抗微生物药物耐药性：一场悄无声息却迫在眉睫的全球卫生危机
Wed Sep 27 16:15:00 CEST 2023
自近90年前被发现以来，抗生素已经改变了现代医学世界。抗生素在抗击致命和致残性疾病方面发挥了重要作用，拯救了无数生命。然而，抗生素的滥用却为公共卫生带来了风险。随着抗生素越来越普遍地被开具和被滥用，细菌正在产生抗药性，可能会破坏这些药物的效力。抗生素耐药性会减损这项最伟大的医学突破之一，因此成为全球政策制定者关注的问题。
1928年，青霉素作为世界上第一种抗生素被发现，标志着医学进步的分水岭，它在全球范围内大幅降低了死亡率，提高了预期寿命。然而，仅仅过了90年，我们却目睹了这些“神药”疗效的减退。曾经因抗生素而丧失毒性的传染病正在恢复其毒性。虽然机制可能各不相同，但是结果却始终如一：细菌正在进化，以抵御为中和它们而开发的药物。自然选择过程确保了这些抗生素耐药菌株不仅存活下来，而且不断繁殖，将其顽强的遗传特性传给后代。
AMR令人震惊的代价
抗微生物药物耐药性（AMR）的不断增加所带来的经济和人力成本令人震惊。根据预测，到2050年，全球经济损失可能超过2万亿美元，使2,800万人陷入贫困。最近的研究，如2022年发表在《柳叶刀》上的一项研究，扩大了这些担忧，认为2019年有近500万人死于耐药细菌感染。同一研究还显示，AMR目前是全球第三大死因，仅次于心脏病和中风，超过了艾滋病毒/艾滋病、乳腺癌和疟疾造成的死亡。
对可持续发展目标的影响
但是，AMR的威胁范围更广，对联合国17个可持续发展目标（SDG）中的大多数目标都产生了有形的影响，从贫困和不平等到动物福利。可持续发展目标3：“良好健康与福祉”最直接地对AMR做出了响应。2019年，该项可持续发展目标监测框架中纳入了一项新的AMR指标。该指标监测因两种特定耐药病原体（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和对第三代头孢菌素耐药的大肠杆菌（3GC））而报告的血流感染频率。
过度使用和滥用抗生素
应对AMR需要对其根本原因进行审查，这些原因总体可分为四大类：人类的过度使用和滥用、动物饲养中的类似不当行为、医院排放未经处理的固体和液体废物以及工业和人类废物。气候变化和空气污染使情况更加复杂，加剧了疾病爆发的频率和范围，加重了传染病的负担。
抗生素的处方滥用和自行用药是人类过度使用和滥用抗生素问题的一部分。世界银行2017年在六个发展中国家进行的一项研究显示，在药店购药中占超过60%最终在没有临床诊断的情况下配发了抗生素。这一问题绝不仅限于初级保健；另一项研究表明，美国急诊室开具的近三分之一的抗生素处方以及澳大利亚为手术前和接受化疗的患者开具的40%的抗生素处方都是不恰当的。2022年在欧洲进行的一项世卫组织研究得出结论，每两名患者中就有一人使用了之前处方中剩余的抗生素，或在没有处方的情况下获得了抗生素。这种自行用药的倾向在发展中国家可能更为普遍，其原因可能是缺乏认识、医疗费用过高以及获得优质医疗服务的机会有限。
从本质上讲，AMR是一系列相互关联的挑战，既要确保抗生素的可获得性、可负担性（获得问题）和可持续使用（维护和管理），又要开发可减少抗生素使用需求的诊断、疫苗和疗法（创新）。
医药创新的困境
最大的挑战或许在于创新领域，或者更确切说，缺乏创新。例如，截至2019年，根据世卫组织的创新标准（包括新的化学类别、新的靶点和针对病原体的作用模式，以及病原体不存在已知的交叉耐药性），针对世卫组织重点病原体目录的处于临床开发阶段的32种抗生素中只有6种可以被称为“创新性的”。另一项研究指出，在正在开发的新抗生素中，只有16%（43种中的7种）可以被称为“突破性的”。创新所面临的挑战可能还与经济激励措施以及医药市场和其他利益攸关方的动态调整有关。
创新方面的差异
包括专利在内的知识产权可以作为激励卫生技术研发（包括药物、诊断和治疗）的工具。知识产权可以在有限时间内实现市场独占——作为对研发所需的资金、智力资本和大量资源等重大投资的回报——同时也可以作为无形资产，增加不同利益攸关方的市场价值。例如，在20世纪50至60年代，罗格斯大学和默克公司在专利权的支持下合作研发出了链霉素等先驱抗生素。
最近的趋势表明，市场和研发格局存在细微差别。小型生物技术公司和学术研究中心越来越多地走在AMR解决方案的前沿，有时还吸引到了大型制药公司的投资。例如，美国的Forge Therapeutics公司在2020年与瑞士大型制药公司罗氏公司（Roche）就靶向治疗耐药细菌感染的抗生素达成了一项重要协议。这笔交易为Forge公司研究AMR问题带来了可观的激励。赛诺菲等其他公司也采取了技术转让等新举措，以促进尼日利亚当地的抗生素生产。
卫生技术创新的动机错综复杂，并不仅仅局限于纯粹的经济收益。各种利益攸关方之间的伙伴关系正在兴起，这可能会导致制药策略和行为发生更广泛的转变。驱动这些伙伴关系既有传统的，也有新型开放研发模式，可供应对AMR带来的挑战。
通过合作解决AMR问题
除了制药公司更为传统的内部研发外，全球抗生素研发伙伴关系（GARDP）和对抗抗生素耐药细菌生物制药加速器（CARB-X）这两个先锋组织也在抗生素研究领域取得了进展。GARDP通过与私营、公共和非营利合作伙伴合作，加快研发速度，促进耐药感染治疗方法的普及。CARB-X是新生抗菌技术的全球人才搜罗者和导师，推动这些技术通过临床试验的考验。
新的许可协议
2022年，GARDP与日本制药公司盐野义制药签署了一项许可和技术转让协议，以扩大和加快对于成人的某些细菌感染的抗生素治疗。GARDP、盐野义制药和克林顿健康倡议组织（CHAI）之间的合作是利用自愿许可方式获取新型抗生素方面的一个突破。该许可协议具有重要的战略意义，因为它是第一个专门针对抗生素且受公共卫生优先事项驱动的许可协议。同样重要的是，该许可协议由少数拥有活跃的抗生素开发组合的中型或大型制药公司之一提供。
最近，GARDP在2023年与印度的一家制药公司Orchid Pharma Ltd.签订了一项分许可协议。这项生产分许可协议包含重要的准入、环境和监管条款，其中包括成本加成定价，并承诺根据产量降低成本，以帮助低资源环境中的患者和医疗系统能够持续负担得起该产品。
需要重新调整全球卫生战略和优先事项
抗击AMR需要的不仅仅是慈善行为、协调一致市场激励机制和技术革新；它还要求全球卫生战略和优先事项发生转变。例如，世卫组织在抗生素分类系统（AWaRe）等系统方面取得了长足进步，优化了抗生素管理并强调了正确使用的重要性。它还启动了全球抗微生物药物耐药性和使用监测系统（GLASS），这是全球首次为实现AMR监测标准化而开展的合作。然而，在中低收入国家（LMIC），对监测计划的使用仍然难得一见，因此很难确定对特定产品的需求。
“同一健康”和AMR
解决AMR问题需要转变全球卫生战略，与“同一健康”原则保持一致。“同一健康”指的是采用多学科、多部门的一体化方法，应对包括AMR在内的全球卫生挑战，并将非卫生领域的行为者和部门纳入其中。2022年，世卫组织、世界动物卫生组织（WOAH）、粮食及农业组织（粮农组织）和联合国环境规划署（环境署）签署了一份四方谅解备忘录。该协议为这四个组织提供了一个正式框架，以采用更加一体化和协调的方法应对人类、动物、植物和生态系统共同面对的AMR挑战。根据这一谅解备忘录，四方制定了“同一健康”联合行动计划（2022-2026年），旨在推动必要的变革和转型，在全球和国家层面减轻人类-动物-植物-环境共同面对的当前和未来卫生挑战的影响。产权组织也积极支持正在开展的“同一健康”相关工作。