Norma Técnica 170 Biotecnologicos

REPUBLICA DE CHILE MINISTERIO DE SALUD

YPROMOCION

MINISTERIO DE HACIENDA OF INA DE PARTES RECIBIDO

I

APRUEBA NORMA TECNICA No 170

SOBRE REGISTRO SANITARIO DE PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS DERIVADOS DE TECNICAS ADN RECOMBJNANTES.

EXENTO No 9_4_._5 /

SANTIAGO, 2 1 AGO. 2014

VISTOS: Estos antecedentes: Ia dispuesto en el C6digo Sanitaria aprobado por O.F.L. N° 725. de 1967, del Ministerio de Salud; en el D.F.L. N° 1 de 2005, del Ministerio de Salud. que fija el texto refundido, coordinado y sistematizado del D.l. N°

2763/79 y de las !eyes N°18.933 y N°18.469; en el Oecreto N° 136 de 2005, del Ministerio de Salud. que aprueba el Reglamento Organico del Ministerio de Salud; en el Decreta N° 3 de 26 de diciembre de

2011. que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmaceuticos de Uso Humano: en Ia Resoluci6n No 1.600 de

2008, de Ia Conlraloria General de Ia Republica, y

CONSIDERANDO:

1° Que al Ministerio de Salud le compete ejercer Ia funci6n que corresponde al Estado en cuanto a garantizar el libre e igualitario acceso a las acciones de promoci6n, protecci6n y recuperaci6n de Ia salud y de rehabilitaci6n de Ia persona enferma; asi como coordinar. controlar y, cuando corresponda, ejecutar tales acciones.

2° Que el Ministerio de Salud debe cumplir con las tareas que le conciernen en cuanto a proponer politicas, formular planes y programas de salud.

3° Que para efectos de vigilar Ia salud publica del pais, esta Secretaria de Estado esta facultada para dictar normas generales sabre materias tecnicas y administrativas a las que deben cenirse los organismos y entidades del Sistema, para ejecutar actividades de prevenci6n, promoci6n, fomento, protecci6n y recuperaci6n de Ia salud y de rehabilitaci6n de las personas enfermas.

4° Que cumpliendo lo estipulado en el articulo 42 letra i) del Decreta Supremo N° 3 del ana 2010, en el sentido de elaborar una Norma Tecnica relacionada con los productos biotecnol6gicos, un equipo multidisciplinario compuesto por el Institute de Salud Publica y el Departamento de Politicas Farmaceuticas y Profesiones Medicas, elaboraron dicha normativa, que con posterioridad estuvo en el proceso de consulta publica en Ia pagina web de esta cartera de estado, y finalizado el plaza para el envlo de comentarios u observaciones, fueron evaltf8qos por profesionales de dichas dependencias.

5° Que con el fin de aumentar Ia eficiencia -""' en el cu plimiento de dichas funciones, resulta necesaria Ia delegaci6n de ciertas facultades del Presidente de Ia Republica en el Ministro de Salud, para actuar en representaci6n del Fisco.

6° Que en virtud del Decreta Supremo N°

28 de 2009, de esta misma repartici6n, se delega en el Ministro de Salud Ia facultad de suscribir bajo Ia formula "Por arden del Presidente de Ia Republica" cuando se trate de Ia aprobaci6n de normas tecnicas.

7° Que en consecuencia, corresponde al Ministerio de Salud dictar Ia Norma Tecnica de Registro Sanitaria de Productos Biotecnol6gicos Derivados de Tecnicas ADN Recombinantes.

siguiente:

8° Que, en merito de lo anterior, dicta el

DECRETO:

1° APRUEBASE Ia Norma Tecnica N° 170 de Registro Sanitaria de Productos Biotecnol6gicos Derivados de Tecnicas ADN Recombinantes.

2° ESTABLEZCASE que el texto que se aprueba en virtud del presente acto administrative consta en un documento de veintisiete (27) paginas, el cual forma parte integrante del presente decreta, cuyo ejemplar original sera visado por el Jefe de Ia Division de Politicas Publicas Saludables y Promoci6n.

3° PUBLiOUESE, para su adecuado conocimiento y difusi6n, en Ia pagina web del Ministerio de Salud. www.minsal.ci, el texto que contiene Ia Norma Tecnica de Registro Sanitaria de Productos Biotecnol6gicos Derivados de Tecnicas ADN Recombinantes, debiendo ademas Ia Subsecretaria de Salud Publica asegurar que sus capias y reproducciones sean identicas al texto original que se aprueba por este acto.

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NORMA TECNICA DE REGISTRO SANITARIO DE P'RODUCTOS BIOTECNOLOGICOS DERIVADOS DE TECNICAS ADN RECOMBINANTES.

Establece requisitos de registro sanitaria respecto de •os cuales podnt admitirse Ia abreviacioo de presentacion de antecedentes cientificos. Establece los productos de referenda para Ia reali:tacion de estudios de comparabilidad.

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INDICE GENERAL

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i. GLOSARIO DE TERMINOS

I. INTRODUCCION

II. AMBITO DE APLICACION Y ALCANCE III. MARCO REGULATORIO

1. REQUISITOS GENERALES

2. REQOISITOS DE CALIDAD

3. REQLJISITOS DE SEGURlDAD Y EFICACIA.

4. FARMACOVIGILANCIA

IV. COMPARABILIDAD

1. ASPECTOS GENERALES DE LA COMPARABIUDAD

2. ESTUDIO DE COMPARABILIDAD V. EXTRAPOL.ACION DE 1NDICACIONES

VI. MODIFICACIONES QUE PODRIAN AFECTAR LA SI:GURIDAD Y EFICACIA

DEL PRODUCTO BIOTECNOLOGICO

VII. IMPLICANCIAS DE LA AUTORIZACION DE REGISTROS DE PRODUCTOS BIOSIMILARES

VIII. RESUMEN

IX. PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS REG.ISTRADOS SEGUN OS 1876/95

X. LISTA DE PRINCIPIOS ACTIVOS BIOTECNOLOGICOS Y PRODUCTOS DE REFERENCIA.

XI. ANEXOS

1. GUlAS DE REFERENCIA PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTE

2. FARMACOVIGILANCIA Y PLAN DE MANEJO DE RIESGOS

ii.- BIBLIOGRAFIA

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i.- GLOSARIO DE TERMINOS

Biosimilar: Aquel medicamento biotecnologico que ha demostrado ser comparable en calidad, seguridad y ef.icacia al producto biotecnologico de referenda, basandose para ella en su caracterizacion exhaustiva mediante estudios de comparabilictad en igualdact de condiciones, constituidos por estudios de calidad y por estudios no clinicos y clinicos, todos elias comparatives.

Calidad de medicamento biotecnologico: Caracterizacion completa de un medicamento biotecnologico que incluye: identidad, propiedades fisico-quimicas y microbiologicas, actividad o potencia biologica, propiedades inmunoquimicas, pureza, impurezas y estabilidad.

Comparabilidad en igualdad de condiciones: Comparacion directa de las propiedades de un producto biotecnologico comparable con un producto biotecnologico de referencia en un mismo estudio.

Estudio de comparabilidad: Comparaci6n, en igualdad de condiciones, entre un producto potenciatmente biosimilar y el producto biotecnologico de referencia, con el objeto de establecer su similitud en cuanto a calidad, seguridad, e ficacia e inmunogenicidad. Los productos deben compararse en los aspectos de calidad, pre­ clinicos y clinicos utilizando los mismos procedimientos en el mismo estudio.

Estudios pre-clinicos o no clinicos: Estudios in vitro o in vivo, efectuados en animales, que son necesarios para evaluar Ia toxicidad del producto y demostrar Ia seguridad de un medicamento.

Estudios clinicos: Estudios realizados en humanos para demostrar Ia seguridad y eficacia de un medicamento.

Farmacovigilancia: Conjunto de actividades relacionadas con Ia deteccion, evaluacion, comprension y prevencion de los efectos adversos asociadas al usc de los medicamentos.

Inmunogenicidad: La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccion inmunitaria no deseada (por ejemplo elaboracion de anticuerpos especificos, respuesta de los linfocitos T, reaccion alt: rgica o anafilactica).

Impurezas: Cualquier componente que no est<l definido como constituyente de Ia

materia prima o producto.

Poblacion Sensible; Corresponde al grupo de individuos con mayor compromise inmune, dentro de las poblaciones de pacientes a los cuales el producto biosimilar pretencle ser una alternativa terapeutica.

Producto biotecnol6gico de referencia (PBR): Producto que haya sido aprobado en base a Ia revision de los antecedentes presentados, con estudios propios, para avalar Ia calidad, eficacia y seguridad para cada una de las indicaciones autorizadas.

Producto biotecnologico biosimilar (PBS): Vease biosimllar. ...·

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Tecnologia de A.DN recombinante: Procedimiento por el cual se combina el material genetico de diferentes organismos.

Abreviaturas

• ANAMED= Agenda Nacional de Medicamentos

...

• PBS = Producto Biotecnologico Biosimilar

• EMA= European Medicine Agency

• ISP= Instituto de Salud Publica de Chile

• ICH= The International Conference on Harmonization

• MINSAL Ministerio de Salud

• OMS:::: Organizacion Mundial de Ia Salud

• PBR= Producto Biotecnol6gico de Referenda

• PK= Farmacocim!tica

• PO = Farmacodinamia

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1.-INTRODUCCION

La Organizaci6n Mundial de Ia Salud define a los productos biol6gicos como medicamentos obtenldos a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos vivos, cuyos procedimientos de fabricaci6n pueden incluir uno o mas de los siguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en distintos tipos de sustrato, empleo de celulas eucariotas, extracci6n de sustancias de tejidos biol6gicos, incluidos los humanos, animates y vegetates, productos obtenidos por tecnologfa de ADN recombinante o hibridomas, y Ia propagaci6n de microorganismos en embriones o animates, entre otras.
Per su parte, Ia legislaci6n nacional contiene una definicion cle productos biol6gicos en el articulo 120 del Decreta Supremo NO 3 de 2010, del Ministerio de Salud (MINSAL), mediante el cual se aprob6 el Reglamento del Sistema Nacionat de Control de Productos Farmaceuticos de Usc Humano, indicando que corresponden a aquellos cuya obtenci6n y/o producci6n involucra a organismos vivos, asi como fluidos o tejidos biol6gicos.
Los productos farmaceuticos biol6gicos corresponden a diversos tipos de medicamentos, tales como vacunas, sueros, hemoderivados, hormonas, biotecnol6gicos o farmacos recombinantes, antibi6ticos, alergenos y terapia genica, en donde los biotecnol6gicos han tenido un mayor desarrollo en los ultimos aiios.
Los productos farmaceuticos biotecno16gicos, son productos biol6gicos de tipo proteico desarrollados por ingenieria genetica, obtenidos por media de tecnicas de combinaci6n de acidos nucleicos recombinantes y anticuerpos monoclonales, entre otros. En general, corresponden a proteinas o polipeptidos que han sido sintetizados por un organismo vivo modificado, a traves de tecnologia ADN recombinante, productos que son abordados en esta Norma Tecnica, indicando los requisites para su registro sanitaria.
El termino "comparable a otro", se aplica a aquellos productos medicinales de origen biotecnol6gico, comparables a otros farmacos biotecnol6gicos de referencia producidos par un fabricante diferente con sus propios bancos celulares, otros procesos y otros metodos analiticos. Desde sus origenes, este tipo de medicarnentos biotecnol6gicos ha abierto un debate sabre las diferencias frente a los procluctos genericos tradicionales de sintesis quimica, especialmente en cuanto a que ligeras variaciones de un producto farmao?utico comparable respecto del original podrian tener consecuencias clinicas importantes. En efecto, Ia experiencia clinica con estas moleculas es mas limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente, Ia reacci6n adversa mas destacada en el usa de productos biotecno16gicos, incluyendo Ia posibilidad de generaci6n de anticuerpos contra el mismo producto.

A diferencia de los productos farmaceuticos de sintesis quimica tradicional, las moleculas biotecnol6gicas suelen ser proteinas de alto peso molecular, con un tamafio de hasta 1000 veces el de las moleculas de sintesis quimica. La actividad bio16gica de estas moleculas estc:) condicionada en gran medida por su estructura tridimensional, par el grade y el patron de modificaciones post-transduccionales, par el grado y el patron de glicosilaci6n (en el case que se trate de una glicoproteina), y el perfil de isoformas del producto final. Los productos farmaceuticos biotecnot6gicos son._. normalmente mas dificiles de caracterizar que los medicamentos de sintesis quiiT,ic:a',...,_ debido a Ia complejidad molecular de estes productos (ADN recombinante). ...

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El marco normative para Ia autorizacion de medicamentos genericos de sintesis quimica esta bien establecido, debido a que Ia demostracion de Ia identiclad quimica y Ia bioequivalencia con el producto de referencia, si fuese el caso, permiten inferir Ia equivalencia terapeutica de un producto. Sin embargo, este mismo criteria, tal como esta descrito, no es apticable a los biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades complejas, que son dificiles de caracterizar por metodos tradicionales.

La complejidad del proceso de manufactura de los productos biotecnologicos, convierte a Ia molecula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las etapas del proceso de fabricacion, de manera que pequenos cambios podrian conducir a alteraciones cllnicamente significativas en terminos de seguridad, eficacia e inmunogenicidad del producto final. Es por este motivo, que se dice en biotecnologia que "el proceso es el producto", en referencia a Ia total dependencia que los biotecnol6gicos tienen respecto de cada uno de los detalles de su proceso de rnanufactura.

La presente Norma Tecnica sef\ala los requisites generales de calidad, seguridad y eficacia que deben cumplir los medicamentos biotecnologicos, segun lo establecido especificamente en el articulo 420 letra i) del D.S. N° 3/10 del MINSAL e indica en que casas un producto biotecnol6gico, ademas de aportar todos los antecedentes de calidad, podra presentar estudios de seguridad y eficacia abreviados, para Ia autorizaci6n de su registro sanitaria.

Esta Norma, esta basada en Ia guia de las recomendaciones de Ia Organizaci6n Mundial de Ia Salud (OMS) para Ia evaluaci6n de los productos bioterapeuticos Biosimilares al biotecnologico de referenda, denominado par esta Organizaci6n como "Productos Bioterapeuticos Similares (PBS)". La gufa OMS, publicada el aiio 2009, tiene por objeto proporcionar herramientas a las agencias regulatorias de todo el mundo para garantizar Ia calidad, seguridad y eficacia de los productos biosimilares, para lo cual proporciona directrices y estandares aceptados internacionalmente.

II.- AMBITO DE APLICACION Y ALCANCE

Esta Norma Tecnica se empleara en el proceso de registro sanitaria de medicarnentos biotecnol6gicos, para precisar las disposiciones del D.S. NO 3/10 del MINSAL y establecer las normas respecto del registro sanitaria al que alude el Art. 42° letra i).

Define los requisites de registro sanitaria y establece los principios actives y sus respectivas presentaciones respecto de los cuales podra admitirse Ia abreviaci6n de presentaci6n de antecedentes cientificos.

Establece los productos de referencia para Ia realizaci6n de estudios de comparabilidad.

La presente Norma no se aplica a las vacunas, derivados del plasma y

heparinas.

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III.- MARCO REGULA.TORIO

Durante muchos anos, independientemente del proceso de fabricacion y su caracterizaci6n, se ha considerado como producto biol6gico comparable a cualquier principia activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales reconocidas en el pais (segun se establecia en el art. 42° del D.S. NO 1876/95 del MINSAL). De no cumplirse Ia condici6n anterior/ estas solicitudes de registro debian ser evaluadas como productos farmaceuticos nuevas y cumplir con los requerimientos determinados en el art. 39° letra k) del decreta ya citado.
A Ia luz del desarrollo de Ia investigaci6n cientifica y de los estimdares internacionales, se comprendi6 que los productos biotecnologicos tenfan tal complejidad en su estructura y proceso de fabricaci6n, que su caracterizacion er·a dificil de lograr/ por lo que no podian ser tratados como productos de origen quimico.
En el ano 2007 Ia OMS tambien reconoci6 formalmente Ia necesidad de elaborar directrices para Ia evaluacion de este tipo de medicamentos.
En el actual Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmaceuticos de Uso Humano, D.S. NO 3/10, del MINSAL, esta definida Ia base legal para el desarrollo de Ia presente Norma Tecnica que permite Ia evaluaci6n de registro sanitaria de productos biosimilares en el pais. Esta norma aplica a los productos farmaceuticos biotecnologicos derivados de tecnicas ADN recombinante y establece los requisites de calidad, seguridad y eficacia, ademas de los principios activos y sus respectivas presentaciones, respecto de cada uno de los cuales podra admitirse Ia abreviaci6n de estudios preclinicos y clinicos destinados a avatar seguridad y eficacia,
basandose en Ia existencia de otro producto biotecnologico registrado
que utilice los
mismos principios actives/ dosis unitaria, forma farmaceutica y via de administracion.
Sin perjuicio de lo expuesto, como lo establece Ia normativa vigente, el solicitante de registro sanitaria debera acompanar los estudios comparatives con el producto de referencia que se determine y que respecto de cada principia activo se indique/ de manera de caracterizar apropiadamente al producto y demostrar su naturaleza comparable con el referente ya aludido.

1.-REQUISITOS GENERAlES

La solicitud de registro de un producto biotecnol6gico debera cumplir a lo menos con los siguientes requisites generales:
• Requisites administrativos (documentaci6n legan( � articulos 29° y 30°,
• Requisites de informacion teknica (monograffa cllnica y farmacologica, proyecto de rotulado gratico/ proyecto de folleto de informacion al profesional y proyecto de folleto de informacion al paciente): articulo 31°,
• Requisites de calidad farmaceutica: articulos 32° y 42° (en lo que corresponde),
• Requisites de seguridad y eficacia: articulo 42° letra i), y
• Requisites de farmacovigilancia y manejo de riesgo (Norma Tecnica NO 140 de

2012 del MINSAN( �/span>

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2.-REQUISITOS DE CALIDAD

2.1.-Proceso de fabricaci6n

En el memento de ingreso de su solicitud de registro sanitaria, los solicitantes deben presentar Ia descripci6n completa del metoda de fabricaci6n, hacienda enfasis en el metoda de fermentaci6n y purificaci6n en todas las etapas crfticas del proceso.
El fabricante debe demostrar Ia uniformidad y consistencia del proceso de fabricaci6n, mediante el cumplimiento de buenas pr;kticas de manufactura de acuerdo con Ia normativa vigente. Ademas, debe contar con laboratories debidamente certificados en el cumplimiento de buenas pnkticas de laboratorio, de acuerdo a las normas existentes y que garantizan procedimientos y procesos validados.
Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de Ia cjecuci6n de un proceso de fabricaci6n sistematico y estable.

Se debe presentar un expediente complete de calidad con Ia descripci6n del proceso de fabricaci6n la cual debe incluir a Ia menos, Ia siguiente informacion:

• Descripci6n del proceso de fabricaci6n (breve descripci6n del proceso productive y envasado, cliagrama de flujo del metoda de fabricaci6n complete, con los controles en proceso, su tolerancia y Ia referencia a metodos analiticos utilizados. Cuando participe mas de un fabricante, se debe sef\alar Ia etapa en que interviene cada uno),
• Elaboraci6n de los vectores de la expresi6n y los bancos celulares,
• Tipo de celula anfitriona,
• Detecci6n de agentes adventicios, si corresponde,
• Cultivo,.s celulares: debe incluir el origen e historial de los bancos celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a estes bancos celulares,
• Fermentaci6n de lineas celulares,
• Recolecci6n,
• Reacciones de depuraci6n y modificaci6n,
• Metodologia de purificaci6n y formulaci6n,
• Envasado a granel,
• Envasado en el envase definitive,
• Almacenamiento,
• Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar Ia forma farmaceutica, Ia formulaci6n, el sistema de cierre de envase (integridad para prevenir Ia contaminaci6n microbiana),
• Descripci6n de las acciones tomadas para evitar o controlar Ia contaminaci6n par agentes adventicios, y
• Descripci6n y antecedentes de Ia validaci6n del proceso de manufactura.

2.2.-Caracterizaci6n

Se debe presentar una completa caracterizaci6n tanto del principia activo como d l producto terminado, mediante tecnicas analiticas apropiadas, en donde se establezca claramente Ia estructura primaria y las de alto arden (secundaria, terciaria '·y cuaternaria), las modificaciones postransduccionales, Ia actividad biologica, Ia .pureza,

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las impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y las propiedades inmunoquimfcas, si corresponde. Estos datos deben presentarse de manera coherente.
La informacion respecto a Ia caracterizaci6n del producto farmaceutico biotecnologico comprendera:

• Sus propiedades fisicoquimicas,

• Informacion relativa a su actividad biologica,

• Sus propiedades inmunoquimicas,

• Informacion relativa a impurezas,

• Las especificaciones del producto y sus tecnicas y metodologias analiticas,

• Informacion y estudios de estabilidad sabre el producto, e

• Informacion relativa a validacion de procesos, reprocesos y metodos analiticos.

2. 2.1.-Propiedades fisicoqulmicas

Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades del producto biotecnologico en valores numericos o graficos. Las propiedades fisicoquimicas deben estar de acuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los metodos utilizados deben estar basados en las nuevas tecnicas analiticas.
El fabricante debe indicar los parametres fisicoquimicos de su producto (Pfvl, patron de isoformas, coeficiente de extincion, perfiles espectroscopicos entre otros), y los ensayos realizados para su determinacion, tanto en el principia activo como en el producto terminado.
Todas las determinaciones deben estar correctamente validadas, si corresponde, de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa estipula o bien con metodos propios del titular de registro.

2. 2.2.-Actividad biologica

La actividad biol6gica, debe ser determinada utilizando de preferencia metodos in vitro, tales como cultivos celulares, inmunobiologicos, inmunoquimicos u otros, de acuerdo a las propiedades biol6gicas del producto. Dado que esta determinacion tiene que establecer Ia capacidad espedfica del producto de lograr el efecto biologico definido, deben utilizarse metodologias que establezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cuales sedan las impurezas propias del metoda de fabricaci6n, o bien de Ia degradaci6n posterior del producto una vez puesto en el mercado.
Cabe considerar todas las actividades biologicas del producto, puesto que muchas proteinas presentan diversidad de actividades, cada una de las cuales es pertlnente evaluar y caracterizar.
Los resultados de los ensayos biol6gicos relevantes, deberian ser entregados y expresados en unidades de actividad, y calibrados contra un estimdar de trabajo o

.internacional de referencia, siempre que esto sea posible, o cuando corresponda.
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2.2.3.-Propiedades inmunoquimicas

Cuando las propiedades inmunoquimicas sean parte de Ia caracterizaci6n, se debera presentar los datos correspondientes, de acuerdo al estado actual del conocimiento, para lo cual el fabricante debe establecer una completa descripci6n en cuanto a Ia especificidad, afinidad, cinetica de fijaci6n y actividad funcional, si corresponde.

2.2.4.-Impurezas

Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil de impurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificaci6n y Ia justificaci6n de sus lirnites en el producto final, con metodos adecuados de determinacion.

La importancia de las impurezas radica en su posible repercusi6n en Ia eficacia y

seguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunogenico.

2.2.5.-Especi'ficaciones

Las especificaciones de un producto biotecnol6gico, se deben establecer de acuerdo a lo descrito en las monografias de textos oficiales reconocidos, si correspondiere. Ahara bien, debe dejarse establecido que, por regia general, considerando Ia sofisticaci6n de los procesos y metodologias que determinan, finalmente, a cada producto farmaceutico biotecnol6gico, asi como Ia irnposibilidad de reproducir dichos procesos de manufactura y metodologias analiticas para los distintos productos, los productos farmaceuticos biotecnol6gicos generalmente no contaran con monografias particulares de producto incluidas en farmacopeas oficiales, como lo reconocen Ia USP y Farmacopea Europea. Es importante tambien senalar que, en caso de existir monografias disponibles, estos son requerimientos minimos generales para un producto en particular y podrian ser necesarios otros parametres o pruebas

particulares para cada producto. Estas deben contener v controlar los atributos mas

importantes para evaluar Ia calidad de un producto biotecno16gico, como son identidad,

pureza, potencia, tamafio molecular, carga de hidrofobicidad, grados de sialilaci6n, numero de cadenas peptidicas, glicosilaci6n, impurezas tales como proteinas de celulas anfitrionas y ADN, indicando ademas el metoda utilizado para su determinacion, los margenes de tolerancia y material de envase, segun corresponda.

Las especificaciones se emplean para comprobar Ia calidad de un producto farmaceutico y no son utilizables para su total caracterizaci6n. Se deben validar todos los rnetodos analiticos, si corresponde, a los que se hace referenda en las especificaciones. En el caso de que un metoda no este validado, debe justificarse.

2.2.6.-Tecnicas analiticas

Los metodos utilizados para Ia caracterizaci6n de estos productos han sufrido un avance sustancial durante los ultimos alios; es necesario contar con una bateria adecuada de analisis para determinar Ia estructura, Ia funci6n, Ia pureza y Ia heterogeneidad de los productos.

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Los principios actives de los productos biotecnol6gicos son entidades que, si bien son mas complejas que las tradicionales, exigen, ademas de los ensayos tradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, western-blot, mapas peptldicos, nefelometria y otros), otras tecnicas analiticas poderosas que permitan un exhaustive analisis de Ia mohkula, como son espectrometria de masa/HPLC, electroforesis capilar, secuenciaci6n, ensayos de actividad biol6gica in vivo, determinacion de Ia estructura glicosidica, entre otras. Los metodos empleados permiten determinar que el producto esta dentro de las especificaciones fijadas para ello.
Es importante tener en cuenta, que un metoda puede detectar variantes que otros metodos no detectan, pero en conjunto se complementan, por este motive se debe conocer las limitaciones analiticas de cada metoda, como son los lfmites de sensibilidad o Ia capacidad resolutiva. Todos los metodos anallticos utllizados para Ia liberaci6n de productos, deben ser validados.
Cuando se trate de un producto farmaceutico que no figure en ninguno de los textos oficiales sefialados en el DS N03 de 2010 o en esta norma tecnica, el Institute fundadamente podra aceptar o rechazar, parcial o totalmente, Ia informacion tecnica que proporcione el interesado; para lo cual el requirente de registro sanitaria debera, previa solicitud del Institute, entregar los antecedentes, estandares y capacitaciones necesarias para implementar Ia tecnica analitica declarada.

2.2.7.-Estabilidad

Los estudios de estabilidad para un producto biotecnol6gico, deben regirse por Ia normativa aprobada y sus actualizaciones, y deben ser realizados en el envase primario definitive para su venta.
En general, los analisis efectuados durante el estudio de estabilidad deben cumplir con las especificaciones de producto aprobadas para ellos, ademas de estucliar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el producto. La presentaci6n de los estudios debe contener, a lo menos, un resumen con Ia formula del producto, condiciones de almacenamiento, disefio, los metodos utilizados (metodos validados e indicadores de estabilidad), fabricante, envase evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones.
Debe estudiarse al producto en condiciones de estres, degradacion acelerada y a tiempo real o condiciones normales de almacenarniento.
Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en Ia necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricacion, asi como tambien el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de garantizar Ia integridad del producto durante toda su vida util.
En el caso de estar mas de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como el traslado de graneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar Ia informacion relacionada a las medidas tomadas, ya sea para el traslado del material y/o los estudios de estabilidad que avalen que el producto se mantiene en condiciones 6ptimas parD su uso.

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2.2.8.-Validacion

Debe incluirse Ia informacion sabre Ia validaci6n de procesos, reprocesos y rnetodos analiticos empleados para Ia liberaci6n, cuando corresponda, en conformidad con las recomendaciones pertinentes1 o de lo contrario debe ser debidamente justificado.

3.- REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA

Todo producto biotecnol6gico que no haya demostrado comparabilidad biol6gica con un biotecno16gico de referencia, debera presentar en el momenta de Ia solicitud de registro, todos los estudios pre-clinicos, clinicos de Fase I, II y III 1 que son exigidos par Ia regulaci6n vigente, para demostrar su eficacia y seguridad, ademas de los requisites de calidad sef\alaclos en el punta 2 de este titulo; todo ella en conformidad a las disposiciones del D.S. N° 3/10 del MINSAL.

4.-FARMACOVIGILANCIA

Los productos biotecnol6gicos pueden producir reacciones adversas graves y muchas de estas se presentan en Ia etapa de comercializaci6n, par lo que se hace necesario contar con un programa de farmacovigilancia y un plan de manejo de riesgos, para prevenir o minimizar los riesgos de los medicamentos y evaluar Ia efectividad de las intervenciones que se realizaran para lograrlo. Los riesgos de desarrollar inmunogenicidad asociadas a este tipo de productos, son muy elevados, y como el numero de pacientes expuestos en Ia fase pre-comercializaci6n no es lo suficientemente grande como para detectarlos, Ia mejor forma de lograr este objetivo es a traves de un programa de farmacovigilancia.

La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnol6gicos debera realizarse de conformidad con lo senalado en el titulo X del D.S. NO 3/10 y en Ia Norma Tecnica NO 140/12, para lo cual debera enfatizarse Ia identificaci6n del medicamento biotecno16gico, refiriendose espedficamente a su fabricante, pais de origen, a Ia Denominaci6n Comun Internacional (DCI), Ia denominaci6n con Ia que se comercializa el producto (marca comercial) y al numero de late.

IV.-COMPARABILIDAD

1.-ASPECTOS GENERALES DE LA COMPARABILIDAD

Un producto biosimilar es aquel medicamento biotecnol6gico que ha demostrado ser comparable en calidad, seguridad y eficacia al producto biotecnol6gico de referenda, basandose para ella en su caracterizaci6n exhaustiva con est.udios de calidad, pre-clinicos y clinicos comparatives.

La cornparabilidad a un producto de referenda debe dernostrarse en base a

estudios comparatives de:

a) Calidad

b} Eficacia y seguridad

• Estudios pre-clfnicos (in vivo e in vitro)

• Estudio(s) clinico(s)

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La aprobaci6n de un biosimilar es un proceso secuencial, en el sentido de que luego de cada etapa de Ia comparabilidad, se debe evaluar si se puede continuar con el procedimiento de registro bajo los requisites de informacion abreviada, 6, par cl contrario, si resulta necesario exigir estudios pre-clinicos y clinicos completes; en cste caso, el producto biotecnologico cuyo registro se solicita no podra ser considerado un producto biosimilar.

El estudio de comparabilidad comienza con Ia caracterizacion y evaluaci6n de los atributos de calidad, seguido por Ia evaluaci6n pre-clinica y clinica de su eficacia, seguridad e inmunogenicidad.

La caracterizacion y comparaci6n integrales en cuanto a calidad, entre el producto biosimilar y el producto biotecnol6gico de referencia, constituyen Ia base pma Ia posible reducci6n en Ia presentaci6n de estudios pre-clinicos y clinicos.

Si las diferencias en algun punta del estudio de comparaci6n, resultan scr sustanciales (Ver punta 2.2.1 estudios pre-clinicos y clinicos requeridos, mas adelante), el medicamento no puede ser considerado un biosimilar. Lo mismo ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparative, estan incompletos. En tal caso, el solicitante, para obtener Ia aprobaci6n de registro sanitaria, debera presentar una solicitud y un expediente complete, como si se tratara de un producto que se incorpora por primera vez al mercado nacional, es decir, se debe sustentar por si mismo.

2.-ESTUDIO OE COMPARABILIOAO

El estudio de comparabilidad entre un producto biotecnol6gico compart ble

(PBS) y un producto biotecnol6gico de referencia (PBR) debe basarse en:

• La existencia de un 8iotecnol6gico de referenda reconocido como tal por Ia autoridad sanitaria nacional en materia de medicamentos.

• El producto biotecnol6gico de referencia debe contar con estudios propios de calidad, seguridad y eficacia,

• Se debe usar el mismo producto biotecnol6gico de referenda para todo el estudio de comparabilidad, con el objeto de obtener datos y conclusiones coherentes,

• El producto biotecnol6gico de referenda no puede ser un producto registrado como biosimilar,

• El PBS debe compartir Ia misma forma farmaceutica, prinetplo activo, dos1s unitaria, indicaci6n (es), concentraci6n y via de adminislraci6n que el referente, y

El producto biotecno16gico de referenda es esencial para llevar a cabo el estudio de comparabilidad. A partir de este referente, se obtiene Ia base para establecer el perfil de calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad, ademas de Ia dosis y Ia via de administraci6n, para el producto biosimilar.

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2.1.-CALIDAD

El solicitante de Ia autorizacion de registro de un producto biotecnologico como biosimilar a un referente, debera presentar Ia informacion fisicoqufmica, farmaceutica y biologica establecida en Ia reglamentacion vigente y detallada en esta Norma, de

forma comparativa con Ia del referente.

El estudio de comparabilidad relative a Ia caracterizaci6n y atributos de calidad entre el biosimilar y el PBR, debera ser realizado mediante Ia utilizaci6n de ensayos fisicoquimicos y bio16gicos adecuados que permitan Ia caracterizaci6n detallada del producto biosimilar, usando estudios comparatives directos con el PBR.

Es requisito, para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en caracteristicas de calidad:
• Que el producto cuya autorizaci6n se solicita pueda ser caracterizado mediante el uso de un conjunto establecido de metodos analiticos modernos. Para el principia activo, debera acompafiarse informacion relativa a estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, modificaciones post-transduccionales, actividad biol6gica, pureza, impurezas, sustancias relacionadas y propiedades

lnmunoquimicas, que seran analizadas en el estudio de comparabilidad. En el

estudio de comparabilidad, Ia estructura primaria entre el PBS y el PBR debera ser siempre identica,
• Que el solicitante acompaf\e el proceso de manufactura del PBS para el cual
solicita registro, demostrando su consistencia y robustez de acuerdo a las
Buenas Practicas de Manufactura (GMP),
• No podra realizarse un estudio de comparabilidad y, por lo tanto, ser considerado un producto biosimilar, en aquellos casos en que los productos utilicen procesos de manufactura muy diferentes respecto del considerado producto biotecnologico de referencia (por ejemplo el tipo celular que se utiliza para Ia producci6n de un producto biotecnol6gico biosimilar debe corresponder a una linea celular similar y no presentar diferencias significativas con Ia del producto de referencia),
• El estudio de comparabilidad en Ia caracterizaci6n y aspectos de calidad del biosimilar, debe incluir estudios de estabilidad comparatives con el producto biotecnologico de referenda, consistentes en estudios de estabilidad acelerado, degradaci6n forzada y bajo distintas condiciones de estres (humedad, temperatura, luz y agitaci6n mecanica). Estos estudios permitirim estudiar las diferentes vias de degradaci6n o sustancias relacionadas, tanto del producto biotecnologico de referenda como del biosimilar,
• Los estudios de estabilidad comparatives deben realizarse en condiciones aceleradas. En el caso de presentarse diferencias entre ambos estudios, se recomienda realizar un estudio comparative de estabilidad a tiempo real, y
• Que se cumplan los requisites contenidos en Ia normativa vigente.
Et fabricante que desarrolla un producto biosimilar, en general, seguira un proceso diferente a aquel desarrollado para el PBR. El proceso de fabricacion de un biosimilar debe emplear conocimientos cientificos y tecnologia de vanguardia, para lograr un producto biosimilar de alta calidad que sea lo mas parecido posible al PBR.

La caracterizaci6n del producto a registrar debera realizarse con aplicacion.de , tecnicas apropiadas para Ia determ.inaci6n de las propiedades flsico-qufmicas, actividad
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biologico, inmunoqulmica (de corresponder) e impurezas. Estes criterios deberc1n ser considerados como elementos clave al momenta de planificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta Ia complejidad de Ia entidad molecular involucrada.

Asimismo, dependiendo de las propiedades fisicoquimicas de Ia mohkula (por

ejemplo, Ia estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria

proteinas con o sn1

modificaciones post-transduccionales, asi como tambien el grade de glicosilaci6n, modificaciones N/C terminal, entre otros), Ia autoridad podra estimar como suficientes o insuficientes los antecedentes, comunicando esta ultima situaci6n al requirente y otorgandole un plaza para Ia presentaci6n de mayores antecedentes.

A traves de su caracterizaci6n y analisis, y per lo tanto de los resultados obtenidos en esas evaluaciones, e\ medicamento biotecno16gico cuya autorizaci6n de registro se solicita, podra ser evaluado como de comportamiento comparable en terminos de calidad, para continuar con los pasos siguientes de estudios de seguridad y eficacia y poder demostrar finalmente ser biosimilar con el producto biotecnol6gico de referencia.

2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILAR

2.2.1. Estudios pre-clinicos y clinicos requeridos

El alcance de las pruebas pre-clinicas y clinicas de comparabilidad debera estar sustentado en las pruebas de caracterizaci6n y calidad comparativa del medicamento biotecnologico, mientras mas caracterizado este el producto y mejor se demuestre su comparabilidad fisico-quimica/ menor evidencia pre-clinica y clinica se requerira.

El estudio de comparabilidad en esta fase debera estar acompanado de estudios pre-clinicos y clinicos completes o acotados segun sea el caso.

Las caracteristicas del producto y los resultados del estudio de comparabilidad relatives a caracterizaci6n y aspectos de calidad, deben tomarse en consideraci6n al disenar el programa pre-clinico comparative.

No se podran presentar estudios pre-clinicos y clinicos abrcviados para Ia autorizaci6n de un registro sanitaria/ en los cases siguientes:

• Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresi6n celular en comparaci6n con el producto biotecnol6gico de referencia,

• Si sc presentan diferencias significativas en los resultados obtenidos por los

metodos de purificaci6n utilizados.

• Si existe Ia presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas con el producto o con el proceso, Ia cual ha side mal caracterizada,

Dependiendo de los factores anteriores, Ia cantidad de estudios requeridos para avalar Ia eficacia y seguridad puede variar considerablemente, por lo que se debe determinar caso a caso.

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2.2.1.1Estudios pre-clinicos

Los estudios pre-clinicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben disenar para deteclar diferencias en las respuestas entre el producto biosimilar y el de referencia.

2.2.1.1.1Estudios in vitro

• Farmacodinamicos, que corresponden a bioensayos comparatives entre el PNS y el de referencia, generalmente de union a receptores o determinaciones basadas en celulas, par ejemplo ancilisis de proliferaci6n celular o citotoxicidad.

2.2.1.1.2 Estudios in vivo

• Toxicidad, en un estudio a dosis repetida de tipo comparative, que deben ser efectuados sabre modelos animales apropiados (una o mas especies en las que el producto biol6gico de referenda haya mostrada actividad farmacodinamica o toxicol6gica). En lo posible debe incluir determinac(on de anticuerpos.

• Seg(m Ia via de administraci6n, puede ser necesario evaluar Ia tolerancia local.

Si fuera factible, esta evaluaci6n puede realizarse como parte del estudio de toxicidad a ctosis repetidas descrito.

2.2.1.2 Antecedentes clinicos

Para el diseno del estudio de comparabilidad en su fase clinica, se deben tamar en consideraci6n los resultados de los estudios de comparabilidad previos, tanto de caracterizaci6n y de aspectos de calidad, como los resultados de estudios pre-clinicos, para efectos de evaluar si corresponde praseguir con el estudio de comparabilidad en Ia fase cllnica, con informacion abreviada; o bien, el producto que solicita el registro sanitaria, debe someterse a una evaluaci6n de registro ordinaria, presentando todos los antecedentes clinicos completos.

La decision de proseguir con un estudio de comparabilidad en Ia fase clinica, con informacion abreviada para obtener el registro sanitaria de un producto biotecnologico, o bien someterse a una evaluacion de registro ordinaria se basa en Ia presentaci6n de estudio(s) clinico(s) de comparabilidad de un medicamento biosimilar, que debe empezar con los estudios farmacocineticos (FC) y farmacodinamicos (FD) comparativos, seguidos par ensayo(s) comparativo(s) clinico(s) de eficacia y seguridad y estudios comparativos de inmunogenicidad. Estos datos deberim ser suficientes para identificar todas las posibles diferencias de seguridad, de lo contrario el solicitante de registro sanitar.io debera someterse a evaluaci6n de registro ordinaria.

Para obtener el registro sanita.rio con informacion abreviada se deben presentar los siguientes estudios comparatives directos:

• Estudios farmacocineticos

• Estudios farmacodinamicos

• Estudios de eficacia y seguridad clinica

• Estudios de Inmunogenicidad

AI conceder e\ rcgistro sanitaria, el Instituto de Salud Publica debe requerir del titular Ia presentacion de un plan de manejo de riesgos (segun Norma Tecnica NO • .

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140/12), el que puede ser presentado en forma previa a Ia solicitud de registro o postenormente, dentro de un plaza definido en Ia parte resolutiva de Ia resoluci6n de autorizacion emitida por el ISP.

2.2.1.2.1Estudios farmacocineticos

• Se deben realizar para las mismas vias de administraci6n solicitadas y con dosis comprendidas en el intervale terapeutico recomendado para el producto biol6gico de referencia.

• Deben ser de tipo comparativo, realizado en Ia poblaci6n mas sensible y tener un disefio que permita Ia detecci6n de diferencias entre el biosimilar y el producto biotecnol6gico de referencia, es decir, estudios cruzados con dosis tJnica en una poblaci6n homogenea y utilizar una dosis donde Ia sensibilidad para detectar diferencias sea mayor.

Par regia general, un estudio farmacocinetico de dosis unica resultara suficiente. No obstante, en aquellos casas de productos que presenten una farmacocinctica tiempo-dependiente (par ejemplo, de liberaci6n controlada) se debe realizar estudios farmacocineticos comparatives a dosis multiple.

Son recomendables los estudios cruzados porque disminuyen Ia cantidad de pacicntes requeridos y presentan menor variabilidad entre los sujetos.

En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que facilmente inducen Ia formaci6n de anticuerpos, es mejor un diseno de grupos paralelos.

Para Ia autorizaci6n de un biosimilar, generalmente, no se requieren otros estudios farmacocineticos, como estudios de interacciones (con farmacos que probablemente se usen en forma concomitante) o estudios en poblaciones especiales (por ejemplo nifios, ancianos o pacientes con insuficiencia renal o hepatica).

2.2.1.2.2 Estudios farmacodinamicos

Dentro del estudio de comparabilidad clinico, los estudios farmacodinamicos comparatives deben basarse en el marcador farmacodinamico mas relevante para determinar Ia actividad farmacol6gica del PBS en una poblaci6n adecuada, utilizando aquellas dosis dentro de Ia parte alta de Ia curva dosis/respuesta en arden a detectar de Ia mejor manera posible, cualquier diferencia potencial entre el PBS y el PBR.

Usualmente se requieren estudios clinicos para demostrar una eficacia comparable entre el producto biosimilar y el producto biotecnol6gico de referenda. Pero, en ciertos casas, los resultados de los estudios farmacocineticos/farmacodinamicos son suficientes para extrapolar Ia eficacia del producto biosimilar en una indicacion dctcrminada, cvitando Ia realizaci6n de estudios clinicos controlados. Estos casos son los siguientes:

1. Cuando las propiedades farmacocineticas y farmacodinilmicas del producto biotecnol6gico de referencia son bien conocidas y estan bien caracterizadas.

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2. Cuando existe al menos un marcador validado asociado a Ia eficacia, el que puede utilizarse como medida sustituta y permite establecer una relaci6n entre Ia respuesta biol6gica sustituta y Ia eficacia clinica.
3. Cuando Ia relaci6n entre Ia dosis/exposici6n, los marcadores farmacodinamicos relevantes y Ia respuesta/eficacia del PBR se encuentren bien establecidos.
Para el caso de aquellos productos que satisfagan las pruebas de comparaci6n seiialadas precedentemente, los solicitantes de su registro sanitaria podrim abreviar o, excepcionalmente, eximirse de Ia presentaci6n de datos clinicos, segun lo indican las guias empleadas como referenciales para el registro de productos biosimilares que se senalan en el Anexo 1. Aquellos casas en los que los estudios de comparabilidad no logran entregar datos suficientes para caracterizar apropiadamente el producto ni demostrar su naturaleza comparable con el producto de referencia, deberim suministrar datos clinicos segun se indica a continuaci6n.
2.2.1.2.3 Estudios de eficacia clinica
Cuando los estudios anteriores suministran informacion suficiente para demostrar que el producto biotecnol6gico es de naturaleza comparable al producto de referencia, en Ia mayoria de los casos, se debera proceder con Ia realizaci6n de un estudio de comparabilidad de eficacia y seguridad entre el PBS y el PBR. Este debe consistir en un estudio clinico controlado, de eficacia y seguridad comparativa con el producto biotecnol6gico de referenda en Ia poblaci6n blanco.
Estos estudios se consideran abreviados, sin embargo, el solicitante de registro sanitaria podra optar por presentar estudios clinicos completes para su producto, en caso de no contar con los estudios de comparabflidad efectuados con el producto referente que se determine.
Para Ia demostraci6n de eficacia entre un producto biosimilar y un producto biotecnol6gico de referencia, por lo general se requiere Ia realfzaci6n de un estudio clinico comparative controlado, ciego o doble ciego, con asignaci6n aleatoria y con una suficiente potencia estadistica para detectar diferencias clinicamente significativas. Si, par algun motivo, no se pueden realizar estudios ciegos, el solicitante debe demostrar que los resultados estan libres de sesgos significativos. El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en Ia eficacia de ambos productos.
Los parametres y margenes de comparabilidad cllnica deben haberse justificado sabre la base clinica y estadistica, siendo especificados previamente a Ia realizaci6n de dichos estudios y deben estar claramente senalados en el reporte de los estudios de eficacia y seguridad comparatives que se presente a evaluaci6n.
El diseno de los estudios clinicos de eficacia comparatives y Ia ejecucion de los mismos, deben asegurar Ia validez cientifica del estudio.
2.2.1.2.4 Estudios de Inmunogenicidad

La caracteristica fundamental que diferencia a las moleculas de sintesis quim.ic9.

de aque/las obtenidas por biotecnologia es el riesgo de inmunogenicidad, propiedad.

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inherente a estas ultimas. El hecho de ser moleculas biol6gicamente aclivas derivadas de celulas vivas, hace que posean el potencial de activar Ia respuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias clinicas que se pueden derivar de este hecho. En cse sentido el estudio de inmunogenicidad no podra durar menos de un aiio.

La inmunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humane se encarga de generar una respuesta a Ia introducci6n de una sustancia extraiia (en este caso una proteina). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a las proteinas extraiias, inactivimdolas y formando un complejo antigeno-anticuerpo, que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos.

La inmunogenicidad representa Ia preocupacion de seguridad mas importante relacionada con los productos biol6gicos, diferentes a vacunas.

Los factores que afectan Ia inmunogenicidad y que potencialmente estan relacionados con el producto son:

• Secuencia de aminoacidos,

• Grado de glicosilaci6n,

• Pureza (material celular patron),

• Excipientes,

• Estabilidad y alrnacenamiento,

• Los problemas tambien se pueden deber a Ia sustancia activa o u Ia formulaci6n,

• Dosis y via de administracion, (Via SC>I.V.),

• Dosis, intervale de dosis, y

• Sistema inmune del huesped

La inrnunogenicidad de un PBS, siempre debe ser investigadu clinicamcnte previa a su autorizaci6n sanitaria. Esto es necesario, incluso cuando se ha demostr< do Ia semejanza en eficacia y seguridad entre un PBS y su PBR, debido a que Ia inmunogenicidad del PBS de todas formas puede ser distinta, variando de una reace on clinicamente irrelevante a una reacci6n seria.

En el estudio de comparabilidad, se debe realizar estudios de inmunogenicid<:ld, los cuales deben realizarse siempre en seres humanos, debido a que los dulos obtenidos en animales, generalmente, no son predictivos de Ia respuesta inmunilaria en el hombre.

Se deben comparar Ia frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre cl biosimilar y el producto biotecnologico de referencia. Tambien, las posibles consecuencias clinicas de Ia respuesta inmunitaria. La comparaci6n debe ser directa, el usar un grupo control externo en el estudio de comparabilidad no es adecuado, <ludo que usualmente Ia respuesta se ve alterada por diferencias en Ia poblaci6n de pacientes estudiada, el periodo de observaci6n, los tiempos de mueslreo, el tipo de ensayo e interpretacion de resultados.

Generalmente, Ia informacion de inmunogenicidad que es obten1da a partir de los estudios clinicos comparatives de eficacia (aquellos que tienen potencia estadistica para Ia eficacia primaria), permiten Ia detecci6n de un alza en Ia inmunogenicidad del PBS en comparaci6n con el PBR y este dato, entonces, se considera suficiente para otorgar el registro sanitaria. Sin embargo, en los casas que Ia eficac1a del biosimilar

haya sido demostrada sOlo a traves de estudios comparativos de t•;:_(

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farrnacocineticos/farmacodinamicos, sera obligatorio, para conceder el registro sanitaria, Ia presentaci6n del estudio de comparabilidad de inmunogenicidad en Ia poblacion blanco.

Como el numero de participantes es limitado en Ia etapa de investigacion clinica, no es posible tener informacion suficiente respecto de las posibles complicaciones inmunol6gicas de un producto biotecnol6gico, por lo que generalmente estos casos son detectados con un buen plan de farmacovigilancia y manejo de riesgos.

La forma y condiciones para Ia presentaci6n de estos estudios clinicos, asi como las conclusiones y extrapolaciones que de e!los pueden deducirse, se realizaran de acuerdo a lo indicado en las guias empleadas como referenciales para el registro de productos b1osimllars que se senalan en el Anexo 1. Aquellos casos en los que los estudios de comparabilidad clinica no logren entregar datos suficientes para caracterizar apropiadamente el producto ni demostrar su naturaleza comparable con el producto de referencia, deben3n suministrar datos clinicos completes, segun establece Ia regulaci6n.

2.3.- PLAN DE MANEJO DE RIESGOS

El plan de Manejo de Riesgos se ajustara a lo dispuesto en Ia Norma Tecnica N°140/12

del MINSAL.

El titular de registro debera presentar un plan de manejo de riesgo dentro de un plaza defmido por el Institute de Salud Publica.

V.-EXTRAPOLACION DE INDICACIONES

Para Ia extrapolaci6n de indicaciones, se debe considerar lo estipulado en las gulas empleadas como referenciales para el registro de productos biosimilars que se senalan en el Anexo 1, por ejemplo, el mecanisme de acci6n y/o los receptores farmacol6gicos involucrados deben ser similares, Ia seguridad e inmunogenicidad fueron caracterizados en una poblaci6n sensible, utilizaci6n de un modele de analisis clinico sensible capaz de detectar diferencias entre el biosimilar y el producto biotecnol6gico de referencia, ex1stencia de un marcador farmacodinamico de eficacia validado.

Una vez aprobado el Biosimilar es un producto que se sustenta por si mismo, para prop6sito de cualquier solicitud de concentraciones, e indicaciones adicionales.

VI.- MODIFICACIONES QUE PODRIAN AFECTAR LA SEGURIDAD Y EFICACIA DEL PRODUCTO BIOTECNOLOGICO

Para un cambia en el proceso de fabricaci6n, el titular de registro sanitaria debera realizar una demostraci6n de comparabilidad. los productos a ser comparados sercin las versiones pre-cambia y post-cambia del biosimilar. Las comparaciones con el producto biotecnol6gico de referencia no son requeridas

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VII.- IMPLICANCIAS DE LA AUTORIZACION DE REGISTROS DE PRODUCTOS BIOSIMILARES

La autorizacion sanitaria de un producto biosimilar, posibilita intercambiabilidad o sustituci6n entre productos, siempre que se realice mediante un proceso escalonado, procedimentado y bajo estrecha supervision medica.

La intercambiabilidad se realizara, por decision del medico quien evuluara los riesgos y beneficios e informara al paciente sabre cstos ultimos. Los pacientes deberan estar en conocimiento de Ia sustitucion de sus medicamentos biotecnol6gicos.

VIII.- RESUMEN

1.-Los siguientes requisites seran necesarios para los productos biotecnol6gicos que soliciten un registro sanitaria:

a) Productos biotecno!ogicos innovadores

Deberan presentar el dossier completo avalando Ia calidad, seguridad y eficacia, presentando estudios, preclinicos, clinicos de fase l, II y III.

Estudios clinicos de inmunogenicidad.

Plan de manejo de riesgo, de acuerdo a Norma Tecnica Norma Tecnica N°140/12. b) Productos biotecnologicos biosimilares, que solicitan registro en base al estudio de

comparabilidad con el producto biotecnologico de referencia. Dossier de calidad completo comparative con el de referencia.

Preclinicos y clinicos segun el grado de caracterizacion de Ia molecula y e! grado

de semejanza en calidad con el PBR.

Estudios clinicos de inmunogenicidad comparatives, a rnenos que estos esten incluidos en el estudio clinico comparative de eficacia y esten realizados en cl grupo de pacientes mas sensible. Se requerira hacer un estudio de extension de inmunogenicidad, en los casas en que sea necesario completar el tiempo establecido para estos estudios.

Plan de manejo de riesgo, de acuerdo a Norma Tecnica Norma Tecnica N°140/l2 . c) Productos biotecnologicos no innovadores que solicitan registro sin basarse en liJ

comparabilidad con el medicamento de referenda.

Deberan presentar el dossier complete avalando Ia calidad, seguridad y eficacw, presentando estudios, preclinicos, clinicos T, II y III.

Estudios clinicos de inmunogenicidad.

Plan de manejo de riesgo, de acuerdo a Norma Tecnica Norma Tecnica N°140/12.

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IX.-PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS REGISTRADOS SEGUN DS 1876/95

Se procedera en forma progresiva a solicitar los antecedentes que aseguren Ia calidad, eficacia y relaci6n riesgo/ beneficia de estos medicamentos. Los criterios para esta priorizaci6n, asi como los antecedentes so\icitados y los plazas para entregarlos, seran transparentados a traves de una Resoluci6n del Ministerio de Salud.

X. LISTA DE PRINCIPIOS ACTIVOS BIOTECNOLOGICOS Y PRODUCTOS DE REFERENCIA.

Principios activos y sus respectivas presentaciones

respecto de los cuales podra admitirse abreviaci6n de estudios clinicos en el proceso de registro sanitaria

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• LISTADO DE PRODUCTOS BIOTECNOLOGICOS DE REFERENCIA (PBR)

Principio Producto de Via de

Activo Referenda Dosis Unitaria No registro Clasificacion administracion Titular

En Chile

Genotropin

Liofilizado 16 U.l./ml 8-1475/11 Hormona de Pfizer Chile

Somatropina para soluci6n subcutanea

inyectable, 36 U.l./ml B-1960/11 crecimiento S.A.

con solvente

No fue JOHNSON

Epoetina- *Eprex renovado Estimulante de Ia lntravenosa- & I

a/fa soluci6n 40.000 U.l./ml eritropoyesis. Subcutanea JOHNSON

inyectable DE CHILE

SA ----.

I

Neupogen 48 MU/1,6ml 8-2329/13 Estimulante de lntravenosa y ROCHE I

Filgrastim soluci6n 30 MU/0,5ml 8-28/12 Coloniasde CHILE

inyectable 30 MU/ml 8-2328/13 Granulocitos Subcutanea LTDA.

Interferon Roferon-A 3 MUI/0,5 mL 8-2080/09 ROCHE-- alfa-2a soluci6n 9 MUI/0,5 ml 8-2081/09 Antineoplasicos Subcut<:'lm a CHILE

inyectable 6 MU1/0,5 ml 8-2082/09 LTDA.

lnsulina Humulin N 8-1496/11 Hipoglucemiantes ELl LILLY

Humana

suspension 100 U.l.lml 8-1497/11

inyectable 8-1498/11

Parenlerales

Subcutanea DE CHILE

LTDA.

lnsulina Humulin R Hipoglucemiantes Subcutanea- EllLILLY

Humana

lnsulina

soluci6n 100 U.l.lml B-1499/11 inyectable

Parenterales lntravenosa

DE CHILE

LTDA.

Humana Humulfn 70/30 B-1494/11 Hipoglucemiantes Ell LILLY lsofana + suspension 100 U.l./ml Subcutanea DE CHILE lnsulina lnyectable Parenterales LTDA.

Humana

RHmicade lnhibidor delFactor JOHNSON B-664/10 &

lnfliximab liofilizado para 100 mg de Necrosis lntravenosa ,JOHNSON

soluci6n Tumoral alra DE CHILE

- inyectable ( TNF alfa) S.A.

Gonal F 300 Uf/0.5 mL B-1809/09 Hormona sexual y

Folitropina soluci6n 450UI/0.75ml B-1810/09 modulador del Subcutanea Merck S.A.

a/fa inyectable 900 Ul/1,5 mL B-1811/09 sistema genital,

qonadotroeinas

Gonal F Hormona sexual y

Folitropina alfa

liofilizado para 75UI B-1883/10

soluci6n 450 Ul B-1830/09 inyectable con 1050 Ul 8-1831/09

modulador clel sistema genital,

Subcutimea Merck S./\.

solvente gonadotropinas

Estos listados se iran actualizando de acuerdo al estado del arte, los que seran estableddas por resoluci6n del Ministerio, a propuesta del Instituto.

Pagina 23 de 27 -.

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XIANEXOS Anexo 1

GUlAS REFERENCIALES PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACI.A V SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR V UN REFERENTE

Para demostrar comparabilidad de eficacia y seguridad, para los siguientes productos biotecnol6gicos, se puede usar como guias referenciales las aprobadas porIa EMA y sus actualizaciones:

1.-Insulina Humana Recombinante (Guidance on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005)

2.-Epoetinas (Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins. EMEA/CHMP/BMWP/94526/05)

3.-Somatropina Recombinante {Guidance on similar medicinal products containing

<;omatropin. EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005)

4.-Factor estimulante de Ia colonia granulocitica (rG-CSF) (guidance on similar tnedicmal products containing recombinant" granulocyte-colony stimulating factor. EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005)

5.-Interferon a (Non-clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon a/fa, EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006).

6.-Anticuerpos monoclonales, (Guideline on similar biological medicinal productscontaining monoclonal antibodies - non-clinical andclinicalissue. EMA/CHMP/BMWP/403543/2010)

7.- Hormona Foliculo Estimulante (Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human follicle stimulating hormone (r-hFSH)).

EMA/CHrvJP/BMWP/671292/2010.

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•:

Anexo 2

MODELO Y ESTRUCTURA PARA LA ELABORACION DE UN PLAN DE MANEJO DE RIESGOS.

I. Portada

II. Tabla de contenidos

III. Parte I: Plan de Farmacovigilancia

a. Especificaciones de seguridad: Debe estar constituido por un resumen de los riesgos de importancia que se han identificado o que son potenciales para el producto farmaceutico, y Ia informacion relevante con Ia que aun no se cuenta. Tambien debe establecer que poblacioncs se encuentran en situaci6n potencial de riesgo (cuando es probable que se utilice el producto), y los asuntos de seguridad pendientes que requieren mayor investigaci6n para perfeccionar Ia comprensi6n de Ia relaci6n beneficio/riesgo durante el periodo posterior a Ia aprobaci6n del producto.

b. Plan de Farmacovigilancia: En general, el plan de FV describe en detalle las medidas de FV relacionada a los riesgos potenciales y a los identificados en Ia especificaci6n de seguridad. Este plan debe describir en detalle las actividades de rutina de FV llevadas a cabo por el titular del registro para el medicamento en particular que se esta evaluado

IV. Parte II: Plan de minimi:z:aci6n de riesgos: El Plan de Minimizaci6n de Riesgos es un programa estrategico de seguridad orientado a! maneJo de nuevas riesgos identificados en el periodo de post-comercializaci6n o incluso al seguimiento de los riesgos conocidos en poblaciones previamente estudiadas. Es recomendable que este plan se desarrolle con objetivos practices, espedficos y medibles para poder alcanzar las metas y csto dependera del tipo, frecuencia y severidad del riesgo identificado.

V. Resumen del plan de manejo de riesgos: En este item se debe proporcionar una tabla resumen con todas las acciones de farmacovigilancia y de minimizaci6n de riesgos, tanto de rutina como adicionales

El Institute de Salud Publica podra establecer requisites de mayor especificidad, mediante Resoluci6n.

Pagina 25 de 27

ii.-BIBLIOGRAFIA

1.- o.s. N° 3 del 2010, Reglamento del Sistema Nacional de Control de los Productos Farmaceuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud, Subsecretaria de Salud Publica (25 de enero de 2010).

2.- Recomendaciones para Ia Evaluacion de Productos Bioterapeuticos similares (PBS). Comite de Expertos en Estandarizacion Biol6gica. Ginebra1 Organizacion Mundial de Ia Salud, 2009.

3. - Guideline on Comparable Biological Medicinal Products, CPMP/437 /04, EMA.

4.- Guideline on Comparable Biological Medicinal Products Containing Biotechnology­ Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues, CHMP/42832/05, EMA.

5.- Guideline on Comparable Biological Medicinal Products Containing Biotechnology­ Derived Prote.ins as Active Substance: Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA.

6.- ICH QlA (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second

Revision).

7.- ICH Q2 (Rn( � Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology.

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