMS 1996)
EQUIVALENCIA
Dos productos farmacéuticos son equiva:entes cuando-son farmacéuticamente equivalentes y después de administrados en la misma dosis molar sus efectos, con respecto'a eficacia '1 seguridad,son esencialmente los mismos (MERCOSUR) (Ver EQUIVALENCIA TERAPEUTICA, OMS)
EQUIVALENTE FARMACEUTICO
Dos especialidades medicinales son e�uivalenies farmacéutico:; si contienen la misma cantidad de principio activo, en la misma forma farmacéutica, están destinados a ser administrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidad idénticos o comparables Sin embargo, la equivalen
cia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia terapéutica ya que diferencias en !es excipientes, en el proceso de elaboración, u otras pueden determinar disparidades en el comportamiento de los productos (OMS)
EQUIVALENCIA TERAPEUTICA
Dos ospecialidades medicinales son equivalentes terapéuticos cuando siendo alternativas o equivalontes farmacéuticos y después de la auministración en la misma dosis molar sus efectos Cvrl respecto a la eficacia y seguridad resultan esencialmente los mismos, luego de estudios apropiacos (de bioequivalencia, farmacodinámicos, clínicos o in-vitro) (OMS)
ALTERNATIVA FARMACEUTICA
Productos que dentro del concepto de producto similar:
a) Contiene el mismo principio terapéutico, siendo diferente la salificación, esterificacién o complejación del mismo, o
b) Se presentan en diferentes formas farmacéuticas o concentraciones por unidad de admir.is:ración, poseyendo la misma via de administración, la misma indicación terapéutica y la misma posolc<;ía (CPM, 12/1998).
PRODUCTO DE REFERENCIA
Producto para el cual la eficacia y seguridad han sido establecidas. Cuando el producto innovacor no se encuentre disponible, el líder del mercado puede ser utilizado como producto de refere1'.cia (OMS, 1996), o el que determine la autoridad sanitaria para cada caso
PRODUCTO SIMILAR
A los fines de la presente norma se entiende como tal al producto que' contiene la(s) misma{s) sustancia(s) terapéuticamente activas como base de su formulación, así como formas farmacéu'Jc:as, vías de administración, posología, indicaciones, contraindicaciones, ¡:¡recauciones, advertencias. reacciones adversas, pruebas de disolución y otros datos correlativos semejantes al producto registrado en el país o paises de los Anexos correspondientes, pudiendo diferir en características tales como tamaño y forma, excipientes, periodo de vida útil, envase primario.
111.-DEMOSTRACION DE EQUIVALENCIA TERAPEUTICA ENTRE MEDICAMENTOS CON RIESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO
1.-GENERALIDADES
Una vez cumplimentadas las buenas prácticas de manufactura y control de calidad, para la demostración de equivalencia terapéutica los métodos y muestras experimentales considerados ¡;Of orden decreciente de seguridad, sensibilidad y reproducibilidad son:
1.1. Estudios de bioequivalencia (Estudios Farmacocinéticos):
1 1.1. Determinación de la concentración del principio activo o sus metabolitos en sangre !etal, plasma, suero o en otro fluido biológico en función delliempo o,
1.1.2. Determinación de la excreción urinaria del principio activo o sus metabolitos en función del tiempo.
1.2. Estudios farmacodinámicos "agudos"
1.2.1. Determinación de un efecto farmacológico agudo producido por el producto problema y de referencia o sus metabolitos en función del tiempo si dicho efecto puede ser determinado con s�te seguridad, sensibilidad y reproducibilidad. Esta metodología puede ser aplicable cuando no existan métodos disponibles para la determinación de los productos problema y de referencia en los flu't:!cs biológicos o excretorios.
1.3 Ensayos clínicos comparativos
1.4. Ensayos de disolución "in vitro",
1 4.1. PruebaJs de disolución u otras, correlacionadas o no con estudios de biodisponibiiéad, pero que se hallan descriptas en las farmacopeas reconocidas internacionalmente o en la bibl�ia científica con evidencias suficientes de validación.
1.4.2. Prueba/s realizadas mediante métodos (que produzcan resultados correlacionados cen estudios en seres humal1os, para medicamentos con riesgo sanitario signifICativo), con evidencias suficientes de validación.
1.4.3 -Indicadores básicos Tiempo de disoluCión"-dé' una determinaBa élintldad difprlncipio acti· vo, cantidad de principio activo disuelto en un tiempo determinado, en medio o ¡nedios que se hallen
.
correlacionados con el empleo terapéutico del producto terminado.
2.-APLlCACION DE LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA ENTRE MEDICAMENTOS CON RtESGO SANITARIO SIGNIFICATIVO
2.1.-NO REQUIEREN ESTUDIOS DE eQUIVALENCIA
2.1.1 Productos destinados a ser administrados parenteralmerite (por ejemplo: vras'intraveocsa, intramuscular o intratecal) en soluciones acus.sas que conlengan elltos mismols principio/s activo/s en laJs misma/s concentración/es (OMS, 1996).
2 i .2. Soluciones para utl\Ízación por vía oral que contengan ell10s mismo/s principiosts actr.'C/s en la /s mismaJs concentmciones y no contengan un excipiente que se conozca o se sospeche (1Ue afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción del principio activo (OMS, 1996)
2 1 3 Gases o vapores (Res. 3784/91, OMS, 1996)
2 1.4 Polvos y/o granulados para reconstitución corno solución, cuando cumpla con los pxtcs
2.1 1 Y 2.1 2.
2 1 5 Productos otológicos u oftalmológicos que contengan ell10s mismo/s principio/s activo's en la/s misma/s concentración/es yoesencialmente los mismos excipientes (OMS, 1996).
2 1 6 Productos para empleo tópico, liquldos, que contengan elltos mismosls principio/s actioioo/s y esencialmente ell10s mismo/s excipiente/s (OMS,1 996).
2. 1 7. Formas farmacéuticas de aplicación tópica (crema, pomada, gel, etc ), de uso externo, séIidas, que contengan eVlos mismosls principio/s activo/s y esencialmente eVlos rnismo/s excipiente's..
2 1 8 Productos destinados a ser utilizados por inhalación o aerosoles nasales que sean administrados ccn o sin esencialmente el mismo dispositivo, sean preparados como soluciones acuosas y que contengan elllos mismos/s principio/s activo/s y esencialmente elnos mismo/s excipiente/s en concen:raciones comparables (OMS, 1996).
2 1 9 Productos conteniendo principios activos de administración oral que no deban absorberse (Res 3784/91).
Se considera �Esencialmente los mismos oxcipientes� a excipientes del mismo tipo en cuanto a que posean la misma función en la formulación (aispersante, agregante, espesante, etc ), aunque no se trate de la misma molécula
3.-REQUIEREN SOLAMENTE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO"
3.1 Comprimido de liberaqión simple
- 3 2. Cápsula de liberación simple
- 3 3. Diferentes concentraciones de un producto cuando:
3 3.1.-La composición cualitativa de las diferentes concentraciones es esencialmente la misma;
3.3.2.-La relación principio activo-excipiente, para las diferentes concentraciones es esencialmente la misma o para concentraciones bajas la relación entre los excipientes es la misma;
3 3 3.-Se ha realizado un estudio apropiado de equivalencia para al menos una de las concentra,cioríes de la formulación (usualmente la concentración mayor, a menos que se haya elegido la concentración menor por razones de seguridad);
3.3 4.-En el caso que la disponibilidad sistémica, haya demostrado una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico
De acuerdo a normas de la Unión Europea, serán excepción a los estudios "In-vivo" cuando se haya demostrado una aceptable correlación entre la tasa de disolución "In-vivo· e "In-vitro" y la tasa de disolución "In-vitro" del nuevo medicamento sea equivalente a la del medicamento ya autorizado, en las mismas condiciones de prueba utilizadas para establecer la correlación.
4.-REQUIEREN ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA "IN-VITRO" E "IN VIVO" (de bioequivalencia, farmacodinámico o ensayo clínico controlado).
Para los medicamentos con riesgo sanitario significativo se procederá a la realización de estudios "In-vivo" en las siguientes situaciones:
4 1.-Formas farmacéuticas de liberación modificada controlada, sostenida, programada, etc
4 2 Sistemas terapéuticos.
4.3.-Formas farmacéuticas de liberación simple que contengan pdncipios activos que reúnan :.lna o más de las siguientes características:
4.3 1 -Propiedades fisicoquímicas desfavora�les:
-Escasa solubilidad en agua �menor a 0,1%). -Variaciones cristalográficas metaestables. -Baja humectabilidad. 4 32-Características farmacocinéticas: -Farmacocinética No Lineal en todo el rango terapéutico (de orden 0, ;'0 proporcional o dosis
!epcndiente). -Escasa tasa de absorción (menor del 30%). -Estrecha ventana terapéutica : definiéndose la misma como: a) El cociente entre la Dosis letal media (DL50) y la Dosis eficaz media (DESO), es menor de 2_ b) El cociente entre la concentración tóxica mínima y la concentración eficaz mínima es menor de 2. e) El uso eficaz y seguro de las especialidades que contienen la droga en cuestión, requiere
Jidadosa dosificación y monitoreo del paciente.
- Elevado metabolismo de primer pasaje hepático (mayor del 70%). 4 3 3.-Características farmacodinámicas
- Curva Dosis-Respuesta "empinada" (es decir. pequeños cambios en la dosis determinan impor'tes variaciones en los efectos).
-Estrecho margen de seguridad (cociente DL501DE50, menor a 2). 4 3.4.-Características clínicas
• Evidencia clínica de problemas relacionados con la biodisponibilidad.
IV.-REQUERIMIENTOS PARA LA REALlZACION DE ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA EN SE
� HUMANOS.
1.-GENERALlDADES
De acuerdo a lo establecido en la Disposición 5330/97 (Ensayos Clínicos), o la que en su caso la -:1::lace, en!o que se refiere a:
-Ambi!o de a;:licación y de sus alcances.
-Autorización, seguimiento y controles del estudio.
-Requi5itos de los investigadores y de los patrocinantes.
incumplimiento de la normativa.
·Los requis;tos básicos.
-Los centros en donde se llevará a cabo el estudio.
-Los requerimientos éticos
2.-INFORMACION SOBRE LOS PRODUCTOS UTILIZADOS EN EL ESTUDIO.
2 1. Las caracterfsticas farmacocinéticasldinámicas del producto de referencia y la forma !arrr�1 céutica a utilizar en el ensayo y del producto problema sl las hubiera No será Imprescindible la pr�er tación de información preclinica para los estudios de bloequivalencla (Disp. 5330197, Capili;o '/; Introducción) .
. 'i:2. La composición cuali-cuantitativa del producto problema El contenido de droga aC':.-a ::E
'
pro ducto ocurriera, esta diferencia debe ser tenida en cuenta en el cálculo de los datos de biodisponibilidaC �ar;:: facilitar la comparación de ambos productos farmacéuticos.
2 3. Los test de disolución "in vitro' comparativos entre el lote del producto de referencia y preciema que serán utilizados en el ensayo o el test "in vitro· que corresponda según la forma farmare_oca a utilizar durante el ensayo.
24. Drogas
2 4 1. Productos de referencia-y en estudio: Nombre aprobado. Nombre comercial. FabrX:z¡te Forma farmacéulÍca. Dosis. Número de lote
2.4.2. Provisión, almacenamiento y dispensación.
2.4.3 Acondicionamiento, etiquetado y aleatorización.
2.5. Identificación de los productos de referencia y en estudio:
Los productos farmacéuticos que se utilicen en el estudio de equillalencia en humanos deben ser idénticos a los que se proyectan comercializar. Por esta razón no sólo la composicióo y caracterisfcas de calidad (incluyendo estabilidad) sino también los métodos de elaboración deben ser los que se van a utilizar de rutina en la futura producción
Las muestras deberlan ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto no sea fadtle pueden utilizarse lotes piloto o de pequeña escala siempre que no sean menores a un décimo (MO) del tamaño del lote industrial proyectado
2 6 Reserva de muestras: se debe guardar cantidad suficiente de cada lote bajo condiciones Ce almacenamiento apropiadas de los productos farmacéuticos utilizados de los estudios de equ/valenc'a en seres humanos, asr como sus protocolos de análisis y caracterrsticas. Estas muestras podrán Séf requeridas por las autoridades en caso de ser necesario.
3.-SUJETOS
3.1. Ensayo de bioequivalencia
Los participantes 'deberán ser preferiblemente voluntarios sanos de ambos sexos entre 18 a 55 años de edad y de peso acorde a los rangos aceptados. No deben tener antecedentes de abuso re drogas o alcohol y ser nQ:f\.líl)ad.or�s. Se .establ.El�erán
de ,inclllsj6n 1. a�IJJ$lóQ ..de acuerdo a las características de los productos en estudio. Se confeccionarán historias cHnlcas detalladas las cuales incluirán: exámenes físico y de laboratorio.
Si el estudio fuera realizado en pacientes esta alternativa deberá ser justificada. Los participantes serán monitoreados durante y con posterioridad al desarrollo del estudio con :i objeto de tomar (as medidas adecuadas en caso de aparición de reacciones adversas, toxicidad J alguna enfermedad intercurrente Tamaño de (a muestra. De 18 a 24 voluntarios sanos yen ningún caso menor de 12. El número Ce
sujetos participantes deberá ser justificado
3 2 Ensayo farmacodinámico.
Seguirán (os mismos lineamientos que para (os ensayos de bioequivalencia anteriormente
descriptos y podrán participar tanto voluntarios sanos como pacientes.
3 3 Ensayo clínico comparativo:
Seguirán (os lineamientos establecidos en ia Disposición 5330/97, o la que en su caso (a reem
place, siendo habitualmente ei número de pacientes participantes mucho mayor a los requeridos para los estudios de bioequivalencia El número de sujetos participantes deberá justificarse.
4.-PRODUCTO DE REFERENC(A y EN ESTUDIO
4.1 Producto de referencia (Ver 11.-DEFINICIONES).
4 2. Producto problema' Es la altemativa farmacéutica o el equivalente farmacéutico del produao
. .
de referencia.
5.-METODOS ANAUTICOS.
5.1.-�nsayo de bioequivalencia.
Los métodos analíticos usados para determinar el principio activo y/o sus productos de biotransformación en plasma, suero, sangre u orina u otro fluido biológico deberán cumplimentar les requerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad.
Se deberán informar los resultados de validación de los procedimientos a utilizar en el ensayo (p e .. curva standard, límite de detección del principio activo y/o de su producto de biotransformaciÓl'l).
Se deberán informar los resultados de los ensayos ge estabilidad del principio activo y/o de su producto de biotransformación en la muestra experimental
5.2 -Ensayo farmacodinámico.
La metodologfa utilizada para determinar el efecto farmacológico o terapéutico relevante deberá cumplimentar los requerimientos de especificidad, sensibilidad, precisión y seguridad. Dichos métodos Incluyen: registros de los eventos mediante instrumental adecuado Q escalas analógicas visuales
o categorización cualitativa de los datos.