عن الملكية الفكرية التدريب في مجال الملكية الفكرية إذكاء الاحترام للملكية الفكرية التوعية بالملكية الفكرية الملكية الفكرية لفائدة… الملكية الفكرية و… الملكية الفكرية في… معلومات البراءات والتكنولوجيا معلومات العلامات التجارية معلومات التصاميم الصناعية معلومات المؤشرات الجغرافية معلومات الأصناف النباتية (الأوبوف) القوانين والمعاهدات والأحكام القضائية المتعلقة بالملكية الفكرية مراجع الملكية الفكرية تقارير الملكية الفكرية حماية البراءات حماية العلامات التجارية حماية التصاميم الصناعية حماية المؤشرات الجغرافية حماية الأصناف النباتية (الأوبوف) تسوية المنازعات المتعلقة بالملكية الفكرية حلول الأعمال التجارية لمكاتب الملكية الفكرية دفع ثمن خدمات الملكية الفكرية هيئات صنع القرار والتفاوض التعاون التنموي دعم الابتكار الشراكات بين القطاعين العام والخاص أدوات وخدمات الذكاء الاصطناعي المنظمة العمل مع الويبو المساءلة البراءات العلامات التجارية التصاميم الصناعية المؤشرات الجغرافية حق المؤلف الأسرار التجارية أكاديمية الويبو الندوات وحلقات العمل إنفاذ الملكية الفكرية WIPO ALERT إذكاء الوعي اليوم العالمي للملكية الفكرية مجلة الويبو دراسات حالة وقصص ناجحة في مجال الملكية الفكرية أخبار الملكية الفكرية جوائز الويبو الأعمال الجامعات الشعوب الأصلية الأجهزة القضائية الموارد الوراثية والمعارف التقليدية وأشكال التعبير الثقافي التقليدي الاقتصاد المساواة بين الجنسين الصحة العالمية تغير المناخ سياسة المنافسة أهداف التنمية المستدامة التكنولوجيات الحدودية التطبيقات المحمولة الرياضة السياحة ركن البراءات تحليلات البراءات التصنيف الدولي للبراءات أَردي – البحث لأغراض الابتكار أَردي – البحث لأغراض الابتكار قاعدة البيانات العالمية للعلامات مرصد مدريد قاعدة بيانات المادة 6(ثالثاً) تصنيف نيس تصنيف فيينا قاعدة البيانات العالمية للتصاميم نشرة التصاميم الدولية قاعدة بيانات Hague Express تصنيف لوكارنو قاعدة بيانات Lisbon Express قاعدة البيانات العالمية للعلامات الخاصة بالمؤشرات الجغرافية قاعدة بيانات الأصناف النباتية (PLUTO) قاعدة بيانات الأجناس والأنواع (GENIE) المعاهدات التي تديرها الويبو ويبو لكس - القوانين والمعاهدات والأحكام القضائية المتعلقة بالملكية الفكرية معايير الويبو إحصاءات الملكية الفكرية ويبو بورل (المصطلحات) منشورات الويبو البيانات القطرية الخاصة بالملكية الفكرية مركز الويبو للمعارف الاتجاهات التكنولوجية للويبو مؤشر الابتكار العالمي التقرير العالمي للملكية الفكرية معاهدة التعاون بشأن البراءات – نظام البراءات الدولي ePCT بودابست – نظام الإيداع الدولي للكائنات الدقيقة مدريد – النظام الدولي للعلامات التجارية eMadrid الحماية بموجب المادة 6(ثالثاً) (الشعارات الشرفية، الأعلام، شعارات الدول) لاهاي – النظام الدولي للتصاميم eHague لشبونة – النظام الدولي لتسميات المنشأ والمؤشرات الجغرافية eLisbon UPOV PRISMA UPOV e-PVP Administration UPOV e-PVP DUS Exchange الوساطة التحكيم قرارات الخبراء المنازعات المتعلقة بأسماء الحقول نظام النفاذ المركزي إلى نتائج البحث والفحص (CASE) خدمة النفاذ الرقمي (DAS) WIPO Pay الحساب الجاري لدى الويبو جمعيات الويبو اللجان الدائمة الجدول الزمني للاجتماعات WIPO Webcast وثائق الويبو الرسمية أجندة التنمية المساعدة التقنية مؤسسات التدريب في مجال الملكية الفكرية الدعم المتعلق بكوفيد-19 الاستراتيجيات الوطنية للملكية الفكرية المساعدة في مجالي السياسة والتشريع محور التعاون مراكز دعم التكنولوجيا والابتكار نقل التكنولوجيا برنامج مساعدة المخترعين WIPO GREEN WIPO's PAT-INFORMED اتحاد الكتب الميسّرة اتحاد الويبو للمبدعين WIPO Translate أداة تحويل الكلام إلى نص مساعد التصنيف الدول الأعضاء المراقبون المدير العام الأنشطة بحسب كل وحدة المكاتب الخارجية المناصب الشاغرة المشتريات النتائج والميزانية التقارير المالية الرقابة
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الأمر التوجيهي للبرلمان الأوروبي والمجلس رقم 2001/83/EC المؤرخ 6 نوفمبر 2001 بشأن قانون الجماعة بشأن المنتجات الطبية للاستخدام البشري، الاتحاد الأوروبي

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التفاصيل التفاصيل سنة الإصدار 2012 تواريخ الاعتماد : 6 نوفمبر 2001 نوع النص قوانين ذات صلة بالملكية الفكرية الموضوع البراءات، المعلومات غير المكشوف عنها (الأسرار التجارية)

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►B DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 6 November 2001

on the Community code relating to medicinal products for human use

(OJ L 311, 28.11.2001, p. 67)

Amended by:

Official Journal

No page date

M1 Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003

L 33 30 8.2.2003

M2 Commission directive 2003/63/EC of 25 June 2003 L 159 46 27.6.2003 ►M3 Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of

31 March 2004 L 136 85 30.4.2004

M4 Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004

L 136 34 30.4.2004

M5 Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006

L 378 1 27.12.2006

M6 Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007

L 324 121 10.12.2007

M7 Directive 2008/29/EC of the European Parliament and of the Council of 11 March 2008

L 81 51 20.3.2008

M8 Directive 2009/53/EC of the European Parliament and of the Council of 18 June 2009

L 168 33 30.6.2009

M9 Commission Directive 2009/120/EC of 14 September 2009 L 242 3 15.9.2009 ►M10 Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of

15 December 2010 L 348 74 31.12.2010

M11 Directive 2011/62/EU of the European Parliament and of the Council of 8 June 2011

L 174 74 1.7.2011

M12 Directive 2012/26/EU of the European Parliament and of the Council of 25 October 2012

L 299 1 27.10.2012

Corrected by:

C1 Corrigendum, OJ L 87, 31.3.2009, p. 174 (1394/2007) ►C2 Corrigendum, OJ L 276, 21.10.2011, p. 63 (2010/84/EU)

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DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL

of 6 November 2001

on the Community code relating to medicinal products for human use

THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF THE EUROPEAN UNION,

Having regard to the Treaty establishing the European Community, and in particular Article 95 thereof,

Having regard to the proposal from the Commission;

Having regard to the opinion of the Economic and Social Committee (1),

Acting in accordance with the procedure laid down in Article 251 of the Treaty (2),

Whereas:

(1) Council Directive 65/65/EEC of 26 January 1965 on the approxi­ mation of provisions laid down by law, regulation or adminis­ trative action relating to medicinal products (3), Council Directive 75/318/EEC of 20 May 1975 on the approximation of the laws of Member States relating to analytical, pharmaco-toxicological and clinical standards and protocols in respect of the testing of proprietary medicinal products (4), Council Directive 75/319/EEC of 20 May 1975 on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products (5), Council Directive 89/342/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for immuno­ logical medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and allergens (6), Council Directive 89/343/EEC of 3 May 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional provisions for radiophar­ maceuticals (7), Council Directive 89/381/EEC of 14 June 1989 extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down special provisions for proprietary medicinal products derived from human blood or human plasma (8), Council Directive 92/25/EEC of 31 March 1992 on the wholesale distribution of medicinal products for human use (9), Council

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(1) OJ C 368, 20.12.1999, p. 3. (2) Opinion of the European Parliament of 3 July 2001 (not yet published in the

Official Journal) and Council Decision of 27 September 2001. (3) OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65. Directive as last amended by Directive

93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22). (4) OJ L 147, 9.6.1975, p. 1. Directive as last amended by Commission Directive

1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9). (5) OJ L 147, 9.6.1975, p. 13. Directive as last amended by Commission

Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28). (6) OJ L 142, 25.5.1989, p. 14. (7) OJ L 142, 25.5.1989, p. 16. (8) OJ L 181, 28.6.1989, p. 44. (9) OJ L 113, 30.4.1992, p. 1.

Directive 92/26/EEC of 31 March 1992 concerning the classifi­ cation for the supply of medicinal products for human use (1), Council Directive 92/27/EEC of 31 March 1992 on the labelling of medicinal products for human use and on package leaflets (2), Council Directive 92/28/EEC of 31 March 1992 on the adver­ tising of medicinal products for human use (3), Council Directive 92/73/EEC of 22 September 1992 widening the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC on the approximation of provisions laid down by law, regulation or administrative action relating to medicinal products and laying down additional provisions on homeopathic medicinal products (4) have been frequently and substantially amended. In the interests of clarity and rationality, the said Directives should therefore be codified by assembling them in a single text.

(2) The essential aim of any rules governing the production, distribution and use of medicinal products must be to safeguard public health.

(3) However, this objective must be attained by means which will not hinder the development of the pharmaceutical industry or trade in medicinal products within the Community.

(4) Trade in medicinal products within the Community is hindered by disparities between certain national provisions, in particular between provisions relating to medicinal products (excluding substances or combinations of substances which are foods, animal feeding-stuffs or toilet preparations), and such disparities directly affect the functioning of the internal market.

(5) Such hindrances must accordingly be removed; whereas this entails approximation of the relevant provisions.

(6) In order to reduce the disparities which remain, rules should be laid down on the control of medicinal products and the duties incumbent upon the Member States' competent authorities should be specified with a view to ensuring compliance with legal requirements.

(7) The concepts of harmfulness and therapeutic efficacy can only be examined in relation to each other and have only a relative significance depending on the progress of scientific knowledge and the use for which the medicinal product is intended. The particulars and documents which must accompany an application for marketing authorization for a medicinal product demonstrate that potential risks are outweighed by the therapeutic efficacy of the product.

(8) Standards and protocols for the performance of tests and trials on medicinal products are an effective means of control of these products and hence of protecting public health and can facilitate the movement of these products by laying down uniform rules applicable to tests and trials, the compilation of dossiers and the examination of applications.

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(1) OJ L 113, 30.4.1992, p. 5. (2) OJ L 113, 30.4.1992, p. 8. (3) OJ L 113, 30.4.1992, p. 13. (4) OJ L 297, 13.10.1992, p. 8.

(9) Experience has shown that it is advisable to stipulate more precisely the cases in which the results of toxicological and phar­ macological tests or clinical trials do not have to be provided with a view to obtaining authorization for a medicinal product which is essentially similar to an authorized product, while ensuring that innovative firms are not placed at a disadvantage.

(10) However, there are reasons of public policy for not conducting repetitive tests on humans or animals without over-riding cause.

(11) The adoption of the same standards and protocols by all the Member States will enable the competent authorities to arrive at their decisions on the basis of uniform tests and by reference to uniform criteria and will therefore help to avoid differences in evaluation.

(12) With the exception of those medicinal products which are subject to the centralized Community authorization procedure established by Council Regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorization and super­ vision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1) a marketing authorization for a medicinal product granted by a competent authority in one Member State ought to be recognized by the competent authorities of the other Member States unless there are serious grounds for supposing that the authorization of the medicinal product concerned may present a risk to public health. In the event of a disagreement between Member States about the quality, the safety or the efficacy of a medicinal product, a scientific evaluation of the matter should be undertaken according to a Community standard, leading to a single decision on the area of disagreement binding on the Member States concerned. Whereas this decision should be adopted by a rapid procedure ensuring close cooperation between the Commission and the Member States.

(13) For this purpose, a Committee for Proprietary Medicinal Products should be set up attached to the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products established in the abovemen­ tioned Regulation (EEC) No 2309/93.

(14) This Directive represents an important step towards achievement of the objective of the free movement of medicinal products. Further measures may abolish any remaining barriers to the free movement of proprietary medicinal products will be necessary in the light of experience gained, particularly in the abovementioned Committee for Proprietary Medicinal Products.

(15) In order better to protect public health and avoid any unnecessary duplication of effort during the examination of application for a marketing authorization for medicinal products, Member States should systematically prepare assessment reports in respect of each medicinal product which is authorized by them, and exchange the reports upon request. Furthermore, a Member State should be able to suspend the examination of an application for authorization to place a medicinal product on the market which is currently under active consideration in another Member State with a view to recognizing the decision reached by the latter Member State.

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(1) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1. Regulation as amended by Commission Regu­ lation (EC) No 649/98 (OJ L 88, 24.3.1998, p. 7).

(16) Following the establishment of the internal market, specific controls to guarantee the quality of medicinal products imported from third countries can be waived only if appropriate arrangements have been made by the Community to ensure that the necessary controls are carried out in the exporting country.

(17) It is necessary to adopt specific provisions for immunological medicinal products, homeopathic medicinal products, radiophar­ maceuticals, and medicinal products based on human blood or human plasma.

(18) Any rules governing radiopharmaceuticals must take into account the provisions of Council Directive 84/466/Euratom of 3 September 1984 laying down basic measures for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treat­ ment (1). Account should also be taken of Council Directive 80/836/Euratom of 15 July 1980 amending the Directives laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation (2), the objective of which is to prevent the exposure of workers or patients to excessive or unnecessarily high levels of ionizing radiation, and in particular of Article 5c thereof, which requires prior authorization for the addition of radioactive substances to medicinal products as well as for the importation of such medicinal products.

(19) The Community entirely supports the efforts of the Council of Europe to promote voluntary unpaid blood and plasma donation to attain self-sufficiency throughout the Community in the supply of blood products, and to ensure respect for ethical principles in trade in therapeutic substances of human origin.

(20) The rules designed to guarantee the quality, safety and efficacy of medicinal products derived from human blood or human plasma must be applied in the same manner to both public and private establishments, and to blood and plasma imported from third countries.

(21) Having regard to the particular characteristics of these homeo­ pathic medicinal products, such as the very low level of active principles they contain and the difficulty of applying to them the conventional statistical methods relating to clinical trials, it is desirable to provide a special, simplified registration procedure for those homeopathic medicinal products which are placed on the market without therapeutic indications in a pharmaceutical form and dosage which do not present a risk for the patient.

(22) The anthroposophic medicinal products described in an official pharmacopoeia and prepared by a homeopathic method are to be treated, as regards registration and marketing authorization, in the same way as homeopathic medicinal products.

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(1) OJ L 265, 5.10.1984, p. 1. Directive repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 97/43/Euratom (OJ L 180, 9.7.1997, p. 22).

(2) OJ L 246, 17.9.1980, p. 1. Directive as amended by Directive 84/467/Euratom (OJ L 265, 5.10.1984, p. 4), repealed with effect from 13 May 2000 by Directive 96/29/Euratom (OJ L 314, 4.12.1996, p. 20).

(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.

(23) It is desirable in the first instance to provide users of these homeopathic medicinal products with a very clear indication of their homeopathic character and with sufficient guarantees of their quality and safety.

(24) The rules relating to the manufacture, control and inspection of homeopathic medicinal products must be harmonized to permit the circulation throughout the Community of medicinal products which are safe and of good quality.

(25) The usual rules governing the authorization to market medicinal products should be applied to homeopathic medicinal products placed on the market with therapeutic indications or in a form which may present risks which must be balanced against the desired therapeutic effect. In particular, those Member States which have a homeopathic tradition should be able to apply particular rules for the evaluation of the results of tests and trials intended to establish the safety and efficacy of these medicinal products provided that they notify them to the Commission.

(26) In order to facilitate the movement of medicinal products and to prevent the controls carried out in one Member State from being repeated in another, minimum requirements should be laid down for manufacture and imports coming from third countries and for the grant of the authorization relating thereto.

(27) It should be ensured that, in the Member States, the supervision and control of the manufacture of medicinal products is carried out by a person who fulfils minimum conditions of qualification.

(28) Before an authorization to market an immunological medicinal product or derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must demonstrate his ability to attain batch-to-batch consistency. Before an authorization to market a medicinal product derived from human blood or human plasma can be granted, the manufacturer must also demonstrate the absence of specific viral contamination, to the extent that the state of technology permits.

(29) The conditions governing the supply of medicinal products to the public should be harmonized.

(30) In this connection persons moving around within the Community have the right to carry a reasonable quantity of medicinal products lawfully obtained for their personal use. It must also be possible for a person established in one Member State to receive from another Member State a reasonable quantity of medicinal products intended for his personal use.

(31) In addition, by virtue of Regulation (EC) No 2309/93, certain medicinal products are the subject of a Community marketing authorization. In this context, the classification for the supply of medicinal products covered by a Community marketing auth­ orization needs to be established. It is therefore important to set the criteria on the basis of which Community decisions will be taken.

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(32) It is therefore appropriate, as an initial step, to harmonize the basic principles applicable to the classification for the supply of medicinal products in the Community or in the Member State concerned, while taking as a starting point the principles already established on this subject by the Council of Europe as well as the work of harmonization completed within the framework of the United Nations, concerning narcotic and psychotropic substances.

(33) The provisions dealing with the classification of medicinal products for the purpose of supply do not infringe the national social security arrangements for reimbursement or payment for medicinal products on prescription.

(34) Many operations involving the wholesale distribution of medicinal products for human use may cover several Member States simultaneously.

(35) It is necessary to exercise control over the entire chain of distribution of medicinal products, from their manufacture or import into the Community through to supply to the public, so as to guarantee that such products are stored, transported and handled in suitable conditions. The requirements which must be adopted for this purpose will considerably facilitate the with­ drawal of defective products from the market and allow more effective efforts against counterfeit products.

(36) Any person involved in the wholesale distribution of medicinal products should be in possession of a special authorization. Phar­ macists and persons authorized to supply medicinal products to the public, and who confine themselves to this activity, should be exempt from obtaining this authorization. It is however necessary, in order to control the complete chain of distribution of medicinal products, that pharmacists and persons authorized to supply medicinal products to the public keep records showing trans­ actions in products received.

(37) Authorization must be subject to certain essential conditions and it is the responsibility of the Member State concerned to ensure that such conditions are met; whereas each Member State must recognize authorizations granted by other Member States.

(38) Certain Member States impose on wholesalers who supply medicinal products to pharmacists and on persons authorized to supply medicinal products to the public certain public service obligations. Those Member States must be able to continue to impose those obligations on wholesalers established within their territory. They must also be able to impose them on wholesalers in other Member States on condition that they do not impose any obligation more stringent than those which they impose on their own wholesalers and provided that such obligations may be regarded as warranted on grounds of public health protection and are proportionate in relation to the objective of such protection.

(39) Rules should be laid down as to how the labelling and package leaflets are to be presented.

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(40) The provisions governing the information supplied to users should provide a high degree of consumer protection, in order that medicinal products may be used correctly on the basis of full and comprehensible information.

(41) The marketing of medicinal products whose labelling and package leaflets comply with this Directive should not be prohibited or impeded on grounds connected with the labelling or package leaflet.

(42) This Directive is without prejudice to the application of measures adopted pursuant to Council Directive 84/450/EEC of 10 September 1984 relating to the approximation of the laws, regu­ lations and administrative provisions of the Member States concerning misleading advertising (1).

(43) All Member States have adopted further specific measures concerning the advertising of medicinal products. There are disparities between these measures. These disparities are likely to have an impact on the functioning of the internal market, since advertising disseminated in one Member State is likely to have effects in other Member States.

(44) Council Directive 89/552/EEC of 3 October 1989 on the coor­ dination of certain provisions laid down by law, regulation or administrative action in Member States concerning the pursuit of television broadcasting activities (2) prohibits the television advertising of medicinal products which are available only on medical prescription in the Member State within whose juris­ diction the television broadcaster is located. This principle should be made of general application by extending it to other media.

(45) Advertising to the general public, even of non-prescription medicinal products, could affect public health, were it to be excessive and ill-considered. Advertising of medicinal products to the general public, where it is permitted, ought therefore to satisfy certain essential criteria which ought to be defined.

(46) Furthermore, distribution of samples free of charge to the general public for promotional ends must be prohibited.

(47) The advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them contributes to the information available to such persons. Nevertheless, this advertising should be subject to strict conditions and effective monitoring, referring in particular to the work carried out within the framework of the Council of Europe.

(48) Advertising of medicinal products should be subject to effective, adequate monitoring. Reference in this regard should be made to the monitoring mechanisms set up by Directive 84/450/EEC.

(49) Medical sales representatives have an important role in the promotion of medicinal products. Therefore, certain obligations should be imposed upon them, in particular the obligation to supply the person visited with a summary of product character­ istics.

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(1) OJ L 250, 19.9.1984, p. 17. Directive as amended by Directive 97/55/EC (OJ L 290, 23.10.1997, p. 18).

(2) OJ L 298, 17.10.1989, p. 23. Directive as amended by Directive 97/36/EC (OJ L 202, 30.7.1997, p. 60).

(50) Persons qualified to prescribe medicinal products must be able to carry out these functions objectively without being influenced by direct or indirect financial inducements.

(51) It should be possible within certain restrictive conditions to provide samples of medicinal products free of charge to persons qualified to prescribe or supply them so that they can familiarize themselves with new products and acquire experience in dealing with them.

(52) Persons qualified to prescribe or supply medicinal products must have access to a neutral, objective source of information about products available on the market. Whereas it is nevertheless for the Member States to take all measures necessary to this end, in the light of their own particular situation.

(53) Each undertaking which manufactures or imports medicinal products should set up a mechanism to ensure that all information supplied about a medicinal product conforms with the approved conditions of use.

(54) In order to ensure the continued safety of medicinal products in use, it is necessary to ensure that pharmacovigilance systems in the Community are continually adapted to take account of scientific and technical progress.

(55) It is necessary to take account of changes arising as a result of international harmonisation of definitions, terminology and tech­ nological developments in the field of pharmacovigilance.

(56) The increasing use of electronic networks for communication of information on adverse reactions to medicinal products marketed in the Community is intended to allow competent authorities to share the information at the same time.

(57) It is the interest of the Community to ensure that the pharmaco­ vigilance systems for centrally authorised medicinal products and those authorised by other procedures are consistent.

(58) Holders of marketing authorisations should be proactively responsible for on-going pharmacovigilance of the medicinal products they place on the market.

(59) The measures necessary for the implementation of this Directive should be adopted in accordance with Council Decision 1999/468/EC of 28 June 1999 laying down the procedures for the exercise of implementing powers conferred on the Commis­ sion (1).

(60) The Commission should be empowered to adopt any necessary changes to Annex I in order to take into account scientific and technical progress.

(61) This Directive should be without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for transposition of the Directives set out in Annex II, Part B.

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(1) OJ L 184, 17.7.1999, p. 23.

HAVE ADOPTED THIS DIRECTIVE:

TITLE I

DEFINITIONS

Article 1

For the purposes of this Directive, the following terms shall bear the following meanings:

▼M4 __________

2. Medicinal product:

(a) Any substance or combination of substances presented as having properties for treating or preventing disease in human beings; or

(b) Any substance or combination of substances which may be used in or administered to human beings either with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions by exerting a pharmacological, immunological or metabolic action, or to making a medical diagnosis.

▼B 3. Substance:

Any matter irrespective of origin which may be:

— human, e.g.

human blood and human blood products;

— animal, e.g.

micro-organisms, whole animals, parts of organs, animal secretions, toxins, extracts, blood products;

— vegetable, e.g.

micro-organisms, plants, parts of plants, vegetable secretions, extracts;

— chemical, e.g.

elements, naturally occurring chemical materials and chemical products obtained by chemical change or synthesis.

▼M11 3a. Active substance:

Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a medicinal product and that, when used in its production, becomes an active ingredient of that product intended to exert a pharmacological, immunological or metabolic action with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions or to make a medical diagnosis.

▼B

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3b. Excipient:

Any constituent of a medicinal product other than the active substance and the packaging material.

▼B 4. Immunological medicinal product:

Any medicinal product consisting of vaccines, toxins, serums or allergen products:

(a) vaccines, toxins and serums shall cover in particular:

(i) agents used to produce active immunity, such as cholera vaccine, BCG, polio vaccines, smallpox vaccine;

(ii) agents used to diagnose the state of immunity, including in particular tuberculin and tuberculin PPD, toxins for the Schick and Dick Tests, brucellin;

(iii) agents used to produce passive immunity, such as diph­ theria antitoxin, anti-smallpox globulin, antilymphocytic globulin;

(b) ‘allergen product’ shall mean any medicinal product which is intended to identify or induce a specific acquired alteration in the immunological response to an allergizing agent.

▼M6 4a. Advanced therapy medicinal product:

A product as defined in Article 2 of Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products (1).

▼M4 5. Homeopathic medicinal product:

Any medicinal product prepared from substances called homeo­ pathic stocks in accordance with a homeopathic manufacturing procedure described by the European Pharmacopoeia or, in the absence thereof, by the pharmacopoeias currently used officially in the Member States. A homeopathic medicinal product may contain a number of principles.

▼B 6. Radiopharmaceutical:

Any medicinal product which, when ready for use, contains one or more radionuclides (radioactive isotopes) included for a medicinal purpose.

▼M11

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(1) OJ L 324, 10.12.2007, p. 121.

7. Radionuclide generator:

Any system incorporating a fixed parent radionuclide from which is produced a daughter radionuclide which is to be obtained by elution or by any other method and used in a radiopharmaceutical.

8. ►M4 Kit ◄:

Any preparation to be reconsitituted or combined with radio­ nuclides in the final radiopharmaceutical, usually prior to its administration.

9. Radionuclide precursor:

Any other radionuclide produced for the radio-labelling of another substance prior to administration.

10. Medicinal products derived from human blood or human plasma:

Medicinal products based on blood constitutents which are prepared industrially by public or private establishments, such medicinal products including, in particular, albumin, coagulating factors and immunoglobulins of human origin.

▼M10 11. Adverse reaction:

A response to a medicinal product which is noxious and unintended.

▼B 12. Serious adverse reaction:

An adverse reaction which results in death, is life-threatening, requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation, results in persistent or significant disability or incapacity, or is a congenital anomaly/birth defect.

13. Unexpected adverse reaction:

An adverse reaction, the nature, severity or outcome of which is not consistent with the summary of product characteristics.

▼M10 __________

15. Post-authorisation safety study:

Any study relating to an authorised medicinal product conducted with the aim of identifying, characterising or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk management measures.

▼B 16. Abuse of medicinal products:

Persistent or sporadic, intentional excessive use of medicinal products which is accompanied by harmful physical or psycho­ logical effets.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 12

17. Wholesale distribution of medicinal products:

All activities consisting of procuring, holding, supplying or exporting medicinal products, apart from supplying medicinal products to the public. Such activities are carried out with manu­ facturers or their depositories, importers, other wholesale distributors or with pharmacists and persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned.

▼M11 17a. Brokering of medicinal products:

All activities in relation to the sale or purchase of medicinal products, except for wholesale distribution, that do not include physical handling and that consist of negotiating independently and on behalf of another legal or natural person.

▼B 18. Public service obligation:

The obligation placed on wholesalers to guarantee permanently an adequate range of medicinal products to meet the requirements of a specific geographical area and to deliver the supplies requested within a very short time over the whole of the area in question.

▼M4 18a Representative of the marketing authorisation holder:

The person, commonly known as local representative, designated by the marketing authorisation holder to represent him in the Member State concerned.

▼B 19. Medicinal Prescription:

Any medicinal prescription issued by a professional person qualified to do so.

▼M4 20. Name of the medicinal product:

The name, which may be either an invented name not liable to confusion with the common name, or a common or scientific name accompanied by a trade mark or the name of the marketing authorisation holder.

▼B 21. Common name:

The international non-proprietary name recommended by the World Health Organization, or, if one does not exist, the usual common name.

22. Strength of the medicinal product:

The content of the active substances expressed quantitatively per dosage unit, per unit of volume or weight according to the dosage form.

▼B

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23. Immediate packaging:

The container or other form of packaging immediately in contact with the medicinal product.

24. Outer packaging:

The packaging into which is placed the immediate packaging.

25. Labelling:

Information on the immediate or outer packaging.

26. Package leaflet:

A leaflet containing information for the user which accompanies the medicinal product.

▼M4 27. Agency:

The European Medicines Agency established by Regulation (EC) No 726/2004 (1).

28. Risks related to use of the medicinal product:

— any risk relating to the quality, safety or efficacy of the medicinal product as regards patients' health or public health;

— any risk of undesirable effects on the environment.

28a. Risk-benefit balance:

An evaluation of the positive therapeutic effects of the medicinal product in relation to the risks as defined in point 28, first indent.

▼M10 28b. Risk management system:

a set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to a medicinal product, including the assessment of the effectiveness of those activities and interventions.

28c. Risk management plan:

a detailed description of the risk management system.

28d. Pharmacovigilance system:

a system used by the marketing authorisation holder and by Member States to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX and designed to monitor the safety of authorised medicinal products and detect any change to their risk-benefit balance.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 14

(1) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.

28e. Pharmacovigilance system master file:

A detailed description of the pharmacovigilance system used by the marketing authorisation holder with respect to one or more authorised medicinal products.

▼M3 29. Traditional herbal medicinal product:

A herbal medicinal product that fulfils the conditions laid down in Article 16a(1).

30. Herbal medicinal product:

Any medicinal product, exclusively containing as active ingredients one or more herbal substances or one or more herbal preparations, or one or more such herbal substances in combination with one or more such herbal preparations.

31. Herbal substances:

All mainly whole, fragmented or cut plants, plant parts, algae, fungi, lichen in an unprocessed, usually dried, form, but sometimes fresh. Certain exudates that have not been subjected to a specific treatment are also considered to be herbal substances. Herbal substances are precisely defined by the plant part used and the botanical name according to the binomial system (genus, species, variety and author).

32. Herbal preparations:

Preparations obtained by subjecting herbal substances to treatments such as extraction, distillation, expression, fraction­ ation, purification, concentration or fermentation. These include comminuted or powdered herbal substances, tinctures, extracts, essential oils, expressed juices and processed exudates.

▼M11 33. Falsified medicinal product:

Any medicinal product with a false representation of:

(a) its identity, including its packaging and labelling, its name or its composition as regards any of the ingredients including excipients and the strength of those ingredients;

(b) its source, including its manufacturer, its country of manu­ facturing, its country of origin or its marketing authorisation holder; or

(c) its history, including the records and documents relating to the distribution channels used.

This definition does not include unintentional quality defects and is without prejudice to infringements of intellectual property rights.

▼M10

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TITLE II

SCOPE

▼M4

Article 2

1. This Directive shall apply to medicinal products for human use intended to be placed on the market in Member States and either prepared industrially or manufactured by a method involving an industrial process.

2. In cases of doubt, where, taking into account all its characteristics, a product may fall within the definition of a ‘medicinal product’ and within the definition of a product covered by other Community legis­ lation the provisions of this Directive shall apply.

▼M11 3. Notwithstanding paragraph 1 of this Article and Article 3(4), Title IV of this Directive shall apply to the manufacture of medicinal products intended only for export and to intermediate products, active substances and excipients.

4. Paragraph 1 shall be without prejudice to Articles 52b and 85a.

▼B

Article 3

This Directive shall not apply to:

1. Any medicinal product prepared in a pharmacy in accordance with a medical prescription for an individual patient (commonly known as the magistral formula).

▼M4 2. Any medicinal product which is prepared in a pharmacy in

accordance with the prescriptions of a pharmacopoeia and is intended to be supplied directly to the patients served by the pharmacy in question (commonly known as the officinal formula).

3. Medicinal products intended for research and development trials, but without prejudice to the provisions of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1).

▼B 4. Intermediate products intended for further processing by an auth­

orized manufacturer.

5. Any radionuclides in the form of sealed sources.

▼M4 6. Whole blood, plasma or blood cells of human origin, except for

plasma which is prepared by a method involving an industrial process.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 16

(1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.

7. Any advanced therapy medicinal product, as defined in Regulation (EC) No 1394/2007, which is prepared on a non- routine basis according to specific quality standards, and used within the same Member State in a hospital under the exclusive professional responsibility of a medical practitioner, in order to comply with an individual medical prescription for a custom-made product for an individual patient.

Manufacturing of these products shall be authorised by the competent authority of the Member State. Member States shall ensure that national traceability and pharmacovigilance requirements as well as the specific quality standards referred to in this paragraph are equivalent to those provided for at Community level in respect of advanced therapy medicinal products for which authorisation is required pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency (1).

▼B

Article 4

1. Nothing in this Directive shall in any way derogate from the Community rules for the radiation protection of persons undergoing medical examination or treatment, or from the Community rules laying down the basic safety standards for the health protection of the general public and workers against the dangers of ionizing radiation.

2. This Directive shall be without prejudice to Council Decision 86/346/EEC of 25 June 1986 accepting on behalf of the Community the European Agreement on the Exchange of Therapeutic Substances of Human Origin (2).

3. The provisions of this Directive shall not affect the powers of the Member States' authorities either as regards the setting of prices for medicinal products or their inclusion in the scope of national health insurance schemes, on the basis of health, economic and social conditions.

4. This Directive shall not affect the application of national legis­ lation prohibiting or restricting the sale, supply or use of medicinal products as contraceptives or abortifacients. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission.

▼M6 5. This Directive and all Regulations referred to therein shall not affect the application of national legislation prohibiting or restricting the use of any specific type of human or animal cells, or the sale, supply or use of medicinal products containing, consisting of or derived from these cells, on grounds not dealt with in the aforemen­ tioned Community legislation. The Member States shall communicate the national legislation concerned to the Commission. The Commission shall make this information publicly available in a register.

▼M6

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 17

(1) OJ L 136, 30.4.2004, p. 1. Regulation as amended by Regulation (EC) No 1901/2006 (OJ L 378, 27.12.2006, p. 1).

(2) OJ L 207, 30.7.1986, p. 1.

Article 5

1. A Member State may, in accordance with legislation in force and to fulfil special needs, exclude from the provisions of this Directive medicinal products supplied in response to a bona fide unsolicited order, formulated in accordance with the specifications of an authorised health-care professional and for use by an individual patient under his direct personal responsibility.

2. Member States may temporarily authorise the distribution of an unauthorised medicinal product in response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm.

3. Without prejudice to paragraph 1, Member States shall lay down provisions in order to ensure that marketing authorisation holders, manufacturers and health professionals are not subject to civil or admin­ istrative liability for any consequences resulting from the use of a medicinal product otherwise than for the authorised indications or from the use of an unauthorised medicinal product, when such use is recommended or required by a competent authority in response to the suspected or confirmed spread of pathogenic agents, toxins, chemical agents or nuclear radiation any of which could cause harm. Such provisions shall apply whether or not national or Community authori­ sation has been granted.

4. Liability for defective products, as provided for by Council Directive 85/374/EEC of 25 July 1985 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States, concerning liability for defective products (1), shall not be affected by paragraph 3.

▼B

TITLE III

PLACING ON THE MARKET

CHAPTER 1

Marketing authorization

Article 6

▼M5 1. ►M6 ►C1 No medicinal product may be placed on the market of a Member State unless a marketing authorisation has been issued by the competent authorities of that Member State in accordance with this Directive or an authorisation has been granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, read in conjunction with Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use (2) and Regulation (EC) No 1394/2007. ◄ ◄

▼M4 When a medicinal product has been granted an initial marketing auth­ orisation in accordance with the first subparagraph, any additional strengths, pharmaceutical forms, administration routes, presentations, as well as any variations and extensions shall also be granted an

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 18

(1) OJ L 210, 7.8.1985, p. 29. Directive as last amended by Directive 1999/34/EC of the European Parliament and of the Council (OJ L 141, 4.6.1999, p. 20).

(2) OJ L 378, 27.12.2006, p. 1.

authorisation in accordance with the first subparagraph or be included in the initial marketing authorisation. All these marketing authorisations shall be considered as belonging to the same global marketing auth­ orisation, in particular for the purpose of the application of Article 10(1).

1a. The marketing authorisation holder shall be responsible for marketing the medicinal product. The designation of a representative shall not relieve the marketing authorisation holder of his legal respon­ sibility.

▼B 2. The authorisation referred to in paragraph 1 shall also be required for radionuclide generators, ►M4 kits ◄, radionuclide precursor radiopharmaceuticals and industrially prepared radiopharmaceuticals.

Article 7

A marketing authorization shall not be required for a radiophar­ maceutical prepared at the time of use by a person or by an estab­ lishment authorized, according to national legislation, to use such medicinal products in an approved health care establishment exclusively from authorized radionuclide generators, ►M4 kits ◄ or radionuclide precursors in accordance with the manufacturer's instructions.

Article 8

1. In order to obtain an authorization to place a medicinal product on the market regardless of the procedure established by Regulation (EEC) No 2309/93, an application shall be made to the competent authority of the Member State concerned.

2. A marketing authorization may only be granted to an applicant established in the Community.

3. The application shall be accompanied by the following particulars and documents, submitted in accordance with Annex I:

(a) Name or corporate name and permanent address of the applicant and, where applicable, of the manufacturer.

▼M4 (b) Name of the medicinal product.

(c) Qualitative and quantitative particulars of all the constituents of the medicinal product, including the reference to its international non-proprietary name (INN) recommended by the WHO, where an INN for the medicinal product exists, or a reference to the relevant chemical name.

(ca) Evaluation of the potential environmental risks posed by the medicinal product. This impact shall be assessed and, on a case- by-case basis, specific arrangements to limit it shall be envisaged.

▼B (d) Description of the manufacturing method.

(e) Therapeutic indications, contra-indications and adverse reactions.

(f) Posology, pharmaceutical form, method and route of adminis­ tration and expected shelf life.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 19

(g) Reasons for any precautionary and safety measures to be taken for the storage of the medicinal product, its administration to patients and for the disposal of waste products, together with an indication of potential risks presented by the medicinal product for the environment.

(h) Description of the control methods employed by the manufacturer.

▼M11 (ha) A written confirmation that the manufacturer of the medicinal

product has verified compliance of the manufacturer of the active substance with principles and guidelines of good manufac­ turing practice by conducting audits, in accordance with point (f) of Article 46. The written confirmation shall contain a reference to the date of the audit and a declaration that the outcome of the audit confirms that the manufacturing complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice.

▼M4 (i) Results of:

— pharmaceutical (physico-chemical, biological or microbi­ ological) tests,

— pre-clinical (toxicological and pharmacological) tests,

— clinical trials.

▼M10 (ia) A summary of the applicant’s pharmacovigilance system which

shall include the following elements:

— proof that the applicant has at his disposal a qualified person responsible for pharmacovigilance,

— the Member States in which the qualified person resides and carries out his/her tasks,

— the contact details of the qualified person,

— a statement signed by the applicant to the effect that the applicant has the necessary means to fulfil the tasks and responsibilities listed in Title IX,

— a reference to the location where the pharmacovigilance system master file for the medicinal product is kept.

(iaa) The risk management plan describing the risk management system which the applicant will introduce for the medicinal product concerned, together with a summary thereof.

▼M4 (ib) A statement to the effect that clinical trials carried out outside the

European Union meet the ethical requirements of Directive 2001/20/EC.

(j) A summary, in accordance with Article 11, of the product char­ acteristics, a mock-up of the outer packaging, containing the details provided for in Article 54, and of the immediate packaging of the medicinal product, containing the details provided for in Article 55, together with a package leaflet in accordance with Article 59.

▼B (k) A document showing that the manufacturer is authorised in his

own country to produce medicinal products.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 20

(l) Copies of the following:

— any authorisation, obtained in another Member State or in a third country, to place the medicinal product on the market, a summary of the safety data including the data contained in the periodic safety update reports, where available, and suspected adverse reactions reports, together with a list of those Member States in which an application for authorisation submitted in accordance with this Directive is under examination;

— the summary of the product characteristics proposed by the applicant in accordance with Article 11 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 21 and the package leaflet proposed in accordance with Article 59 or approved by the competent authorities of the Member State in accordance with Article 61;

— details of any decision to refuse authorisation, whether in the Union or in a third country, and the reasons for such a decision.

▼M4 (m) A copy of any designation of the medicinal product as an orphan

medicinal product under Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products (1), accompanied by a copy of the relevant Agency opinion.

▼M10 __________

▼M4 The documents and information concerning the results of the phar­ maceutical and pre-clinical tests and the clinical trials referred to in point (i) of the first subparagraph shall be accompanied by detailed summaries in accordance with Article 12.

▼M10 The risk management system referred to in point (iaa) of the first subparagraph shall be proportionate to the identified risks and the potential risks of the medicinal product, and the need for post-authorisation safety data.

The information referred to in the first subparagraph shall be updated where and when appropriate.

▼B

Article 9

In addition to the requirements set out in Articles 8 and 10(1), an application for authorization to market a radionuclide generator shall also contain the following information and particulars:

— a general description of the system together with a detailed description of the components of the system which may affect the composition or quality of the daughter nucleid preparation,

— qualitative and quantitative particulars of the eluate or the sublimate.

▼M10

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(1) OJ L 18, 22.1.2000, p. 1.

Article 10

1. By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests and of clinical trials if he can demonstrate that the medicinal product is a generic of a reference medicinal product which is or has been authorised under Article 6 for not less than eight years in a Member State or in the Community.

A generic medicinal product authorised pursuant to this provision shall not be placed on the market until ten years have elapsed from the initial authorisation of the reference product.

The first subparagraph shall also apply if the reference medicinal product was not authorised in the Member State in which the appli­ cation for the generic medicinal product is submitted. In this case, the applicant shall indicate in the application form the name of the Member State in which the reference medicinal product is or has been authorised. At the request of the competent authority of the Member State in which the application is submitted, the competent authority of the other Member State shall transmit within a period of one month, a confir­ mation that the reference medicinal product is or has been authorised together with the full composition of the reference product and if necessary other relevant documentation.

The ten-year period referred to in the second subparagraph shall be extended to a maximum of eleven years if, during the first eight years of those ten years, the marketing authorisation holder obtains an authorisation for one or more new therapeutic indications which, during the scientific evaluation prior to their authorisation, are held to bring a significant clinical benefit in comparison with existing therapies.

2. For the purposes of this Article:

(a) ‘reference medicinal product’ shall mean a medicinal product auth­ orised under Article 6, in accordance with the provisions of Article 8;

(b) ‘generic medicinal product’ shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavail­ ability studies. The different salts, esters, ethers, isomers, mixtures of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance, unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases, additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters or derivatives of an auth­ orised active substance must be supplied by the applicant. The various immediate-release oral pharmaceutical forms shall be considered to be one and the same pharmaceutical form. Bioavail­ ability studies need not be required of the applicant if he can demonstrate that the generic medicinal product meets the relevant criteria as defined in the appropriate detailed guidelines.

▼M4

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3. In cases where the medicinal product does not fall within the definition of a generic medicinal product as provided in paragraph 2(b) or where the bioequivalence cannot be demonstrated through bioa­ vailability studies or in case of changes in the active substance(s), therapeutic indications, strength, pharmaceutical form or route of admin­ istration, vis-à-vis the reference medicinal product, the results of the appropriate pre-clinical tests or clinical trials shall be provided.

4. Where a biological medicinal product which is similar to a reference biological product does not meet the conditions in the defi­ nition of generic medicinal products, owing to, in particular, differences relating to raw materials or differences in manufacturing processes of the biological medicinal product and the reference biological medicinal product, the results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials relating to these conditions must be provided. The type and quantity of supplementary data to be provided must comply with the relevant criteria stated in Annex I and the related detailed guidelines. The results of other tests and trials from the reference medicinal product's dossier shall not be provided.

5. In addition to the provisions laid down in paragraph 1, where an application is made for a new indication for a well-established substance, a non-cumulative period of one year of data exclusivity shall be granted, provided that significant pre-clinical or clinical studies were carried out in relation to the new indication.

6. Conducting the necessary studies and trials with a view to the application of paragraphs 1, 2, 3 and 4 and the consequential practical requirements shall not be regarded as contrary to patent rights or to supplementary protection certificates for medicinal products.

Article 10a

By way of derogation from Article 8(3)(i), and without prejudice to the law relating to the protection of industrial and commercial property, the applicant shall not be required to provide the results of pre-clinical tests or clinical trials if he can demonstrate that the active substances of the medicinal product have been in well-established medicinal use within the Community for at least ten years, with recognised efficacy and an acceptable level of safety in terms of the conditions set out in Annex I. In that event, the test and trial results shall be replaced by appropriate scientific literature.

Article 10b

In the case of medicinal products containing active substances used in the composition of authorised medicinal products but not hitherto used in combination for therapeutic purposes, the results of new pre-clinical tests or new clinical trials relating to that combination shall be provided in accordance with Article 8(3)(i), but it shall not be necessary to provide scientific references relating to each individual active substance.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 23

Article 10c

Following the granting of a marketing authorisation, the authorisation holder may allow use to be made of the pharmaceutical, pre-clinical and clinical documentation contained in the file on the medicinal product, with a view to examining subsequent applications relating to other medicinal products possessing the same qualitative and quantitative composition in terms of active substances and the same pharmaceutical form.

Article 11

The summary of the product characteristics shall contain, in the order indicated below, the following information:

1. name of the medicinal product followed by the strength and the pharmaceutical form.

2. qualitative and quantitative composition in terms of the active substances and constituents of the excipient, knowledge of which is essential for proper administration of the medicinal product. The usual common name or chemical description shall be used.

3. pharmaceutical form.

4. clinical particulars:

4.1. therapeutic indications,

4.2. posology and method of administration for adults and, where necessary for children,

4.3. contra-indications,

4.4. special warnings and precautions for use and, in the case of immunological medicinal products, any special precautions to be taken by persons handling such products and administering them to patients, together with any precautions to be taken by the patient,

4.5. interaction with other medicinal products and other forms of interactions,

4.6. use during pregnancy and lactation,

4.7. effects on ability to drive and to use machines,

4.8. undesirable effects,

4.9. overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes).

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 24

5. pharmacological properties:

5.1. pharmacodynamic properties,

5.2. pharmacokinetic properties,

5.3. preclinical safety data.

6. pharmaceutical particulars:

6.1. list of excipients,

6.2. major incompatibilities,

6.3. shelf life, when necessary after reconstitution of the medicinal product or when the immediate packaging is opened for the first time,

6.4. special precautions for storage,

6.5. nature and contents of container,

6.6. special precautions for disposal of a used medicinal product or waste materials derived from such medicinal product, if appro­ priate.

7. marketing authorisation holder.

8. marketing authorisation number(s).

9. date of the first authorisation or renewal of the authorisation.

10. date of revision of the text.

11. for radiopharmaceuticals, full details of internal radiation dosimetry.

12. for radiopharmaceuticals, additional detailed instructions for extem­ poraneous preparation and quality control of such preparation and, where appropriate, maximum storage time during which any inter­ mediate preparation such as an eluate or the ready-to-use phar­ maceutical will conform with its specifications.

For authorisations under Article 10, those parts of the summary of product characteristics of the reference medicinal product referring to indications or dosage forms which were still covered by patent law at the time when a generic medicine was marketed need not be included.

▼M10 For medicinal products included on the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the summary of product characteristics shall include the statement: ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an appropriate standardised explanatory sentence.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 25

For all medicinal products, a standard text shall be included expressly asking healthcare professionals to report any suspected adverse reaction in accordance with the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1). Different ways of reporting, including electronic reporting, shall be available in compliance with the second subparagraph of Article 107a(1).

▼M4

Article 12

1. The applicant shall ensure that, before the detailed summaries referred to in the last subparagraph of Article 8(3) are submitted to the competent authorities, they have been drawn up and signed by experts with the necessary technical or professional qualifications, which shall be set out in a brief curriculum vitae.

2. Persons having the technical and professional qualifications referred to in paragraph 1 shall justify any use made of scientific literature under Article 10a in accordance with the conditions set out in Annex I.

3. The detailed summaries shall form part of the file which the applicant submits to the competent authorities.

▼B

CHAPTER 2

Specific provisions applicable to homeopathic medicinal products

▼M4

Article 13

1. Member States shall ensure that homeopathic medicinal products manufactured and placed on the market within the Community are registered or authorised in accordance with Articles 14, 15 and 16, except where such medicinal products are covered by a registration or authorisation granted in accordance with national legislation on or before 31 December 1993. In case of registrations, Article 28 and Article 29(1) to (3) shall apply.

2. Member States shall establish a special simplified registration procedure for the homeopathic medicinal products referred to in Article 14.

▼B

Article 14

1. Only homeopathic medicinal products which satisfy all of the following conditions may be subject to a special, simplified registration procedure:

— they are administered orally or externally,

— no specific therapeutic indication appears on the labelling of the medicinal product or in any information relating thereto,

▼M10

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— there is a sufficient degree of dilution to guarantee the safety of the medicinal product; in particular, the medicinal product may not contain either more than one part per 10 000 of the mother tincture or more than 1/100th of the smallest dose used in allopathy with regard to active substances whose presence in an allopathic medicinal product results in the obligation to submit a doctor's prescription.

▼M7 If new scientific evidence so warrants, the Commission may amend the third indent of the first subparagraph. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).

▼B At the time of registration, Member States shall determine the classifi­ cation for the dispensing of the medicinal product.

2. The criteria and rules of procedure provided for in Article 4(4), Article 17(1) and Articles 22 to 26, 112, 116 and 125 shall apply by analogy to the special, simplified registration procedure for homeopathic medicinal products, with the exception of the proof of therapeutic efficacy.

▼M4 __________

▼B

Article 15

An application for special, simplified registration may cover a series of medicinal products derived from the same homeopathic stock or stocks. The following documents shall be included with the application in order to demonstrate, in particular, the pharmaceutical quality and the batch-to-batch homogeneity of the products concerned:

— scientific name or other name given in a pharmacopoeia of the homeopathic stock or stocks, together with a statement of the various routes of administration, pharmaceutical forms and degree of dilution to be registered,

▼M4 — dossier describing how the homeopathic stock or stocks is/are

obtained and controlled, and justifying its/their homeopathic use, on the basis of an adequate bibliography,

▼B — manufacturing and control file for each pharmaceutical form and a

description of the method of dilution and potentization,

— manufacturing authorization for the medicinal product concerned,

— copies of any registrations or authorizations obtained for the same medicinal product in other Member States,

▼M4 — one or more mock-ups of the outer packaging and the immediate

packaging of the medicinal products to be registered,

▼B — data concerning the stability of the medicinal product.

▼B

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Article 16

1. Homeopathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) shall be authorized and labelled in accordance with ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11 ◄.

2. A Member State may introduce or retain in its territory specific rules for the ►M4 preclinical tests ◄ and clinical trials of homeo­ pathic medicinal products other than those referred to in Article 14(1) in accordance with the principles and characteristics of homeopathy as practised in that Member State.

In this case, the Member State concerned shall notify the Commission of the specific rules in force.

3. Title IX shall apply to homeopathic medicinal products, with the exception of those referred to in Article 14(1).

▼M3

CHAPTER 2a

Specific provisions applicable to traditional herbal medicinal products

Article 16a

1. A simplified registration procedure (hereinafter ‘traditional-use registration’) is hereby established for herbal medicinal products which fulfil all of the following criteria:

(a) they have indications exclusively appropriate to traditional herbal medicinal products which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the supervision of a medical practitioner for diagnostic purposes or for prescription or monitoring of treatment;

(b) they are exclusively for administration in accordance with a specified strength and posology;

(c) they are an oral, external and/or inhalation preparation;

(d) the period of traditional use as laid down in Article 16c(1)(c) has elapsed;

(e) the data on the traditional use of the medicinal product are suffi­ cient; in particular the product proves not to be harmful in the specified conditions of use and the pharmacological effects or efficacy of the medicinal product are plausible on the basis of long-standing use and experience.

2. Notwithstanding Article 1(30), the presence in the herbal medicinal product of vitamins or minerals for the safety of which there is well-documented evidence shall not prevent the product from being eligible for registration in accordance with paragraph 1, provided that the action of the vitamins or minerals is ancillary to that of the herbal active ingredients regarding the specified claimed indication(s).

3. However, in cases where the competent authorities judge that a traditional herbal medicinal product fulfils the criteria for authorisation in accordance with Article 6 or registration pursuant to Article 14, the provisions of this chapter shall not apply.

▼B

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Article 16b

1. The applicant and registration holder shall be established in the Community.

2. In order to obtain traditional-use registration, the applicant shall submit an application to the competent authority of the Member State concerned.

Article 16c

1. The application shall be accompanied by:

(a) the particulars and documents:

(i) referred to in Article 8(3)(a) to (h), (j) and (k);

(ii) the results of the pharmaceutical tests referred to in the second indent of Article 8(3)(i);

(iii) the summary of product characteristics, without the data specified in Article 11(4);

(iv) in case of combinations, as referred to in Article 1(30) or Article 16a(2), the information referred to in Article 16a(1)(e) relating to the combination as such; if the individual active ingredients are not sufficiently known, the data shall also relate to the individual active ingredients;

(b) any authorisation or registration obtained by the applicant in another Member State, or in a third country, to place the medicinal product on the market, and details of any decision to refuse to grant an authorisation or registration, whether in the Community or a third country, and the reasons for any such decision;

(c) bibliographical or expert evidence to the effect that the medicinal product in question, or a corresponding product has been in medicinal use throughout a period of at least 30 years preceding the date of the application, including at least 15 years within the Community. At the request of the Member State where the appli­ cation for traditional-use registration has been submitted, the Committee for Herbal Medicinal Products shall draw up an opinion on the adequacy of the evidence of the long-standing use of the product, or of the corresponding product. The Member State shall submit relevant documentation supporting the referral;

(d) a bibliographic review of safety data together with an expert report, and where required by the competent authority, upon additional request, data necessary for assessing the safety of the medicinal product.

Annex I shall apply by analogy to the particulars and documents specified in point (a).

2. A corresponding product, as referred to in paragraph 1(c), is char­ acterised by having the same active ingredients, irrespective of the excipients used, the same or similar intended purpose, equivalent strength and posology and the same or similar route of administration as the medicinal product applied for.

▼M3

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3. The requirement to show medicinal use throughout the period of 30 years, referred to in paragraph 1(c), is satisfied even where the marketing of the product has not been based on a specific authorisation. It is likewise satisfied if the number or quantity of ingredients of the medicinal product has been reduced during that period.

4. Where the product has been used in the Community for less than 15 years, but is otherwise eligible for simplified registration, the Member State where the application for traditional-use registration has been submitted shall refer the product to the Committee for Herbal Medicinal Products. The Member State shall submit relevant documen­ tation supporting the referral.

The Committee shall consider whether the other criteria for a simplified registration as referred to in Article 16a are fully complied with. If the Committee considers it possible, it shall establish a Community herbal monograph as referred to in Article 16h(3) which shall be taken into account by the Member State when taking its final decision.

Article 16d

1. Without prejudice to Article 16h(1), Chapter 4 of Title III shall apply by analogy to registrations granted in accordance with Article 16a, provided that:

(a) a Community herbal monograph has been established in accordance with Article 16h(3), or

(b) the herbal medicinal product consists of herbal substances, prep­ arations or combinations thereof contained in the list referred to in Article 16f.

2. For other herbal medicinal products as referred to in Article 16a, each Member State shall, when evaluating an application for traditional-use registration, take due account of registrations granted by another Member State in accordance with this chapter.

Article 16e

1. Traditional-use registration shall be refused if the application does not comply with Articles 16a, 16b or 16c or if at least one of the following conditions is fulfilled:

(a) the qualitative and/or quantitative composition is not as declared;

(b) the indications do not comply with the conditions laid down in Article 16a;

(c) the product could be harmful under normal conditions of use;

(d) the data on traditional use are insufficient, especially if pharmaco­ logical effects or efficacy are not plausible on the basis of long-standing use and experience;

▼M3

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(e) the pharmaceutical quality is not satisfactorily demonstrated.

2. The competent authorities of the Member States shall notify the applicant, the Commission and any competent authority that requests it, of any decision they take to refuse traditional-use registration and the reasons for the refusal.

Article 16f

1. A list of herbal substances, preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products shall be established in accordance with the procedure referred to in Article 121(2). The list shall contain, with regard to each herbal substance, the indication, the specified strength and the posology, the route of administration and any other information necessary for the safe use of the herbal substance as a traditional medicinal product.

2. If an application for traditional-use registration relates to a herbal substance, preparation or a combination thereof contained in the list referred to in paragraph 1, the data specified in Article 16c(1)(b)(c) and (d) do not need to be provided. Article 16e(1)(c) and (d) shall not apply.

3. If a herbal substance, preparation or a combination thereof ceases to be included in the list referred to in paragraph 1, registrations pursuant to paragraph 2 for herbal medicinal products containing this substance shall be revoked unless the particulars and documents referred to in Article 16c(1) are submitted within three months.

Article 16g

▼M10 1. Article 3(1) and (2), Article 4(4), Article 6(1), Article 12, Article 17(1), Articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 to 52, 70 to 85, 101 to 108b, Article 111(1) and (3), Articles 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, the second paragraph of Article 126, and Article 127 of this Directive as well as Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investi­ gational medicinal products for human use (1) shall apply, by analogy, to traditional-use registration granted under this Chapter.

▼M3 2. In addition to the requirements of Articles 54 to 65, any labelling and user package leaflet shall contain a statement to the effect that:

(a) the product is a traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon long-standing use; and

▼M3

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(1) OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.

(b) the user should consult a doctor or a qualified health care practi­ tioner if the symptoms persist during the use of the medicinal product or if adverse effects not mentioned in the package leaflet occur.

A Member State may require that the labelling and the user package leaflet shall also state the nature of the tradition in question.

3. In addition to the requirements of Articles 86 to 99, any adver­ tisement for a medicinal product registered under this chapter shall contain the following statement: Traditional herbal medicinal product for use in specified indication(s) exclusively based upon long-standing use.

Article 16h

1. A Committee for Herbal Medicinal Products is hereby established. That Committee shall be part of the Agency and shall have the following competence:

(a) as regards simplified registrations, to:

— perform the tasks arising from Article 16c(1) and (4),

— perform the tasks arising from Article 16d,

— prepare a draft list of herbal substances, preparations and combinations thereof, as referred to in Article 16f(1), and

— establish Community monographs for traditional herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article;

(b) as regards authorisations of herbal medicinal products, to establish Community herbal monographs for herbal medicinal products, as referred to in paragraph 3 of this Article;

(c) as regards referrals to the Agency under Chapter 4 of Title III, in relation to herbal medicinal products as referred to in Article 16a, to perform the tasks set out in Article 32;

(d) where other medicinal products containing herbal substances are referred to the Agency under Chapter 4 of Title III, to give an opinion on the herbal substance where appropriate.

Finally, the Committee for Herbal Medicinal Products shall perform any other task conferred upon it by Community law.

The appropriate coordination with the Committee for Human Medicinal Products shall be ensured by a procedure to be determined by the Executive Director of the Agency in accordance with Article 57(2) of Regulation (EEC) No 2309/93.

▼M3

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2. Each Member State shall appoint, for a three-year term which may be renewed, one member and one alternate to the Committee for Herbal Medicinal Products.

The alternates shall represent and vote for the members in their absence. Members and alternates shall be chosen for their role and experience in the evaluation of herbal medicinal products and shall represent the competent national authorities.

The said Committee may coopt a maximum of five additional members chosen on the basis of their specific scientific competence. These members shall be appointed for a term of three years, which may be renewed, and shall not have alternates.

With a view to the coopting of such members, the said Committee shall identify the specific complementary scientific competence of the additional member(s). Coopted members shall be chosen among experts nominated by Member States or the Agency.

The members of the said Committee may be accompanied by experts in specific scientific or technical fields.

3. The Committee for Herbal Medicinal Products shall establish Community herbal monographs for herbal medicinal products with regard to the application of Article 10(1)(a)(ii) as well as traditional herbal medicinal products. The said Committee shall fulfil further responsibilities conferred upon it by provisions of this chapter and other Community law.

When Community herbal monographs within the meaning of this paragraph have been established, they shall be taken into account by the Member States when examining an application. Where no such Community herbal monograph has yet been established, other appro­ priate monographs, publications or data may be referred to.

When new Community herbal monographs are established, the regis­ tration holder shall consider whether it is necessary to modify the regis­ tration dossier accordingly. The registration holder shall notify any such modification to the competent authority of the Member State concerned.

The herbal monographs shall be published.

4. The general provisions of Regulation (EEC) No 2309/93 relating to the Committee for Human Medicinal Products shall apply by analogy to the Committee for Herbal Medicinal Products.

▼M3

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Article 16i

Before 30 April 2007, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council concerning the application of the provisions of this chapter.

The report shall include an assessment on the possible extension of traditional-use registration to other categories of medicinal products.

▼B

CHAPTER 3

Procedures relevant to the marketing authorization

▼M4

Article 17

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the procedure for granting a marketing authorisation for medicinal products is completed within a maximum of 210 days after the submission of a valid application.

Applications for marketing authorisations in two or more Member States in respect of the same medicinal product shall be submitted in accordance with ►M10 Articles 28 ◄ to 39.

2. Where a Member State notes that another marketing authorisation application for the same medicinal product is being examined in another Member State, the Member State concerned shall decline to assess the application and shall advise the applicant that ►M10 Articles 28 ◄ to 39 apply.

Article 18

Where a Member State is informed in accordance with Article 8(3)(1) that another Member State has authorised a medicinal product which is the subject of a marketing authorisation application in the Member State concerned, it shall reject the application unless it was submitted in compliance with ►M10 Articles 28 ◄ to 39.

▼B

Article 19

In order to examine the application submitted in accordance with ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c ◄, the competent authority of the Member State:

1. must verify whether the particulars submitted in support of the appli­ cation comply with the said ►M4 Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c ◄ and examine whether the conditions for issuing an auth­ orization to place medicinal products on the market (marketing auth­ orization) are complied with.

2. may submit the medicinal product, its starting materials and, if need be, its intermediate products or other constituent materials, for testing by ►M4 an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ in order to ensure that the control methods employed by the manufacturer and described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h) are satisfactory.

▼M3

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3. may, where appropriate, require the applicant to supplement the particulars accompanying the application in respect of the items listed in the ►M4 Articles 8(3), 10, 10a, 10b and 10c ◄. Where the competent authority avails itself of this option, the time limits laid down in Article 17 shall be suspended until such time as the supplementary information required has been provided. Likewise, these time limits shall be suspended for the time allowed the applicant, where appropriate, for giving oral or written explanation.

Article 20

Member States shall take all appropriate measures to ensure that:

(a) the competent authorities verify that manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries are able to carry out manufacture in compliance with the particulars supplied pursuant to Article 8(3)(d), and/or to carry out controls according to the methods described in the particulars accompanying the application in accordance with Article 8(3)(h);

(b) the competent authorities may allow manufacturers and importers of medicinal products coming from third countries, ►M4 in justifiable cases ◄, to have certain stages of manufacture and/or certain of the controls referred to in (a) carried out by third parties; in such cases, the verifications by the competent authorities shall also be made in the establishment designated.

Article 21

1. When the marketing authorization is issued, the holder shall be informed, by the competent authorities of the Member State concerned, of the summary of the product characteristics as approved by it.

2. The competent authorities shall take all necessary measures to ensure that the information given in the summary is in conformity with that accepted when the marketing authorization is issued or subsequently.

▼M10 3. The national competent authorities shall, without delay, make publicly available the marketing authorisation together with the package leaflet, the summary of the product characteristics and any conditions established in accordance with Articles 21a, 22 and 22a, together with any deadlines for the fulfilment of those conditions for each medicinal product which they have authorised.

4. The national competent authorities shall draw up an assessment report and make comments on the file as regards the results of the pharmaceutical and pre-clinical tests, the clinical trials, the risk management system and the pharmacovigilance system of the medicinal product concerned. The assessment report shall be updated whenever new information becomes available which is important for the evaluation of the quality, safety or efficacy of the medicinal product concerned.

▼B

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The national competent authorities shall make the assessment report publicly accessible without delay, together with the reasons for their opinion, after deletion of any information of a commercially confidential nature. The justification shall be provided separately for each indication applied for.

The public assessment report shall include a summary written in a manner that is understandable to the public. The summary shall contain, in particular, a section relating to the conditions of use of the medicinal product.

Article 21a

In addition to the provisions laid down in Article 19, a marketing authorisation for a medicinal product may be granted subject to one or more of the following conditions:

(a) to take certain measures for ensuring the safe use of the medicinal product to be included in the risk management system;

(b) to conduct post-authorisation safety studies;

(c) to comply with obligations on the recording or reporting of suspected adverse reactions which are stricter than those referred to in Title IX;

(d) any other conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product;

(e) the existence of an adequate pharmacovigilance system;

(f) to conduct post-authorisation efficacy studies where concerns relating to some aspects of the efficacy of the medicinal product are identified and can be resolved only after the medicinal product has been marketed. Such an obligation to conduct such studies shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a.

The marketing authorisation shall lay down deadlines for the fulfilment of these conditions where necessary.

Article 22

In exceptional circumstances and following consultation with the applicant, the marketing authorisation may be granted subject to certain conditions, in particular relating to the safety of the medicinal product, notification to the national competent authorities of any incident relating to its use, and action to be taken.

▼M10

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The marketing authorisation may be granted only when the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety of the medicinal product under normal conditions of use, for objective, verifiable reasons and must be based on one of the grounds set out in Annex I.

Continuation of the marketing authorisation shall be linked to the annual reassessment of these conditions.

Article 22a

1. After the granting of a marketing authorisation, the national competent authority may impose an obligation on the marketing auth­ orisation holder:

(a) to conduct a post-authorisation safety study if there are concerns about the risks of an authorised medicinal product. If the same concerns apply to more than one medicinal product, the national competent authority shall, following consultation with the Phar­ macovigilance Risk Assessment Committee, encourage the marketing authorisation holders concerned to conduct a joint post-authorisation safety study;

(b) to conduct a post-authorisation efficacy study when the under­ standing of the disease or the clinical methodology indicate that previous efficacy evaluations might have to be revised significantly. The obligation to conduct the post-authorisation efficacy study shall be based on the delegated acts adopted pursuant to Article 22b while taking into account the scientific guidance referred to in Article 108a.

The imposition of such an obligation shall be duly justified, notified in writing, and shall include the objectives and timeframe for submission and conduct of the study.

2. The national competent authority shall provide the marketing auth­ orisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.

3. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied to include the obligation as a condition of the marketing auth­ orisation and the risk management system shall be updated accordingly.

Article 22b

1. In order to determine the situations in which post-authorisation efficacy studies may be required under Articles 21a and 22a of this Directive, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions of Articles 121b and 121c, measures supplementing the provisions in Articles 21a and 22a.

▼M10

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2. When adopting such delegated acts, the Commission shall act in accordance with the provisions of this Directive.

Article 22c

1. The marketing authorisation holder shall incorporate any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a in his risk management system.

2. The Member States shall inform the Agency of the marketing authorisations that they have granted subject to conditions pursuant to Articles 21a, 22 or 22a.

Article 23

1. After a marketing authorisation has been granted, the marketing authorisation holder shall, in respect of the methods of manufacture and control provided for in Article 8(3)(d) and (h), take account of scientific and technical progress and introduce any changes that may be required to enable the medicinal product to be manufactured and checked by means of generally accepted scientific methods.

Those changes shall be subject to the approval of the competent authority of the Member State concerned.

2. The marketing authorisation holder shall forthwith provide the national competent authority with any new information which might entail the amendment of the particulars or documents referred to in Article 8(3), Articles 10, 10a, 10b and 11, or Article 32(5), or Annex I.

In particular, the marketing authorisation holder shall forthwith inform the national competent authority of any prohibition or restriction imposed by the competent authorities of any country in which the medicinal product is marketed and of any other new information which might influence the evaluation of the benefits and risks of the medicinal product concerned. The information shall include both positive and negative results of clinical trials or other studies in all indications and populations, whether or not included in the marketing authorisation, as well as data on the use of the medicinal product where such use is outside the terms of the marketing authorisation.

3. The marketing authorisation holder shall ensure that the product information is kept up to date with the current scientific knowledge, including the conclusions of the assessment and recommendations made public by means of the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.

4. In order to be able to continuously assess the risk-benefit balance, the national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to forward data demonstrating that the risk-benefit balance remains favourable. The marketing authorisation holder shall answer fully and promptly any such request.

▼M10

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The national competent authority may at any time ask the marketing authorisation holder to submit a copy of the pharmacovigilance system master file. The marketing authorisation holder shall submit the copy at the latest 7 days after receipt of the request.

▼M4

Article 23a

After a marketing authorisation has been granted, the holder of the authorisation shall inform the competent authority of the authorising Member State of the date of actual marketing of the medicinal product for human use in that Member State, taking into account the various presentations authorised.

▼M12 If the product ceases to be placed on the market of a Member State, either temporarily or permanently, the marketing authorisation holder shall notify the competent authority of that Member State. Such notifi­ cation shall, other than in exceptional circumstances, be made no less than two months before the interruption in the placing on the market of the product. The marketing authorisation holder shall inform the competent authority of the reasons for such action in accordance with Article 123(2).

▼M4 Upon request by the competent authority, particularly in the context of pharmacovigilance, the marketing authorisation holder shall provide the competent authority with all data relating to the volume of sales of the medicinal product, and any data in his possession relating to the volume of prescriptions.

▼M8

Article 23b

1. The Commission shall adopt appropriate arrangements for the examination of variations to the terms of marketing authorisations granted in accordance with this Directive.

2. The Commission shall adopt the arrangements referred to in paragraph 1 in the form of an implementing regulation. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, by supple­ menting it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).

3. When adopting the arrangements referred to in paragraph 1, the Commission shall make efforts to make it possible to submit a single application for one or more identical changes made to the terms of a number of marketing authorisations.

4. A Member State may continue to apply national provisions on variations applicable at the time of entry into force of the implementing regulation to marketing authorisations granted before 1 January 1998 to medicinal products authorised only in that Member State. Where a medicinal product subject to national provisions in accordance with this Article is subsequently granted a marketing authorisation in another Member State, the implementing regulation shall apply to that medicinal product from that date.

5. Where a Member State decides to continue to apply national provisions pursuant to paragraph 4, it shall notify the Commission thereof. If a notification has not been made by 20 January 2011, the implementing regulation shall apply.

▼M10

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Article 24

1. Without prejudice to paragraphs 4 and 5, a marketing authorisation shall be valid for five years.

2. The marketing authorisation may be renewed after five years on the basis of a re-evaluation of the risk-benefit balance by the competent authority of the authorising Member State.

▼M10 To this end, the marketing authorisation holder shall provide the national competent authority with a consolidated version of the file in respect of quality, safety and efficacy, including the evaluation of data contained in suspected adverse reactions reports and periodic safety update reports submitted in accordance with Title IX, and information on all variations introduced since the marketing authorisation was granted, at least 9 months before the marketing authorisation ceases to be valid in accordance with paragraph 1.

3. Once renewed, the marketing authorisation shall be valid for an unlimited period, unless the national competent authority decides, on justified grounds relating to pharmacovigilance, including exposure of an insufficient number of patients to the medicinal product concerned, to proceed with one additional five-year renewal in accordance with paragraph 2.

▼M4 4. Any authorisation which within three years of its granting is not followed by the actual placing on the market of the authorised product in the authorising Member State shall cease to be valid.

5. When an authorised product previously placed on the market in the authorising Member State is no longer actually present on the market for a period of three consecutive years, the authorisation for that product shall cease to be valid.

6. The competent authority may, in exceptional circumstances and on public health grounds grant exemptions from paragraphs 4 and 5. Such exemptions must be duly justified.

▼B

Article 25

Authorization shall not affect the civil and criminal liability of the manufacturer and, where applicable, of the marketing authorization holder.

▼M4

Article 26

1. The marketing authorisation shall be refused if, after verification of the particulars and documents listed in Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c, it is clear that:

(a) the risk-benefit balance is not considered to be favourable; or

(b) its therapeutic efficacy is insufficiently substantiated by the applicant; or

(c) its qualitative and quantitative composition is not as declared.

▼M4

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2. Authorisation shall likewise be refused if any particulars or documents submitted in support of the application do not comply with Articles 8, 10, 10a, 10b and 10c.

3. The applicant or the holder of a marketing authorisation shall be responsible for the accuracy of the documents and the data submitted.

▼M10 __________

▼M4

Article 27

▼M10 1. A coordination group shall be set up for the following purposes:

(a) the examination of any question relating to a marketing authori­ sation of a medicinal product in two or more Member States in accordance with the procedures laid down in Chapter 4;

(b) the examination of questions related to the pharmacovigilance of medicinal products authorised by the Member States, in accordance with Articles 107c, 107e, 107g, 107k and 107q;

(c) the examination of questions relating to variations of marketing authorisations granted by the Member States, in accordance with Article 35(1).

The Agency shall provide the secretariat of this coordination group.

For the fulfilment of its pharmacovigilance tasks, including approving risk management systems and monitoring their effectiveness, the coor­ dination group shall rely on the scientific assessment and the recom­ mendations of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee provided for in Article 56(1)(aa) of Regulation (EC) No 726/2004.

2. The coordination group shall be composed of one representative per Member State appointed for a renewable period of 3 years. Member States may appoint an alternate for a renewable period of 3 years. Members of the coordination group may arrange to be accompanied by experts.

Members of the coordination group and experts shall, for the fulfilment of their tasks, rely on the scientific and regulatory resources available to national competent authorities. Each national competent authority shall monitor the level of expertise of the evaluations carried out and facilitate the activities of nominated coordination group members and experts.

Article 63 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the coor­ dination group as regards transparency and the independence of its members.

▼M4 3. The coordination group shall draw up its own Rules of Procedure, which shall enter into force after a favourable opinion has been given by the Commission. These Rules of Procedure shall be made public.

▼M4

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4. The Executive Director of the Agency or his representative and representatives of the Commission shall be entitled to attend all meetings of the coordination group.

5. The members of the coordination group shall ensure that there is appropriate coordination between the tasks of that group and the work of national competent authorities, including the consultative bodies concerned with the marketing authorisation.

6. Save where otherwise provided for in this Directive, the Member States represented within the coordination group shall use their best endeavours to reach a position by consensus on the action to be taken. If such a consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall prevail.

7. Members of the coordination group shall be required, even after their duties have ceased, not to disclose information of the kind covered by the obligation of professional secrecy.

CHAPTER 4

Mutual recognition and decentralised procedure

▼M4

Article 28

1. With a view to the granting of a marketing authorisation for a medicinal product in more than one Member State, an applicant shall submit an application based on an identical dossier in these Member States. The dossier shall contain the information and documents referred to in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11. The documents submitted shall include a list of Member States concerned by the application.

The applicant shall request one Member State to act as ‘reference Member State’ and to prepare an assessment report on the medicinal product in accordance with paragraphs 2 or 3.

2. Where the medicinal product has already received a marketing authorisation at the time of application, the concerned Member States shall recognise the marketing authorisation granted by the reference Member State. To this end, the marketing authorisation holder shall request the reference Member State either to prepare an assessment report on the medicinal product or, if necessary, to update any existing assessment report. The reference Member State shall prepare or update the assessment report within 90 days of receipt of a valid application. The assessment report together with the approved summary of product characteristics, labelling and package leaflet shall be sent to the concerned Member States and to the applicant.

3. In cases where the medicinal product has not received a marketing authorisation at the time of application, the applicant shall request the reference Member State to prepare a draft assessment report, a draft summary of product characteristics and a draft of the labelling and package leaflet. The reference Member State shall prepare these draft documents within 120 days after receipt of a valid application and shall send them to the concerned Member States and to the applicant.

▼M10

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4. Within 90 days of receipt of the documents referred to in para­ graphs 2 and 3, the Member States concerned shall approve the assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet and shall inform the reference Member State accordingly. The reference Member State shall record the agreement of all parties, close the procedure and inform the applicant accordingly.

5. Each Member State in which an application has been submitted in accordance with paragraph 1 shall adopt a decision in conformity with the approved assessment report, the summary of product characteristics and the labelling and package leaflet as approved, within 30 days after acknowledgement of the agreement.

Article 29

1. If, within the period laid down in Article 28(4), a Member State cannot approve the assessment report, the summary of product char­ acteristics, the labelling and the package leaflet on the grounds of potential serious risk to public health, it shall give a detailed exposition of the reasons for its position to the reference Member State, to the other Member States concerned and to the applicant. The points of disagreement shall be forthwith referred to the coordination group.

2. Guidelines to be adopted by the Commission shall define a potential serious risk to public health.

3. Within the coordination group, all Member States referred to in paragraph 1 shall use their best endeavours to reach agreement on the action to be taken. They shall allow the applicant the opportunity to make his point of view known orally or in writing. If, within 60 days of the communication of the points of disagreement, the Member States reach an agreement, the reference Member State shall record the agreement, close the procedure and inform the applicant accordingly. Article 28(5) shall apply.

4. If the Member States fail to reach an agreement within the 60-day period laid down in paragraph 3, the Agency shall be immediately informed, with a view to the application of the procedure under Articles 32, 33 and 34. The Agency shall be provided with a detailed statement of the matters on which the Member States have been unable to reach agreement and the reasons for their disagreement. A copy shall be forwarded to the applicant.

5. As soon as the applicant is informed that the matter has been referred to the Agency, he shall forthwith forward to the Agency a copy of the information and documents referred to in the first subparagraph of Article 28(1).

6. In the circumstances referred to in paragraph 4, Member States that have approved the assessment report, the draft summary of product characteristics and the labelling and package leaflet of the reference Member State may, at the request of the applicant, authorise the medicinal product without waiting for the outcome of the procedure laid down in Article 32. In that event, the authorisation granted shall be without prejudice to the outcome of that procedure.

▼M4

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Article 30

1. If two or more applications submitted in accordance with Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c and 11 have been made for marketing authorisation for a particular medicinal product, and if Member States have adopted divergent decisions concerning the authorisation of the medicinal product or its suspension or revocation, a Member State, the Commission or the applicant or the marketing authorisation holder may refer the matter to the Committee for Medicinal Products for Human Use, hereinafter referred to as ‘the Committee’, for the appli­ cation of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34.

2. In order to promote harmonisation of authorisations for medicinal products authorised in the Community, Member States shall, each year, forward to the coordination group a list of medicinal products for which a harmonised summary of product characteristics should be drawn up.

The coordination group shall lay down a list taking into account the proposals from all Member States and shall forward this list to the Commission.

The Commission or a Member State, in agreement with the Agency and taking into account the views of interested parties, may refer these products to the Committee in accordance with paragraph 1.

Article 31

1. ►M10 The Member States, the Commission, the applicant or the marketing authorisation holder shall, in specific cases where the interests of the Union are involved, refer the matter to the Committee for application of the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 before any decision is reached on an application for a marketing auth­ orisation or on the suspension or revocation of a marketing authori­ sation, or on any other variation of the marketing authorisation which appears necessary. ◄

▼M10 Where the referral results from the evaluation of data relating to phar­ macovigilance of an authorised medicinal product, the matter shall be referred to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee and Article 107j(2) may be applied. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall issue a recommendation according to the procedure laid down in Article 32. The final recommendation shall be forwarded to the Committee for Medicinal Products for Human Use or to the coordination group, as appropriate, and the procedure laid down in Article 107k shall apply.

▼M12 However, where one of the criteria listed in Article 107i(1) is met, the procedure laid down in Articles 107i to 107k shall apply.

▼M4 The Member State concerned or the Commission shall clearly identify the question which is referred to the Committee for consideration and shall inform the applicant or the marketing authorisation holder.

The Member States and the applicant or the marketing authorisation holder shall supply the Committee with all available information relating to the matter in question.

▼M4

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2. Where the referral to the Committee concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, the Agency may limit the procedure to certain specific parts of the authorisation.

In that event, Article 35 shall apply to those medicinal products only if they were covered by the authorisation procedures referred to in this Chapter.

Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or a therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure.

3. Without prejudice to paragraph 1, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health at any stage of the procedure, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States, no later than the following working day, of the reasons for its action.

4. Where the scope of the procedure initiated under this Article, as determined in accordance with paragraph 2, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, where urgent action is necessary to protect public health, at any stage of the procedure, suspend the marketing authori­ sations and prohibit the use of the medicinal products concerned until a definitive decision is adopted. The Commission shall inform the Agency and the Member States no later than the following working day of the reasons for its action.

▼M4

Article 32

1. When reference is made to the procedure laid down in this Article, the Committee shall consider the matter concerned and shall issue a reasoned opinion within 60 days of the date on which the matter was referred to it.

However, in cases submitted to the Committee in accordance with Articles 30 and 31, this period may be extended by the Committee for a further period of up to 90 days, taking into account the views of the applicants or the marketing authorisation holders concerned.

In an emergency, and on a proposal from its Chairman, the Committee may agree to a shorter deadline.

2. In order to consider the matter, the Committee shall appoint one of its members to act as rapporteur. The Committee may also appoint individual experts to advise it on specific questions. When appointing experts, the Committee shall define their tasks and specify the time-limit for the completion of these tasks.

3. Before issuing its opinion, the Committee shall provide the applicant or the marketing authorisation holder with an opportunity to present written or oral explanations within a time limit which it shall specify.

The opinion of the Committee shall be accompanied by a draft summary of product characteristics for the product and a draft text of the labelling and package leaflet.

▼M12

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If necessary, the Committee may call upon any other person to provide information relating to the matter before it.

The Committee may suspend the time-limits referred to in paragraph 1 in order to allow the applicant or the marketing authorisation holder to prepare explanations.

4. The Agency shall forthwith inform the applicant or the marketing authorisation holder where the opinion of the Committee is that:

(a) the application does not satisfy the criteria for authorisation; or

(b) the summary of the product characteristics proposed by the applicant or the marketing authorisation holder in accordance with Article 11 should be amended; or

(c) the authorisation should be granted subject to certain conditions, in view of conditions considered essential for the safe and effective use of the medicinal product including pharmacovigilance; or

(d) a marketing authorisation should be suspended, varied or revoked.

Within 15 days after receipt of the opinion, the applicant or the marketing authorisation holder may notify the Agency in writing of his intention to request a re-examination of the opinion. In that case, he shall forward to the Agency the detailed grounds for the request within 60 days after receipt of the opinion.

Within 60 days following receipt of the grounds for the request, the Committee shall re-examine its opinion in accordance with the fourth subparagraph of Article 62(1) of Regulation (EC) No 726/2004. The reasons for the conclusion reached shall be annexed to the assessment report referred to in paragraph 5 of this Article.

5. Within 15 days after its adoption, the Agency shall forward the final opinion of the Committee to the Member States, to the Commission and to the applicant or the marketing authorisation holder, together with a report describing the assessment of the medicinal product and stating the reasons for its conclusions.

In the event of an opinion in favour of granting or maintaining an authorisation to place the medicinal product concerned on the market, the following documents shall be annexed to the opinion:

(a) a draft summary of the product characteristics, as referred to in Article 11;

(b) any conditions affecting the authorisation within the meaning of paragraph 4(c);

(c) details of any recommended conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product;

(d) the proposed text of the labelling and leaflet.

▼B

Article 33

Within ►M4 15 days ◄ of the receipt of the opinion, the Commission shall prepare a draft of the decision to be taken in respect of the application, taking into account Community law.

In the event of a draft decision which envisages the granting of marketing authorization, the documents referred to in ►M4 Article 32(5), second subparagraph ◄ shall be annexed.

▼M4

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Where, exceptionally, the draft decision is not in accordance with the opinion of the Agency, the Commission shall also annex a detailed explanation of the reasons for the differences.

The draft decision shall be forwarded to the Member States and the applicant ►M4 or the marketing authorisation holder ◄.

▼M4

Article 34

1. The Commission shall take a final decision in accordance with, and within 15 days after the end of, the procedure referred to in Article 121(3).

2. The rules of procedure of the Standing Committee established by Article 121(1) shall be adjusted to take account of the tasks incumbent upon it under this Chapter.

Those adjustments shall entail the following provisions:

(a) except in cases referred to in the third paragraph of Article 33, the opinion of the Standing Committee shall be given in writing;

(b) Member States shall have 22 days to forward their written obser­ vations on the draft decision to the Commission. However, if a decision has to be taken urgently, a shorter time-limit may be set by the Chairman according to the degree of urgency involved. This time-limit shall not, otherwise than in exceptional circumstances, be shorter than 5 days;

(c) Member States shall have the option of submitting a written request that the draft Decision be discussed in a plenary meeting of the Standing Committee.

Where, in the opinion of the Commission, the written observations of a Member State raise important new questions of a scientific or technical nature which have not been addressed in the opinion delivered by the Agency, the Chairman shall suspend the procedure and refer the appli­ cation back to the Agency for further consideration.

The provisions necessary for the implementation of this paragraph shall be adopted by the Commission in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).

3. The decision as referred to in paragraph 1 shall be addressed to all Member States and reported for information to the marketing authori­ sation holder or applicant. The concerned Member States and the reference Member State shall either grant or revoke the marketing auth­ orisation, or vary its terms as necessary to comply with the decision within 30 days following its notification, and they shall refer to it. They shall inform the Commission and the Agency accordingly.

▼M12 Where the scope of the procedure initiated under Article 31 includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 pursuant to the third subparagraph of Article 31(2) of this Directive, the Commission shall, where necessary, adopt decisions to vary, suspend or revoke the marketing authorisations or to refuse the renewal of the marketing authorisations concerned.

▼B

Article 35

1. Any application by the marketing authorization holder to vary a marketing authorization which has been granted in accordance with the provisions of this Chapter shall be submitted to all the Member States which have previously authorized the medicinal product concerned.

▼B

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__________

▼M4 __________

▼M8 __________

▼B 2. In case of arbitration submitted to the Commission, the procedure laid down in Articles 32, 33 and 34 shall apply by analogy to variations made to marketing authorizations.

▼M10 __________

▼B

Article 37

►M12 Article 35 shall apply ◄ by analogy to medicinal products authorized by Member States following an opinion of the Committee given in accordance with Article 4 of Directive 87/22/EEC before 1 January 1995.

Article 38

1. The Agency shall publish an annual report on the operation of the procedures laid down in this Chapter and shall forward that report to the European Parliament and the Council for information.

▼M4 2. At least every ten years the Commission shall publish a report on the experience acquired on the basis of the procedures described in this Chapter and shall propose any amendments which may be necessary to improve those procedures. The Commission shall submit this report to the European Parliament and to the Council.

Article 39

Article 29(4), (5) and (6) and Articles 30 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 14.

Articles 28 to 34 shall not apply to the homeopathic medicinal products referred to in Article 16(2).

▼B

TITLE IV

MANUFACTURE AND IMPORTATION

Article 40

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the manufacture of the medicinal products within their territory is subject to the holding of an authorization. This manufacturing auth­ orization shall be required nothwithstanding that the medicinal products manufactured are intended for export.

2. The authorization referred to in paragraph 1 shall be required for both total and partial manufacture, and for the various processes of dividing up, packaging or presentation.

However, such authorization shall not be required for preparation, dividing up, changes in packaging or presentation where these processes are carried out, solely for retail supply, by pharmacists in dispensing pharmacies or by persons legally authorized in the Member States to carry out such processes.

▼M8

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3. Authorization referred to in paragraph 1 shall also be required for imports coming from third countries into a Member State; this Title and Article 118 shall have corresponding application to such imports as they have to manufacture.

▼M11 4. Member States shall enter the information relating to the auth­ orisation referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6).

▼B

Article 41

In order to obtain the manufacturing authorization, the applicant shall meet at least the following requirements:

(a) specify the medicinal products and pharmaceutical forms which are to be manufactured or imported and also the place where they are to be manufactured and/or controlled;

(b) have at his disposal, for the manufacture or import of the above, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the legal requirements which the Member State concerned lays down as regards both manufacture and control and the storage of medicinal products, in accordance with Article 20;

(c) have at his disposal the services of at least one qualified person within the meaning of Article 48.

The applicant shall provide particulars in support of the above in his application.

Article 42

1. The competent authority of the Member State shall issue the manufacturing authorization only after having made sure of the accuracy of the particulars supplied pursuant to Article 41, by means of an inquiry carried out by its agents.

2. In order to ensure that the requirements referred to in Article 41 are complied with, authorization may be made conditional on the carrying out of certain obligations imposed either when authorization is granted or at a later date.

3. The authorization shall apply only to the premises specified in the application and to the medicinal products and pharmaceutical forms specified in that same application.

Article 43

The Member States shall take all appropriate measures to ensure that the time taken for the procedure for granting the manufacturing auth­ orization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority receives the application.

Article 44

If the holder of the manufacturing authorization requests a change in any of the particulars referred to in points (a) and (b) of the first paragraph of Article 41, the time taken for the procedure relating to this request shall not exceed 30 days. In exceptional cases this period of time may be extended to 90 days.

▼B

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Article 45

The competent authority of the Member State may require from the applicant further information concerning the particulars supplied pursuant to Article 41 and concerning the qualified person referred to in Article 48; where the competent authority concerned exercises this right, application of the time-limits referred to in Article 43 and 44 shall be suspended until the additional data required have been supplied.

Article 46

The holder of a manufacturing authorization shall at least be obliged:

(a) to have at his disposal the services of staff who comply with the legal requirements existing in the Member State concerned both as regards manufacture and controls;

(b) to dispose of the authorized medicinal products only in accordance with the legislation of the Member States concerned;

(c) to give prior notice to the competent authority of any changes he may wish to make to any of the particulars supplied pursuant to Article 41; the competent authority shall, in any event, be immediately informed if the qualified person referred to in Article 48 is replaced unexpectedly;

(d) to allow the agents of the competent authority of the Member State concerned access to his premises at any time;

(e) to enable the qualified person referred to in Article 48 to carry out his duties, for example by placing at his disposal all the necessary facilities;

▼M11 (f) to comply with the principles and guidelines of good manufacturing

practice for medicinal products and to use only active substances, which have been manufactured in accordance with good manufac­ turing practice for active substances and distributed in accordance with good distribution practices for active substances. To this end, the holder of the manufacturing authorisation shall verify compliance by the manufacturer and distributors of active substances with good manufacturing practice and good distribution practices by conducting audits at the manufacturing and distribution sites of the manufacturer and distributors of active substances. The holder of the manufacturing authorisation shall verify such compliance either by himself or, without prejudice to his responsi­ bility as provided for in this Directive, through an entity acting on his behalf under a contract.

The holder of the manufacturing authorisation shall ensure that the excipients are suitable for use in medicinal products by ascertaining what the appropriate good manufacturing practice is. This shall be ascertained on the basis of a formalised risk assessment in accordance with the applicable guidelines referred to in the fifth paragraph of Article 47. Such risk assessment shall take into account requirements under other appropriate quality systems as well as the source and intended use of the excipients and previous instances of quality defects. The holder of the manufac­ turing authorisation shall ensure that the appropriate good manu­ facturing practice so ascertained, is applied. The holder of the manufacturing authorisation shall document the measures taken under this paragraph;

▼B

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(g) to inform the competent authority and the marketing authorisation holder immediately if he obtains information that medicinal products which come under the scope of his manufacturing auth­ orisation are, or are suspected of being, falsified irrespective of whether those medicinal products were distributed within the legal supply chain or by illegal means, including illegal sale by means of information society services;

(h) to verify that the manufacturers, importers or distributors from whom he obtains active substances are registered with the competent authority of the Member State in which they are estab­ lished;

(i) to verify the authenticity and quality of the active substances and the excipients.

▼M4

Article 46a

1. For the purposes of this Directive, manufacture of active substances used as starting materials shall include both total and partial manufacture or import of an active substance used as a starting material as defined in Part I, point 3.2.1.1 (b) Annex I, and the various processes of dividing up, packaging or presentation prior to its incor­ poration into a medicinal product, including repackaging or re-labelling, such as are carried out by a distributor of starting materials.

▼M7 2. The Commission shall be empowered to adapt paragraph 1 to take account of scientific and technical progress. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).

▼M11

Article 46b

1. Member States shall take appropriate measures to ensure that the manufacture, import and distribution on their territory of active substances, including active substances that are intended for export, comply with good manufacturing practice and good distribution practices for active substances.

2. Active substances shall only be imported if the following conditions are fulfilled:

(a) the active substances have been manufactured in accordance with standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47; and

(b) the active substances are accompanied by a written confirmation from the competent authority of the exporting third country of the following:

(i) the standards of good manufacturing practice applicable to the plant manufacturing the exported active substance are at least equivalent to those laid down by the Union pursuant to the third paragraph of Article 47;

(ii) the manufacturing plant concerned is subject to regular, strict and transparent controls and to the effective enforcement of good manufacturing practice, including repeated and unannounced inspections, so as to ensure a protection of public health at least equivalent to that in the Union; and

▼M11

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(iii) in the event of findings relating to non-compliance, information on such findings is supplied by the exporting third country to the Union without any delay.

This written confirmation shall be without prejudice to the obligations set out in Article 8 and in point (f) of Article 46.

3. The requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article shall not apply if the exporting country is included in the list referred to in Article 111b.

4. Exceptionally and where necessary to ensure the availability of medicinal products, when a plant manufacturing an active substance for export has been inspected by a Member State and was found to comply with the principles and guidelines of good manufacturing practice laid down pursuant to the third paragraph of Article 47, the requirement set out in point (b) of paragraph 2 of this Article may be waived by any Member State for a period not exceeding the validity of the certificate of Good Manufacturing Practice. Member States that make use of the possibility of such waiver, shall communicate this to the Commission.

▼B

Article 47

▼M7 The principles and guidelines of good manufacturing practices for medicinal products referred to in Article 46(f) shall be adopted in the form of a directive. That measure, designed to amend non-essential elements of this Directive by supplementing it, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).

▼B Detailed guidelines in line with those principles will be published by the Commission and revised necessary to take account of technical and scientific progress.

▼M11 The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, the principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 and in Article 46b.

The principles of good distribution practices for active substances referred to in the first paragraph of point (f) of Article 46 shall be adopted by the Commission in the form of guidelines.

The Commission shall adopt guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate good manufacturing practice for excipients referred to in the second paragraph of point (f) of Article 46.

Article 47a

1. The safety features referred to in point (o) of Article 54 shall not be removed or covered, either fully or partially, unless the following conditions are fulfilled:

(a) the manufacturing authorisation holder verifies, prior to partly or fully removing or covering those safety features, that the medicinal product concerned is authentic and that it has not been tampered with;

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 52

(b) the manufacturing authorisation holder complies with point (o) of Article 54 by replacing those safety features with safety features which are equivalent as regards the possibility to verify the auth­ enticity, identification and to provide evidence of tampering of the medicinal product. Such replacement shall be conducted without opening the immediate packaging as defined in point 23 of Article 1.

Safety features shall be considered equivalent if they:

(i) comply with the requirements set out in the delegated acts adopted pursuant to Article 54a(2); and

(ii) are equally effective in enabling the verification of authenticity and identification of medicinal products and in providing evidence of tampering with medicinal products;

(c) the replacement of the safety features is conducted in accordance with applicable good manufacturing practice for medicinal products; and

(d) the replacement of the safety features is subject to supervision by the competent authority.

2. Manufacturing authorisation holders, including those performing the activities referred to in paragraph 1 of this Article, shall be regarded as producers and therefore held liable for damages in the cases and under the conditions set forth in Directive 85/374/EEC.

▼B

Article 48

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the manufacturing authorization has permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person, in accordance with the conditions laid down in Article 49, responsible in particular for carrying out the duties specified in Article 51.

2. If he personally fulfils the conditions laid down in Article 49, the holder of the authorization may himself assume the responsibility referred to in paragraph 1.

Article 49

1. Member States shall ensure that the qualified person referred to in Article 48 fulfils the ►M4 __________ ◄ conditions of qualifi­ cation set out in paragraphs 2 and 3.

2. A qualified person shall be in possession of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course of study, or a course recognized as equivalent by the Member State concerned, extending over a period of at least four years of theoretical and practical study in one of the following scientific disciplines: pharmacy, medicine, veterinary medicine, chemistry, phar­ maceutical chemistry and technology, biology.

However, the minimum duration of the university course may be three and a half years where the course is followed by a period of theoretical and practical training of a minimum duration of one year and including a training period of at least six months in a pharmacy open to the public, corroborated by an examination at university level.

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 53

Where two university courses or two courses recognized by the State as equivalent co-exist in a Member State and where one of these extends over four years and the other over three years, the three-year course leading to a diploma, certificate or other evidence of formal qualifi­ cations awarded on completion of a university course or its recognized equivalent shall be considered to fulfil the condition of duration referred to in the second subparagraph in so far as the diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications awarded on completion of both courses are recognized as equivalent by the State in question.

The course shall include theoretical and practical study bearing upon at least the following basic subjects:

►M4 Experimental physics ◄

— General and inorganic chemistry

— Organic chemistry

— Analytical chemistry

— Pharmaceutical chemistry, including analysis of medicinal products

— General and applied biochemistry (medical)

— Physiology

— Microbiology

— Pharmacology

— Pharmaceutical technology

— Toxicology

— Pharmacognosy (study of the composition and effects of the natural active substances of plant and animal origin).

Studies in these subjects should be so balanced as to enable the person concerned to fulfil the obligations specified in Article 51.

In so far as certain diplomas, certificates or other evidence of formal qualifications mentioned in the first subparagraph do not fulfil the criteria laid down in this paragraph, the competent authority of the Member State shall ensure that the person concerned provides evidence of adequate knowledge of the subjects involved.

3. The qualified person shall have acquired practical experience over at least two years, in one or more undertakings which are authorized to manufacture medicinal products, in the activities of qualitative analysis of medicinal products, of quantitative analysis of active substances and of the testing and checking necessary to ensure the quality of medicinal products.

The duration of practical experience may be reduced by one year where a university course lasts for at least five years and by a year and a half where the course lasts for at least six years.

▼B

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Article 50

1. A person engaging in the activities of the person referred to in Article 48 from the time of the application of Directive 75/319/EEC, in a Member State without complying with the provisions of Article 49 shall be eligible to continue to engage in those activities ►M4 within the Community ◄.

2. The holder of a diploma, certificate or other evidence of formal qualifications awarded on completion of a university course — or a course recognized as equivalent by the Member State concerned — in a scientific discipline allowing him to engage in the activities of the person referred to in Article 48 in accordance with the laws of that State may — if he began his course prior to 21 May 1975 — be considered as qualified to carry out in that State the duties of the person referred to in Article 48 provided that he has previously engaged in the following activities for at least two years before 21 May 1985 following notifi­ cation of this directive in one or more undertakings authorized to manu­ facture: production supervision and/or qualitative and quantitative analysis of active substances, and the necessary testing and checking under the direct authority of the person referred to in Article 48 to ensure the quality of the medicinal products.

If the person concerned has acquired the practical experience referred to in the first subparagraph before 21 May 1965, a further one year's practical experience in accordance with the conditions referred to in the first subparagraph will be required to be completed immediately before he engages in such activities.

Article 51

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the qualified person referred to in Article 48, without prejudice to his relationship with the holder of the manufacturing authorization, is responsible, in the context of the procedures referred to in Article 52, for securing:

(a) in the case of medicinal products manufactured within the Member States concerned, that each batch of medicinal products has been manufactured and checked in compliance with the laws in force in that Member State and in accordance with the requirements of the marketing authorization;

▼M4 (b) in the case of medicinal products coming from third countries,

irrespective of whether the product has been manufactured in the Community, that each production batch has undergone in a Member State a full qualitative analysis, a quantitative analysis of at least all the active substances and all the other tests or checks necessary to ensure the quality of medicinal products in accordance with the requirements of the marketing authorisation.

▼M11 The qualified person referred to in Article 48 shall in the case of medicinal products intended to be placed on the market in the Union, ensure that the safety features referred to in point (o) of Article 54 have been affixed on the packaging.

▼B The batches of medicinal products which have undergone such controls in a Member State shall be exempt from the controls if they are marketed in another Member State, accompanied by the control reports signed by the qualified person.

▼B

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2. In the case of medicinal products imported from a third country, where appropriate arrangements have been made by the Community with the exporting country to ensure that the manufacturer of the medicinal product applies standards of good manufacturing practice at least equivalent to those laid down by the Community, and to ensure that the controls referred to under point (b) of the first subparagraph of paragraph 1 have been carried out in the exporting country, the qualified person may be relieved of responsibility for carrying out those controls.

3. In all cases and particularly where the medicinal products are released for sale, the qualified person must certify in a register or equivalent document provided for that purpose, that each production batch satisfies the provisions of this Article; the said register or equivalent document must be kept up to date as operations are carried out and must remain at the disposal of the agents of the competent authority for the period specified in the provisions of the Member State concerned and in any event for at least five years.

Article 52

Member States shall ensure that the duties of qualified persons referred to in Article 48 are fulfilled, either by means of appropriate adminis­ trative measures or by making such persons subject to a professional code of conduct.

Member States may provide for the temporary suspension of such a person upon the commencement of administrative or disciplinary procedures against him for failure to fulfil his obligations.

▼M11

Article 52a

1. Importers, manufacturers and distributors of active substances who are established in the Union shall register their activity with the competent authority of the Member State in which they are established.

2. The registration form shall include, at least, the following information:

(i) name or corporate name and permanent address;

(ii) the active substances which are to be imported, manufactured or distributed;

(iii) particulars regarding the premises and the technical equipment for their activity.

3. The persons referred to in paragraph 1 shall submit the registration form to the competent authority at least 60 days prior to the intended commencement of their activity.

4. The competent authority may, based on a risk assessment, decide to carry out an inspection. If the competent authority notifies the applicant within 60 days of the receipt of the registration form that an inspection will be carried out, the activity shall not begin before the competent authority has notified the applicant that he may commence the activity. If within 60 days of the receipt of the regis­ tration form the competent authority has not notified the applicant that an inspection will be carried out, the applicant may commence the activity.

▼B

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5. The persons referred to in paragraph 1 shall communicate annually to the competent authority an inventory of the changes which have taken place as regards the information provided in the registration form. Any changes that may have an impact on the quality or safety of the active substances that are manufactured, imported or distributed must be notified immediately.

6. Persons referred to in paragraph 1 who had commenced their activity before 2 January 2013 shall submit the registration form to the competent authority by 2 March 2013.

7. Member States shall enter the information provided in accordance with paragraph 2 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6).

8. This Article shall be without prejudice to Article 111.

Article 52b

1. Notwithstanding Article 2(1), and without prejudice to Title VII, Member States shall take the necessary measures in order to prevent medicinal products that are introduced into the Union, but are not intended to be placed on the market of the Union, from entering into circulation if there are sufficient grounds to suspect that those products are falsified.

2. In order to establish what the necessary measures referred to in paragraph 1 of this Article are, the Commission may adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a, and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, measures supple­ menting paragraph 1 of this Article as regards the criteria to be considered and the verifications to be made when assessing the potential falsified character of medicinal products introduced into the Union but not intended to be placed on the market.

▼B

Article 53

The provisions of this Title shall also apply to homeopathic medicinal products.

TITLE V

LABELLING AND PACKAGE LEAFLET

Article 54

The following particulars shall appear on the outer packaging of medicinal products or, where there is no outer packaging, on the immediate packaging:

▼M4 (a) the name of the medicinal product followed by its strength and

pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults; where the product contains up to three active substances, the international non-proprietary name (INN) shall be included, or, if one does not exist, the common name;

▼M11

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(b) a statement of the active substances expressed qualitatively and quantitatively per dosage unit or according to the form of adminis­ tration for a given volume or weight, using their common names;

(c) the pharmaceutical form and the contents by weight, by volume or by number of doses of the product;

(d) a list of those excipients known to have a recognized action or effect and included in the ►M4 detailed guidance ◄ published pursuant to Article 65. However, if the product is injectable, or a topical or eye preparation, all excipients must be stated;

▼M4 (e) the method of administration and, if necessary, the route of

administration. Space shall be provided for the prescribed dose to be indicated;

(f) a special warning that the medicinal product must be stored out of the reach and sight of children;

▼B (g) a special warning, if this is necessary for the medicinal product;

(h) the expiry date in clear terms (month/year);

(i) special storage precautions, if any;

▼M4 (j) specific precautions relating to the disposal of unused medicinal

products or waste derived from medicinal products, where appro­ priate, as well as reference to any appropriate collection system in place;

(k) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of the representative appointed by the holder to represent him;

▼B (l) the number of the authorization for placing the medicinal product

on the market;

(m) the manufacturer's batch number;

▼M4 (n) in the case of non-prescription medicinal products, instructions for

use;

▼M11 (o) for medicinal products other than radiopharmaceuticals referred to

in Article 54a(1), safety features enabling wholesale distributors and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public to:

— verify the authenticity of the medicinal product, and

— identify individual packs,

as well as a device allowing verification of whether the outer packaging has been tampered with.

▼B

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Article 54a

1. Medicinal products subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article.

Medicinal products not subject to prescription shall not bear the safety features referred to in point (o) of Article 54, unless, by way of exception, they have been listed in accordance with the procedure pursuant to point (b) of paragraph 2 of this Article, after having been assessed to be at risk of falsification.

2. The Commission shall adopt, by means of delegated acts in accordance with Article 121a and subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c, measures supplementing point (o) of Article 54 with the objective of establishing the detailed rules for the safety features referred to in point (o) of Article 54.

Those delegated acts shall set out:

(a) the characteristics and technical specifications of the unique identifier of the safety features referred to in point (o) of Article 54 that enables the authenticity of medicinal products to be verified and individual packs to be identified. When establishing the safety features due consideration shall be given to their cost-effectiveness;

(b) the lists containing the medicinal products or product categories which, in the case of medicinal products subject to prescription shall not bear the safety features, and in the case of medicinal products not subject to prescription shall bear the safety features referred to in point (o) of Article 54. Those lists shall be established considering the risk of and the risk arising from falsification relating to medicinal products or categories of medicinal products. To this end, at least the following criteria shall be applied:

(i) the price and sales volume of the medicinal product;

(ii) the number and frequency of previous cases of falsified medicinal products being reported within the Union and in third countries and the evolution of the number and frequency of such cases to date;

(iii) the specific characteristics of the medicinal products concerned;

(iv) the severity of the conditions intended to be treated;

(v) other potential risks to public health;

(c) the procedures for the notification to the Commission provided for in paragraph 4 and a rapid system for evaluating and deciding on such notification for the purpose of applying point (b);

(d) the modalities for the verification of the safety features referred to in point (o) of Article 54 by the manufacturers, wholesalers, phar­ macists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public and by the competent authorities. Those modalities shall allow the verification of the authenticity of each supplied pack of the medicinal products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54 and determine the extent of such verification. When establishing those modalities, the particular characteristics of the supply chains in Member States, and the need to ensure that the impact of verification measures on particular actors in the supply chains is proportionate, shall be taken into account;

▼M11

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(e) provisions on the establishment, management and accessibility of the repositories system in which information on the safety features, enabling the verification of the authenticity and identification of medicinal products, as provided for in point (o) of Article 54, shall be contained. The costs of the repositories system shall be borne by the manufacturing authorisation holders of medicinal products bearing the safety features.

3. When adopting the measures referred to in paragraph 2, the Commission shall take due account of at least the following:

(a) the protection of personal data as provided for in Union law;

(b) the legitimate interests to protect information of a commercially confidential nature;

(c) the ownership and confidentiality of the data generated by the use of the safety features; and

(d) the cost-effectiveness of the measures.

4. The national competent authorities shall notify the Commission of non-prescription medicinal products which they judge to be at risk of falsification and may inform the Commission of medicinal products which they deem not to be at risk according to the criteria set out in point (b) of paragraph 2 of this Article.

5. Member States may, for the purposes of reimbursement or phar­ macovigilance, extend the scope of application of the unique identifier referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product subject to prescription or subject to reimbursement.

Member States may, for the purposes of reimbursement, pharmaco­ vigilance or pharmacoepidemiology, use the information contained in the repositories system referred to in point (e) of paragraph 2 of this Article.

Member States may, for the purposes of patient safety, extend the scope of application of the anti-tampering device referred to in point (o) of Article 54 to any medicinal product.

▼B

Article 55

1. The particulars laid down ►M4 in Article 54 ◄ shall appear on immediate packagings other than those referred to in paragraphs 2 and 3.

2. The following particulars at least shall appear on immediate pack­ agings which take the form of blister packs and are placed in an outer packaging that complies with the requirements laid down in Articles 54 and 62.

▼M4 — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of

Article 54,

▼B — the name of the holder of the authorization for placing the product

on the market,

— the expiry date,

— the batch number.

▼M11

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3. The following particulars at least shall appear on small immediate packaging units on which the particulars laid down in Articles 54 and 62 cannot be displayed:

▼M4 — the name of the medicinal product as laid down in point (a) of

Article 54 and, if necessary, the route of administration,

▼B — the method of administration,

— the expiry date,

— the batch number,

— the contents by weight, by volume or by unit.

Article 56

The particulars referred to in Articles 54, 55 and 62 shall be easily legible, clearly comprehensible and indelible.

▼M4

Article 56a

The name of the medicinal product, as referred to in Article 54, point (a) must also be expressed in Braille format on the packaging. The marketing authorisation holder shall ensure that the package information leaflet is made available on request from patients' organi­ sations in formats appropriate for the blind and partially-sighted.

▼B

Article 57

Notwithstanding Article 60, Member States may require the use of certain forms of labelling of the medicinal product making it possible to ascertain:

— the price of the medicinal product,

— the reimbursement conditions of social security organizations,

— the legal status for supply to the patient, in accordance with Title VI,

▼M11 — authenticity and identification in accordance with Article 54a(5).

▼M4 For medicinal products authorised under Regulation (EC) No 726/2004, Member States shall, when applying this Article, observe the detailed guidance referred to in Article 65 of this Directive.

▼B

Article 58

The inclusion in the packaging of all medicinal products of a package leaflet shall be obligatory unless all the information required by Articles 59 and 62 is directly conveyed on the outer packaging or on the immediate packaging.

▼B

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Article 59

1. The package leaflet shall be drawn up in accordance with the summary of the product characteristics; it shall include, in the following order:

(a) for the identification of the medicinal product:

(i) the name of the medicinal product followed by its strength and pharmaceutical form, and, if appropriate, whether it is intended for babies, children or adults. The common name shall be included where the product contains only one active substance and if its name is an invented name;

(ii) the pharmaco-therapeutic group or type of activity in terms easily comprehensible for the patient;

(b) the therapeutic indications;

(c) a list of information which is necessary before the medicinal product is taken:

(i) contra-indications;

(ii) appropriate precautions for use;

(iii) forms of interaction with other medicinal products and other forms of interaction (e.g. alcohol, tobacco, foodstuffs) which may affect the action of the medicinal product;

(iv) special warnings;

(d) the necessary and usual instructions for proper use, and in particular:

(i) the dosage,

(ii) the method and, if necessary, route of administration;

(iii) the frequency of administration, specifying if necessary the appropriate time at which the medicinal product may or must be administered;

and, as appropriate, depending on the nature of the product:

(iv) the duration of treatment, where it should be limited;

(v) the action to be taken in case of an overdose (such as symptoms, emergency procedures);

(vi) what to do when one or more doses have not been taken;

(vii) indication, if necessary, of the risk of withdrawal effects;

(viii) a specific recommendation to consult the doctor or the phar­ macist, as appropriate, for any clarification on the use of the product;

▼M10 (e) a description of the adverse reactions which may occur under

normal use of the medicinal product and, if necessary, the action to be taken in such a case;

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 62

(f) a reference to the expiry date indicated on the label, with:

(i) a warning against using the product after that date;

(ii) where appropriate, special storage precautions;

(iii) if necessary, a warning concerning certain visible signs of deterioration;

(iv) the full qualitative composition (in active substances and excipients) and the quantitative composition in active substances, using common names, for each presentation of the medicinal product;

(v) for each presentation of the product, the pharmaceutical form and content in weight, volume or units of dosage;

(vi) the name and address of the marketing authorisation holder and, where applicable, the name of his appointed represen­ tatives in the Member States;

(vii) the name and address of the manufacturer;

(g) where the medicinal product is authorised in accordance with Articles 28 to 39 under different names in the Member States concerned, a list of the names authorised in each Member State;

(h) the date on which the package leaflet was last revised.

▼M10 For medicinal products included in the list referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004, the following additional statement shall be included ‘This medicinal product is subject to additional monitoring’. This statement shall be preceded by the black symbol referred to in Article 23 of Regulation (EC) No 726/2004 and followed by an appro­ priate standardised explanatory sentence.

For all medicinal products, a standardised text shall be included, expressly asking patients to communicate any suspected adverse reaction to his/her doctor, pharmacist, healthcare professional or directly to the national spontaneous reporting system referred to in Article 107a(1), and specifying the different ways of reporting available (electronic reporting, postal address and/or others) in compliance with the second subparagraph of Article 107a(1).

▼M4 2. The list set out in point (c) of paragraph 1 shall:

(a) take into account the particular condition of certain categories of users (children, pregnant or breastfeeding women, the elderly, persons with specific pathological conditions);

(b) mention, if appropriate, possible effects on the ability to drive vehicles or to operate machinery;

(c) list those excipients knowledge of which is important for the safe and effective use of the medicinal product and which are included in the detailed guidance published pursuant to Article 65.

▼M4

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3. The package leaflet shall reflect the results of consultations with target patient groups to ensure that it is legible, clear and easy to use.

▼M10 4. By 1 January 2013, the Commission shall present to the European Parliament and the Council an assessment report on current short­ comings in the summary of product characteristics and the package leaflet and how they could be improved in order to better meet the needs of patients and healthcare professionals. The Commission shall, if appropriate, and on the basis of the report, and consultation with appropriate stakeholders, present proposals in order to improve the readability, layout and content of these documents.

▼B

Article 60

Member States may not prohibit or impede the placing on the market of medicinal products within their territory on grounds connected with labelling or the package leaflet where these comply with the requirements of this Title.

Article 61

▼M4 1. One or more mock-ups of the outer packaging and the immediate packaging of a medicinal product, together with the draft package leaflet, shall be submitted to the authorities competent for authorising marketing when the marketing authorisation is requested. The results of assessments carried out in cooperation with target patient groups shall also be provided to the competent authority.

▼B 2. The competent authority shall refuse the marketing authorization if the labelling or the package leaflet do not comply with the provisions of this Title or if they are not in accordance with the particulars listed in the summary of product characteristics.

3. All proposed changes to an aspect of the labelling or the package leaflet covered by this Title and not connected with the summary of product characteristics shall be submitted to the authorities competent for authorizing marketing. If the competent authorities have not opposed a proposed change within 90 days following the introduction of the request, the applicant may put the change into effect.

4. The fact that the competent authority do not refuse a marketing authorization pursuant to paragraph 2 or a change to the labelling or the package leaflet pursuant to paragraph 3 does not alter the general legal liability of the manufacturer ►M4 and ◄ the marketing authorization holder.

Article 62

The outer packaging and the package leaflet may include symbols or pictograms designed to clarify certain information mentioned in Articles 54 and 59(1) and other information compatible with the summary of the product characteristics which is useful ►M4 to the patient ◄, to the exclusion of any element of a promotional nature.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 64

Article 63

▼M12 1. The particulars for labelling listed in Articles 54, 59 and 62 shall appear in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.

▼B The first subparagraph shall not prevent these particulars from being indicated in several languages, provided that the same particulars appear in all the languages used.

▼M4 In the case of certain orphan medicinal products, the particulars listed in Article 54 may, on reasoned request, appear in only one of the official languages of the Community.

▼M12 2. The package leaflet must be written and designed in such a way as to be clear and understandable, enabling users to act appropriately, when necessary with the help of health professionals. The package leaflet must be clearly legible in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.

▼M4 The first subparagraph shall not prevent the package leaflet from being printed in several languages, provided that the same information is given in all the languages used.

▼M12 3. Where the medicinal product is not intended to be delivered directly to the patient, or where there are severe problems in respect of the availability of the medicinal product, the competent authorities may, subject to measures they consider necessary to safeguard human health, grant an exemption to the obligation that certain particulars should appear on the labelling and in the package leaflet. They may also grant a full or partial exemption to the obligation that the labelling and the package leaflet must be in an official language or official languages of the Member State where the medicinal product is placed on the market, as specified, for the purposes of this Directive, by that Member State.

▼B

Article 64

Where the provisions of this Title are not complied with, and a notice served on the person concerned has remained without effect, the competent authorities of the Member States may suspend the marketing authorization, until the labelling and the package leaflet of the medicinal product in question have been made to comply with the requirements of this Title.

▼M4

Article 65

In consultation with the Member States and the parties concerned, the Commission shall draw up and publish detailed guidance concerning in particular:

(a) the wording of certain special warnings for certain categories of medicinal products;

(b) the particular information needs relating to non-prescription medicinal products;

(c) the legibility of particulars on the labelling and package leaflet;

▼B

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(d) the methods for the identification and authentication of medicinal products;

(e) the list of excipients which must feature on the labelling of medicinal products and the way in which these excipients must be indicated;

(f) harmonised provisions for the implementation of Article 57.

▼B

Article 66

1. The outer carton and the container of medicinal products containing radionuclides shall be labelled in accordance with the regu­ lations for the safe transport of radioactive materials laid down by the International Atomic Energy Agency. Moreover, the labelling shall comply with the provisions set out in paragraphs 2 and 3.

2. The label on the shielding shall include the particulars mentioned in Article 54. In addition, the labelling on the shielding shall explain in full, the codings used on the vial and shall indicate, where necessary, for a given time and date, the amount of radioactivity per dose or per vial and the number of capsules, or, for liquids, the number of millilitres in the container.

3. The vial shall be labelled with the following information:

— the name or code of the medicinal product, including the name or chemical symbol of the radionuclide,

— the batch identification and expiry date,

— the international symbol for radioactivity,

▼M4 — the name and address of the manufacturer,

▼B — the amount of radioactivity as specified in paragraph 2.

Article 67

The competent authority shall ensure that a detailed instruction leaflet is enclosed with the packaging of radiopharmaceuticals, radionuclide generators, radionuclide kits or radionuclide precursors. The text of this leaflet shall be established in accordance with the provisions of Article 59. In addition, the leaflet shall include any precautions to be taken by the user and the patient during the preparation and adminis­ tration of the medicinal product and special precautions for the disposal of the packaging and its unused contents.

Article 68

Without prejudice to the provisions of Article 69, homeopathic medicinal products shall be labelled in accordance with the provisions of this title and shall be identified by a reference on their labels, in clear and legible form, to their homeopathic nature.

▼M4

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Article 69

1. In addition to the clear mention of the words ‘homeopathic medicinal product’, the labelling and, where appropriate, the package insert for the medicinal products referred to in Article 14(1) shall bear the following, and no other, information:

▼M4 — the scientific name of the stock or stocks followed by the degree of

dilution, making use of the symbols of the pharmacopoeia used in accordance with Article 1(5); if the homeopathic medicinal product is composed of two or more stocks, the scientific names of the stocks on the labelling may be supplemented by an invented name,

▼B — name and address of the registration holder and, where appropriate,

of the manufacturer,

— method of administration and, if necessary, route,

— expiry date, in clear terms (month, year),

— pharmaceutical form,

— contents of the sales presentation,

— special storage precautions, if any,

— a special warning if necessary for the medicinal product,

— manufacturer's batch number,

— registration number,

— ‘homeopathic medicinal product without approved therapeutic indi­ cations’,

▼M4 — a warning advising the user to consult a doctor if the symptoms

persist.

▼B 2. Notwithstanding paragraph 1, Member States may require the use of certain types of labelling in order to show:

— the price of the medicinal product,

— the conditions for refunds by social security bodies.

TITLE VI

CLASSIFICATION OF MEDICINAL PRODUCTS

Article 70

1. When a marketing authorization is granted, the competent auth­ orities shall specify the classification of the medicinal product into:

— a medicinal product subject to medical prescription,

— a medicinal product not subject to medical prescription.

To this end, the criteria laid down in Article 71(1) shall apply.

▼B

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2. The competent authorities may fix sub-categories for medicinal products which are available on medical prescription only. In that case, they shall refer to the following classification:

▼M4 (a) medicinal products on medical prescription for renewable or

non-renewable delivery;

▼B (b) medicinal products subject to special medical prescription;

▼M4 (c) medicinal products on ‘restricted’ medical prescription, reserved

for use in certain specialised areas.

▼B

Article 71

1. Medicinal products shall be subject to medical prescription where they:

— are likely to present a danger either directly or indirectly, even when used correctly, if utilized without medical supervision, or

— are frequently and to a very wide extent used incorrectly, and as a result are likely to present a direct or indirect danger to human health, or

— contain substances or preparations thereof, the activity and/or adverse reactions of which require further investigation, or

— are normally prescribed by a doctor to be administered parenterally.

2. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to special medical prescription, they shall take account of the following factors:

— the medicinal product contains, in a non-exempt quantity, a substance classified as a narcotic or a psychotropic substance within the meaning of the international conventions in force, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, or

— the medicinal product is likely, if incorrectly used, to present a substantial risk of medicinal abuse, to lead to addiction or be misused for illegal purposes, or

— the medicinal product contains a substance which, by reason of its novelty or properties, could be considered as belonging to the group envisaged in the second indent as a precautionary measure.

3. Where Member States provide for the sub-category of medicinal products subject to restricted prescription, they shall take account of the following factors:

— the medicinal product, because of its pharmaceutical characteristics or novelty or in the interests of public health, is reserved for treatments which can only be followed in a hospital environment,

▼B

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— the medicinal product is used in the treatment of conditions which must be diagnosed in a hospital environment or in institutions with adequate diagnostic facilities, although administration and follow-up may be carried out elsewhere, or

— the medicinal product is intended for outpatients but its use may produce very serious adverse reactions requiring a prescription drawn up as required by a specialist and special supervision throughout the treatment.

4. A competent authority may waive application of paragraphs 1, 2 and 3 having regard to:

(a) the maximum single dose, the maximum daily dose, the strength, the pharmaceutical form, certain types of packaging; and/or

(b) other circumstances of use which it has specified.

5. If a competent authority does not designate medicinal products into sub-categories referred to in Article 70(2), it shall nevertheless take into account the criteria referred to in paragraphs 2 and 3 of this Article in determining whether any medicinal product shall be classified as a prescription-only medicine.

Article 72

Medicinal products not subject to prescription shall be those which do not meet the criteria listed in Article 71.

Article 73

The competent authorities shall draw up a list of the medicinal products subject, on their territory, to medical prescription, specifying, if necessary, the category of classification. They shall update this list annually.

▼M4

Article 74

When new facts are brought to their attention, the competent authorities shall examine and, as appropriate, amend the classification of a medicinal product by applying the criteria listed in Article 71.

Article 74a

Where a change of classification of a medicinal product has been auth­ orised on the basis of significant pre-clinical tests or clinical trials, the competent authority shall not refer to the results of those tests or trials when examining an application by another applicant for or holder of marketing authorisation for a change of classification of the same substance for one year after the initial change was authorised.

▼B

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Article 75

Each year, Member States shall communicate to the Commission and to the other Member States, the changes that have been made to the list referred to in Article 73.

TITLE VII

▼M11 WHOLESALE DISTRIBUTION AND BROKERING OF MEDICINAL

PRODUCTS

▼B

Article 76

►M4 1. ◄ Without prejudice to Article 6, Member States shall take all appropriate action to ensure that only medicinal products in respect of which a marketing authorization has been granted in accordance with Community law are distributed on their territory.

▼M4 2. In the case of wholesale distribution and storage, medicinal products shall be covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent auth­ orities of a Member State in accordance with this Directive.

▼M11 3. Any distributor, not being the marketing authorisation holder, who imports a medicinal product from another Member State shall notify the marketing authorisation holder and the competent authority in the Member State to which the medicinal product will be imported of his intention to import that product. In the case of medicinal products which have not been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the notification to the competent authority shall be without prejudice to additional procedures provided for in the legislation of that Member State and to fees payable to the competent authority for examining the notification.

4. In the case of medicinal products which have been granted an authorisation pursuant to Regulation (EC) No 726/2004, the distributor shall submit the notification in accordance with paragraph 3 of this Article to the marketing authorisation holder and the Agency. A fee shall be payable to the Agency for checking that the conditions laid down in Union legislation on medicinal products and in the marketing authorisations are observed.

▼B

Article 77

▼M11 1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the wholesale distribution of medicinal products is subject to the possession of an authorisation to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, stating the premises located on their territory for which it is valid.

▼B 2. Where persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public may also, under national law, engage in wholesale business, such persons shall be subject to the authorization provided for in paragraph 1.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 70

3. Possession of a manufacturing authorization shall include auth­ orization to distribute by wholesale the medicinal products covered by that authorization. Possession of an authorization to engage in activity as a wholesaler in medicinal products shall not give dispensation from the obligation to possess a manufacturing authorization and to comply with the conditions set out in that respect, even where the manufac­ turing or import business is secondary.

▼M11 4. Member States shall enter the information relating to the auth­ orisations referred to in paragraph 1 of this Article in the Union database referred to in Article 111(6). At the request of the Commission or any Member State, Member States shall provide all appropriate information concerning the individual authorisations which they have granted under paragraph 1 of this Article.

5. Checks on the persons authorised to engage in activity as a wholesaler in medicinal products, and the inspection of their premises, shall be carried out under the responsibility of the Member State which granted the authorisation for premises located on its territory.

▼B 6. The Member State which granted the authorization referred to in paragraph 1 shall suspend or revoke that authorization if the conditions of authorization cease to be met. It shall forthwith inform the other Member States and the Commission thereof.

7. Should a Member State consider that, in respect of a person holding an authorization granted by another Member State under the terms of paragraph 1, the conditions of authorization are not, or are no longer met, it shall forthwith inform the Commission and the other Member State involved. The latter shall take the measures necessary and shall inform the Commission and the first Member State of the decisions taken and the reasons for those decisions.

Article 78

Member States shall ensure that the time taken for the procedure for examining the application for the distribution authorization does not exceed 90 days from the day on which the competent authority of the Member State concerned receives the application.

The competent authority may, if need be, require the applicant to supply all necessary information concerning the conditions of authorization. Where the authority exercises this option, the period laid down in the first paragraph shall be suspended until the requisite additional data have been supplied.

Article 79

In order to obtain the distribution authorization, applicants must fulfil the following minimum requirements:

(a) they must have suitable and adequate premises, installations and equipment, so as to ensure proper conservation and distribution of the medicinal products;

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 71

(b) they must have staff, and in particular, a qualified person designated as responsible, meeting the conditions provided for by the legis­ lation of the Member State concerned;

(c) they must undertake to fulfil the obligations incumbent on them under the terms of Article 80.

Article 80

Holders of the distribution authorization must fulfil the following minimum requirements:

(a) they must make the premises, installations and equipment referred to in Article 79(a) accessible at all times to the persons responsible for inspecting them;

(b) they must obtain their supplies of medicinal products only from persons who are themselves in possession of the distribution auth­ orization or who are exempt from obtaining such authorization under the terms of Article 77(3);

(c) they must supply medicinal products only to persons who are themselves in possession of the distribution authorization or who are authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned;

▼M11 (ca) they must verify that the medicinal products received are not

falsified by checking the safety features on the outer packaging, in accordance with the requirements laid down in the delegated acts referred to in Article 54a(2);

▼B (d) they must have an emergency plan which ensures effective imple­

mentation of any recall from the market ordered by the competent authorities or carried out in cooperation with the manufacturer or marketing authorization holder for the medicinal product concerned;

▼M11 (e) they must keep records either in the form of purchase/sales

invoices or on computer, or in any other form, giving for any transaction in medicinal products received, dispatched or brokered at least the following information:

— date,

— name of the medicinal product,

— quantity received, supplied or brokered,

— name and address of the supplier or consignee, as appropriate,

— batch number of the medicinal products at least for products bearing the safety features referred to in point (o) of Article 54;

▼B (f) they must keep the records referred to under (e) available to the

competent authorities, for inspection purposes, for a period of five years;

(g) they must comply with the principles and guidelines of good distribution practice for medicinal products as laid down in Article 84;

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 72

(h) they must maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management measures in relation to their activ­ ities;

(i) they must immediately inform the competent authority and, where applicable, the marketing authorisation holder, of medicinal products they receive or are offered which they identify as falsified or suspect to be falsified.

For the purposes of point (b), where the medicinal product is obtained from another wholesale distributor, wholesale distribution authorisation holders must verify compliance with the principles and guidelines of good distribution practices by the supplying wholesale distributor. This includes verifying whether the supplying wholesale distributor holds a wholesale distribution authorisation.

Where the medicinal product is obtained from the manufacturer or importer, wholesale distribution authorisation holders must verify that the manufacturer or importer holds a manufacturing authorisation.

Where the medicinal product is obtained through brokering, the wholesale distribution authorisation holders must verify that the broker involved fulfils the requirements set out in this Directive.

▼M4

Article 81

With regard to the supply of medicinal products to pharmacists and persons authorised or entitled to supply medicinal products to the public, Member States shall not impose upon the holder of a distribution authorisation which has been granted by another Member State any obligation, in particular public service obligations, more stringent than those they impose on persons whom they have themselves authorised to engage in equivalent activities.

The holder of a marketing authorisation for a medicinal product and the distributors of the said medicinal product actually placed on the market in a Member State shall, within the limits of their responsibilities, ensure appropriate and continued supplies of that medicinal product to pharmacies and persons authorised to supply medicinal products so that the needs of patients in the Member State in question are covered.

The arrangements for implementing this Article should, moreover, be justified on grounds of public health protection and be proportionate in relation to the objective of such protection, in compliance with the Treaty rules, particularly those concerning the free movement of goods and competition.

▼B

Article 82

For all supplies of medicinal products to a person authorized or entitled to supply medicinal products to the public in the Member State concerned, the authorized wholesaler must enclose a document that makes it possible to ascertain:

— the date,

▼M11

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— the name and pharmaceutical form of the medicinal product,

▼B — the quantity supplied,

— the name and address of the supplier and consignor,

▼M11 — batch number of the medicinal products at least for products bearing

the safety features referred to in point (o) of Article 54.

▼B Member States shall take all appropriate measures to ensure that persons authorized or entitled to supply medicinal products to the public are able to provide information that makes it possible to trace the distribution path of every medicinal product.

Article 83

The provisions of this Title shall not prevent the application of more stringent requirements laid down by Member States in respect of the wholesale distribution of:

— narcotic or psychotropic substances within their territory,

— medicinal products derived from blood,

— immunological medicinal products,

— radiopharmaceuticals.

▼M4

Article 84

The Commission shall publish guidelines on good distribution practice. To this end, it shall consult the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Pharmaceutical Committee established by Council Decision 75/320/EEC (1).

Article 85

This Title shall apply to homeopathic medicinal products.

▼M12

Article 85a

In the case of wholesale distribution of medicinal products to third countries, Article 76 and point (c) of the first paragraph of Article 80 shall not apply. Moreover, points (b) and (ca) of the first paragraph of Article 80 shall not apply where a product is directly received from a third country but not imported. However, in that case wholesale distributors shall ensure that the medicinal products are obtained only from persons who are authorised or entitled to supply medicinal products in accordance with the applicable legal and administrative provisions of the third country concerned. Where wholesale distributors supply medicinal products to persons in third countries, they shall ensure that such supplies are only made to persons who are authorised or entitled to receive medicinal products for wholesale distribution or supply to the public in accordance with the applicable legal and admin­ istrative provisions of the third country concerned. The requirements set out in Article 82 shall apply to the supply of medicinal products to persons in third countries authorised or entitled to supply medicinal products to the public.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 74

(1) OJ L 147, 9.6.1975, p. 23.

Article 85b

1. Persons brokering medicinal products shall ensure that the brokered medicinal products are covered by a marketing authorisation granted pursuant to Regulation (EC) No 726/2004 or by the competent authorities of a Member State in accordance with this Directive.

Persons brokering medicinal products shall have a permanent address and contact details in the Union, so as to ensure accurate identification, location, communication and supervision of their activities by competent authorities.

The requirements set out in points (d) to (i) of Article 80 shall apply mutatis mutandis to the brokering of medicinal products.

2. Persons may only broker medicinal products if they are registered with the competent authority of the Member State of their permanent address referred to in paragraph 1. Those persons shall submit, at least, their name, corporate name and permanent address in order to register. They shall notify the competent authority of any changes thereof without unnecessary delay.

Persons brokering medicinal products who had commenced their activity before 2 January 2013 shall register with the competent authority by 2 March 2013.

The competent authority shall enter the information referred to in the first subparagraph in a register that shall be publicly accessible.

3. The guidelines referred to in Article 84 shall include specific provisions for brokering.

4. This Article shall be without prejudice to Article 111. Inspections referred to in Article 111 shall be carried out under the responsibility of the Member State where the person brokering medicinal products is registered.

If a person brokering medicinal products does not comply with the requirements set out in this Article, the competent authority may decide to remove that person from the register referred to in paragraph 2. The competent authority shall notify that person thereof.

TITLE VIIA

SALE AT A DISTANCE TO THE PUBLIC

Article 85c

1. Without prejudice to national legislation prohibiting the offer for sale at a distance of prescription medicinal products to the public by means of information society services, Member States shall ensure that medicinal products are offered for sale at a distance to the public by means of information society services as defined in Directive 98/34/EC of the European Parliament and of the Council of 22 June 1998 laying down a procedure for the provision of information in the field of technical standards and regulations and of rules on Information Society services (1) under the following conditions:

(a) the natural or legal person offering the medicinal products is auth­ orised or entitled to supply medicinal products to the public, also at a distance, in accordance with national legislation of the Member State in which that person is established;

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 75

(1) OJ L 204, 21.7.1998, p. 37.

(b) the person referred to in point (a) has notified the Member State in which that person is established of at least the following information:

(i) name or corporate name and permanent address of the place of activity from where those medicinal products are supplied;

(ii) the starting date of the activity of offering medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services;

(iii) the address of the website used for that purpose and all relevant information necessary to identify that website;

(iv) if applicable, the classification in accordance with Title VI of the medicinal products offered for sale at a distance to the public by means of information society services.

Where appropriate, that information shall be updated;

(c) the medicinal products comply with the national legislation of the Member State of destination in accordance with Article 6(1);

(d) without prejudice to the information requirements set out in Directive 2000/31/EC of the European Parliament and of the Council of 8 June 2000 on certain legal aspects of information society services, in particular electronic commerce, in the Internal Market (Directive on electronic commerce) (1), the website offering the medicinal products contains at least:

(i) the contact details of the competent authority or the authority notified pursuant to point (b);

(ii) a hyperlink to the website referred to in paragraph 4 of the Member State of establishment;

(iii) the common logo referred to in paragraph 3 clearly displayed on every page of the website that relates to the offer for sale at a distance to the public of medicinal products. The common logo shall contain a hyperlink to the entry of the person in the list referred to in point (c) of paragraph 4.

2. Member States may impose conditions, justified on grounds of public health protection, for the retail supply on their territory of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services.

3. A common logo shall be established that is recognisable throughout the Union, while enabling the identification of the Member State where the person offering medicinal products for sale at a distance to the public is established. That logo shall be clearly displayed on websites offering medicinal products for sale at a distance to the public in accordance with point (d) of paragraph 1.

In order to harmonise the functioning of the common logo, the Commission shall adopt implementing acts regarding:

(a) the technical, electronic and cryptographic requirements for verifi­ cation of the authenticity of the common logo;

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 76

(1) OJ L 178, 17.7.2000, p. 1.

(b) the design of the common logo.

Those implementing acts shall, where necessary, be amended to take account of technical and scientific progress. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).

4. Each Member State shall set up a website providing at least the following:

(a) information on the national legislation applicable to the offering of medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services, including information on the fact that there may be differences between Member States regarding classifi­ cation of medicinal products and the conditions for their supply;

(b) information on the purpose of the common logo;

(c) the list of persons offering the medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services in accordance with paragraph 1 as well as their website addresses;

(d) background information on the risks related to medicinal products supplied illegally to the public by means of information society services.

This website shall contain a hyperlink to the website referred to in paragraph 5.

5. The Agency shall set up a website providing the information referred to in points (b) and (d) of paragraph 4, information on the Union legislation applicable to falsified medicinal products as well as hyperlinks to the Member States’ websites referred to in paragraph 4. The Agency’s website shall explicitly mention that the Member States’ websites contain information on persons authorised or entitled to supply medicinal products at a distance to the public by means of information society services in the Member State concerned.

6. Without prejudice to Directive 2000/31/EC and the requirements set out in this Title, Member States shall take the necessary measures to ensure that other persons than those referred to in paragraph 1 that offer medicinal products for sale at a distance to the public by means of information society services and that operate on their territory are subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.

Article 85d

Without prejudice to the competences of the Member States, the Commission shall, in cooperation with the Agency and Member State authorities, conduct or promote information campaigns aimed at the general public on the dangers of falsified medicinal products. Those campaigns shall raise consumer awareness of the risks related to medicinal products supplied illegally at a distance to the public by means of information society services and of the functioning of the common logo, the Member States’ websites and the Agency’s website.

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 77

TITLE VIII

ADVERTISING

Article 86

1. For the purposes of this Title, ‘advertising of medicinal products’ shall include any form of door-to-door information, canvassing activity or inducement designed to promote the prescription, supply, sale or consumption of medicinal products; it shall include in particular:

— the advertising of medicinal products to the general public,

— advertising of medicinal products to persons qualified to prescribe or supply them,

— visits by medical sales representatives to persons qualified to prescribe medicinal products,

— the supply of samples,

— the provision of inducements to prescribe or supply medicinal products by the gift, offer or promise of any benefit or bonus, whether in money or in kind, except when their intrinsic value is minimal,

— sponsorship of promotional meetings attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products,

— sponsorship of scientific congresses attended by persons qualified to prescribe or supply medicinal products and in particular payment of their travelling and accommodation expenses in connection therewith.

2. The following are not covered by this Title:

— the labelling and the accompanying package leaflets, which are subject to the provisions of Title V,

— correspondence, possibly accompanied by material of a non- promotional nature, needed to answer a specific question about a particular medicinal product,

— factual, informative announcements and reference material relating, for example, to pack changes, adverse-reaction warnings as part of general drug precautions, trade catalogues and price lists, provided they include no product claims,

▼M4 — information relating to human health or diseases, provided that there

is no reference, even indirect, to medicinal products.

▼B

Article 87

1. Member States shall prohibit any advertising of a medicinal product in respect of which a marketing authorization has not been granted in accordance with Community law.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 78

2. All parts of the advertising of a medicinal product must comply with the particulars listed in the summary of product characteristics.

3. The advertising of a medicinal product:

— shall encourage the rational use of the medicinal product, by pres­ enting it objectively and without exaggerating its properties,

— shall not be misleading.

▼M4

Article 88

1. Member States shall prohibit the advertising to the general public of medicinal products which:

(a) are available on medical prescription only, in accordance with Title VI;

(b) contain substances defined as psychotropic or narcotic by inter­ national convention, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971.

2. Medicinal products may be advertised to the general public which, by virtue of their composition and purpose, are intended and designed for use without the intervention of a medical practitioner for diagnostic purposes or for the prescription or monitoring of treatment, with the advice of the pharmacist, if necessary.

3. Member States shall be entitled to ban, on their territory, adver­ tising to the general public of medicinal products the cost of which may be reimbursed.

4. The prohibition contained in paragraph 1 shall not apply to vacci­ nation campaigns carried out by the industry and approved by the competent authorities of the Member States.

5. The prohibition referred to in paragraph 1 shall apply without prejudice to Article 14 of Directive 89/552/EEC.

6. Member States shall prohibit the direct distribution of medicinal products to the public by the industry for promotional purposes.

TITLE VIIIa

INFORMATION AND ADVERTISING

Article 88a

Within three years of the entry into force of Directive 2004/726/EC, the Commission shall, following consultations with patients' and consumers' organisations, doctors' and pharmacists' organisations, Member States and other interested parties, present to the European Parliament and the Council a report on current practice with regard to information provision — particularly on the Internet — and its risks and benefits for patients.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 79

Following analysis of the above data, the Commission shall, if appro­ priate, put forward proposals setting out an information strategy to ensure good-quality, objective, reliable and non-promotional information on medicinal products and other treatments and shall address the question of the information source's liability.

▼B

Article 89

1. Without prejudice to Article 88, all advertising to the general public of a medicinal product shall:

(a) be set out in such a way that it is clear that the message is an advertisement and that the product is clearly identified as a medicinal product;

(b) include the following minimum information:

— the name of the medicinal product, as well as the common name if the medicinal product contains only one active substance,

— the information necessary for correct use of the medicinal product,

— an express, legible invitation to read carefully the instructions on the package leaflet or on the outer packaging, as the case may be.

▼M4 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to the general public may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark if it is intended solely as a reminder.

▼B

Article 90

The advertising of a medicinal product to the general public shall not contain any material which:

(a) gives the impression that a medical consultation or surgical operation is unnecessary, in particular by offering a diagnosis or by suggesting treatment by mail;

(b) suggests that the effects of taking the medicine are guaranteed, are unaccompanied by adverse reactions or are better than, or equivalent to, those of another treatment or medicinal product;

(c) suggests that the health of the subject can be enhanced by taking the medicine;

(d) suggests that the health of the subject could be affected by not taking the medicine; this prohibition shall not apply to the vacci­ nation campaigns referred to in Article 88(4);

(e) is directed exclusively or principally at children;

(f) refers to a recommendation by scientists, health professionals or persons who are neither of the foregoing but who, because of their celebrity, could encourage the consumption of medicinal products;

▼M4

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(g) suggests that the medicinal product is a foodstuff, cosmetic or other consumer product;

(h) suggests that the safety or efficacy of the medicinal product is due to the fact that it is natural;

(i) could, by a description or detailed representation of a case history, lead to erroneous self-diagnosis;

(j) refers, in improper, alarming or misleading terms, to claims of recovery;

(k) uses, in improper, alarming or misleading terms, pictorial represen­ tations of changes in the human body caused by disease or injury, or of the action of a medicinal product on the human body or parts thereof.

▼M4 __________

▼B

Article 91

1. Any advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products shall include:

— essential information compatible with the summary of product char­ acteristics;

— the supply classification of the medicinal product.

Member States may also require such advertising to include the selling price or indicative price of the various presentations and the conditions for reimbursement by social security bodies.

▼M4 2. Member States may decide that the advertising of a medicinal product to persons qualified to prescribe or supply such products may, notwithstanding paragraph 1, include only the name of the medicinal product, or its international non-proprietary name, where this exists, or the trademark, if it is intended solely as a reminder.

▼B

Article 92

1. Any documentation relating to a medicinal product which is trans­ mitted as part of the promotion of that product to persons qualified to prescribe or supply it shall include, as a minimum, the particulars listed in Article 91(1) and shall state the date on which it was drawn up or last revised.

2. All the information contained in the documentation referred to in paragraph 1 shall be accurate, up-to-date, verifiable and sufficiently complete to enable the recipient to form his or her own opinion of the therapeutic value of the medicinal product concerned.

3. Quotations as well as tables and other illustrative matter taken from medical journals or other scientific works for use in the documen­ tation referred to in paragraph 1 shall be faithfully reproduced and the precise sources indicated.

▼B

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Article 93

1. Medical sales representatives shall be given adequate training by the firm which employs them and shall have sufficient scientific knowledge to be able to provide information which is precise and as complete as possible about the medicinal products which they promote.

2. During each visit, medical sales representatives shall give the persons visited, or have available for them, summaries of the product characteristics of each medicinal product they present together, if the legislation of the Member State so permits, with details of the price and conditions for reimbursement referred to in Article 91(1).

3. Medical sales representatives shall transmit to the scientific service referred to in Article 98(1) any information about the use of the medicinal products they advertise, with particular reference to any adverse reactions reported to them by the persons they visit.

Article 94

1. Where medicinal products are being promoted to persons qualified to prescribe or supply them, no gifts, pecuniary advantages or benefits in kind may be supplied, offered or promised to such persons unless they are inexpensive and relevant to the practice of medicine or pharmacy.

▼M4 2. Hospitality at sales promotion events shall always be strictly limited to their main purpose and must not be extended to persons other than health-care professionals.

▼B 3. Persons qualified to prescribe or supply medicinal products shall not solicit or accept any inducement prohibited under paragraph 1 or contrary to paragraph 2.

4. Existing measures or trade practices in Member States relating to prices, margins and discounts shall not be affected by paragraphs 1, 2 and 3.

▼M4

Article 95

The provisions of Article 94(1) shall not prevent hospitality being offered, directly or indirectly, at events for purely professional and scientific purposes; such hospitality shall always be strictly limited to the main scientific objective of the event; it must not be extended to persons other than health-care professionals.

▼B

Article 96

1. Free samples shall be provided on an exceptional basis only to persons qualified to prescribe them and on the following conditions:

(a) the number of samples for each medicinal product each year on prescription shall be limited;

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 82

(b) any supply of samples shall be in response to a written request, signed and dated, from the prescribing agent;

(c) those supplying samples shall maintain an adequate system of control and accountability;

▼M4 (d) each sample shall be no larger than the smallest presentation on the

market;

▼B (e) each sample shall be marked ‘free medical sample — not for sale’

or shall show some other wording having the same meaning;

(f) each sample shall be accompanied by a copy of the summary of product characteristics;

(g) no samples of medicinal products containing psychotropic or narcotic substances within the meaning of international conventions, such as the United Nations Conventions of 1961 and 1971, may be supplied.

2. Member States may also place further restrictions on the distribution of samples of certain medicinal products.

Article 97

1. Member States shall ensure that there are adequate and effective methods to monitor the advertising of medicinal products. Such methods, which may be based on a system of prior vetting, shall in any event include legal provisions under which persons or organizations regarded under national law as having a legitimate interest in prohibiting any advertisement inconsistent with this Title, may take legal action against such advertisement, or bring such advertisement before an administrative authority competent either to decide on complaints or to initiate appropriate legal proceedings.

2. Under the legal provisions referred to in paragraph 1, Member States shall confer upon the courts or administrative authorities powers enabling them, in cases where they deem such measures to be necessary, taking into account all the interests involved, and in particular the public interest:

— to order the cessation of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the cessation of, misleading advertising, or

— if misleading advertising has not yet been published but publication is imminent, to order the prohibition of, or to institute appropriate legal proceedings for an order for the prohibition of, such publication,

even without proof of actual loss or damage or of intention or negligence on the part of the advertiser.

3. Member States shall make provision for the measures referred to in the second subparagraph to be taken under an accelerated procedure, either with interim effect or with definitive effect.

It shall be for each Member State to decide which of the two options set out in the first subparagraph to select.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 83

4. Member States may confer upon the courts or administrative auth­ orities powers enabling them, with a view to eliminating the continuing effects of misleading advertising the cessation of which has been ordered by a final decision:

— to require publication of that decision in full or in part and in such form as they deem adequate,

— to require in addition the publication of a corrective statement.

5. Paragraphs 1 to 4 shall not exclude the voluntary control of adver­ tising of medicinal products by self-regulatory bodies and recourse to such bodies, if proceedings before such bodies are possible in addition to the judicial or administrative proceedings referred to in paragraph 1.

Article 98

1. The marketing authorization holder shall establish, within his undertaking, a scientific service in charge of information about the medicinal products which he places on the market.

2. The marketing authorization holder shall:

— keep available for, or communicate to, the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products, a sample of all advertisements emanating from his undertaking together with a statement indicating the persons to whom it is addressed, the method of dissemination and the date of first dissemi­ nation,

— ensure that advertising of medicinal products by his undertaking conforms to the requirements of this Title,

— verify that medical sales representatives employed by his under­ taking have been adequately trained and fulfill the obligations imposed upon them by Article 93(2) and (3),

— supply the authorities or bodies responsible for monitoring adver­ tising of medicinal products with the information and assistance they require to carry out their responsibilities,

— ensure that the decisions taken by the authorities or bodies responsible for monitoring advertising of medicinal products are immediately and fully complied with.

▼M4 3. The Member States shall not prohibit the co-promotion of a medicinal product by the holder of the marketing authorisation and one or more companies nominated by him.

▼B

Article 99

Member States shall take the appropriate measures to ensure that the provisions of this Title are applied and shall determine in particular what penalties shall be imposed should the provisions adopted in the execution of Title be infringed.

▼B

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Article 100

Advertising of the homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) shall be subject to the provisions of this Title with the exception of Article 87(1).

However, only the information specified in Article 69(1) may be used in the advertising of such medicinal products.

▼M10

TITLE IX

PHARMACOVIGILANCE

CHAPTER 1

General provisions

Article 101

1. Member States shall operate a pharmacovigilance system for the fulfilment of their pharmacovigilance tasks and their participation in Union pharmacovigilance activities.

The pharmacovigilance system shall be used to collect information on the risks of medicinal products as regards patients’ or public health. That information shall in particular refer to adverse reactions in human beings, arising from use of the medicinal product within the terms of the marketing authorisation as well as from use outside the terms of the marketing authorisation, and to adverse reactions associated with occupational exposure.

2. Member States shall, by means of the pharmacovigilance system referred to in paragraph 1, evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take regu­ latory action concerning the marketing authorisation as necessary. They shall perform a regular audit of their pharmacovigilance system and report the results to the Commission on 21 September 2013 at the latest and then every 2 years thereafter.

3. Each Member State shall designate a competent authority for the performance of pharmacovigilance tasks.

4. The Commission may request Member States to participate, under the coordination of the Agency, in international harmonisation and standardisation of technical measures in relation to pharmacovigilance.

Article 102

The Member States shall:

(a) take all appropriate measures to encourage patients, doctors, phar­ macists and other healthcare professionals to report suspected adverse reactions to the national competent authority; for these tasks, organisations representing consumers, patients and healthcare professionals may be involved as appropriate;

▼M4

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(b) facilitate patient reporting through the provision of alternative reporting formats in addition to web-based formats;

(c) take all appropriate measures to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports;

(d) ensure that the public is given important information on pharmaco­ vigilance concerns relating to the use of a medicinal product in a timely manner through publication on the web-portal and through other means of publicly available information as necessary;

(e) ensure, through the methods for collecting information and where necessary through the follow-up of suspected adverse reaction reports, that all appropriate measures are taken to identify clearly any biological medicinal product prescribed, dispensed, or sold in their territory which is the subject of a suspected adverse reaction report, with due regard to the name of the medicinal product, in accordance with Article 1(20), and the batch number;

(f) take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder who fails to discharge the obligations laid down in this Title is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.

For the purposes of point (a) and (e) of the first paragraph the Member States may impose specific obligations on doctors, pharmacists and other health-care professionals.

Article 103

A Member State may delegate any of the tasks entrusted to it under this Title to another Member State subject to a written agreement of the latter. Each Member State may represent no more than one other Member State.

The delegating Member State shall inform the Commission, the Agency and all other Member States of the delegation in writing. The delegating Member State and the Agency shall make that information public.

Article 104

1. The marketing authorisation holder shall operate a pharmaco­ vigilance system for the fulfilment of his pharmacovigilance tasks equivalent to the relevant Member State’s pharmacovigilance system provided for under Article 101(1).

2. The marketing authorisation holder shall by means of the phar­ macovigilance system referred to in paragraph 1 evaluate all information scientifically, consider options for risk minimisation and prevention and take appropriate measures as necessary.

▼M10

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The marketing authorisation holder shall perform a regular audit of his pharmacovigilance system. He shall place a note concerning the main findings of the audit on the pharmacovigilance system master file and, based on the audit findings, ensure that an appropriate corrective action plan is prepared and implemented. Once the corrective actions have been fully implemented, the note may be removed.

3. As part of the pharmacovigilance system, the marketing authori­ sation holder shall:

(a) have permanently and continuously at his disposal an appropriately qualified person responsible for pharmacovigilance;

(b) maintain and make available on request a pharmacovigilance system master file;

(c) operate a risk management system for each medicinal product;

(d) monitor the outcome of risk minimisation measures which are contained in the risk management plan or which are laid down as conditions of the marketing authorisation pursuant to Articles 21a, 22 or 22a;

(e) update the risk management system and monitor pharmacovigilance data to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the benefit-risk balance of medicinal products.

The qualified person referred to in point (a) of the first subparagraph shall reside and operate in the Union and shall be responsible for the establishment and maintenance of the pharmacovigilance system. The marketing authorisation holder shall submit the name and contact details of the qualified person to the competent authority and the Agency.

4. Notwithstanding the provisions of paragraph 3, national competent authorities may request the nomination of a contact person for phar­ macovigilance issues at national level reporting to the qualified person responsible for pharmacovigilance activities.

Article 104a

1. Without prejudice to paragraphs 2, 3 and 4 of this Article, holders of marketing authorisations granted before 21 July 2012 shall, by way of derogation from Article 104(3)(c), not be required to operate a risk management system for each medicinal product.

2. The national competent authority may impose an obligation on a marketing authorisation holder to operate a risk management system, as referred to in Article 104(3)(c), if there are concerns about the risks affecting the risk-benefit balance of an authorised medicinal product. In that context, the national competent authority shall also oblige the marketing authorisation holder to submit a detailed description of the risk-management system which he intends to introduce for the medicinal product concerned.

▼M10

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The imposition of such obligations shall be duly justified, notified in writing and shall include the timeframe for submission of the detailed description of the risk-management system.

3. The national competent authority shall provide the marketing auth­ orisation holder with an opportunity to present written observations in response to the imposition of the obligation within a time limit which it shall specify, if the marketing authorisation holder so requests within 30 days of receipt of the written notification of the obligation.

4. On the basis of the written observations submitted by the marketing authorisation holder, the national competent authority shall withdraw or confirm the obligation. Where the national competent authority confirms the obligation, the marketing authorisation shall be varied accordingly to include the measures to be taken as part of the risk management system as conditions of the marketing authorisation referred to in point (a) of Article 21a.

Article 105

The management of funds intended for activities connected with phar­ macovigilance, the operation of communication networks and market surveillance shall be under the permanent control of the national competent authorities in order to guarantee their independence in the performance of those pharmacovigilance activities.

The first paragraph shall not preclude the national competent authorities from charging fees to marketing authorisation holders for performing those activities by the national competent authorities on the condition that their independence in the performance of those pharmacovigilance activities is strictly guaranteed.

CHAPTER 2

Transparency and communications

Article 106

Each Member State shall set up and maintain a national medicines web-portal which shall be linked to the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004. By means of the national medicines web-portals, the Member States shall make publicly available at least the following:

(a) public assessment reports, together with a summary thereof;

(b) summaries of product characteristics and package leaflets;

(c) summaries of risk management plans for medicinal products auth­ orised in accordance with this Directive;

(d) the list of medicinal products referred to in Article 23 of Regu­ lation (EC) No 726/2004;

(e) information on the different ways of reporting suspected adverse reactions to medicinal products to national competent authorities by healthcare professionals and patients, including the web-based structured forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004.

▼M10

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Article 106a

1. As soon as the marketing authorisation holder intends to make a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns in relation to the use of a medicinal product, and in any event at the same time or before the public announcement is made, he shall be required to inform the national competent authorities, the Agency and the Commission.

The marketing authorisation holder shall ensure that information to the public is presented objectively and is not misleading.

2. Unless urgent public announcements are required for the protection of public health, the Member States, the Agency and the Commission shall inform each other not less than 24 hours prior to a public announcement relating to information on pharmacovigilance concerns.

3. For active substances contained in medicinal products authorised in more than one Member State, the Agency shall be responsible for the coordination between national competent authorities of safety announcements and shall provide timetables for the information being made public.

Under the coordination of the Agency, the Member States shall make all reasonable efforts to agree on a common message in relation to the safety of the medicinal product concerned and the timetables for their distribution. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall, at the request of the Agency, provide advice on those safety announce­ ments.

4. When the Agency or national competent authorities make public information referred to in paragraphs 2 and 3, any information of a personal or commercially confidential nature shall be deleted unless its public disclosure is necessary for the protection of public health.

CHAPTER 3

Recording, reporting and assessment of pharmacovigilance data

S e c t i o n 1

R e c o r d i n g a n d r e p o r t i n g o f s u s p e c t e d a d v e r s e r e a c t i o n s

Article 107

1. Marketing authorisation holders shall record all suspected adverse reactions in the Union or in third countries which are brought to their attention, whether reported spontaneously by patients or healthcare professionals, or occurring in the context of a post-authorisation study.

Marketing authorisation holders shall ensure that those reports are accessible at a single point within the Union.

By way of derogation from the first subparagraph, suspected adverse reactions occurring in the context of a clinical trial shall be recorded and reported in accordance with Directive 2001/20/EC.

▼M10

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 89

2. Marketing authorisation holders shall not refuse to consider reports of suspected adverse reactions received electronically or by any other appropriate means from patients and healthcare professionals.

3. Marketing authorisation holders shall submit electronically to the database and data-processing network referred to in Article 24 of Regu­ lation (EC) No 726/2004 (hereinafter referred to as the ‘Eudravigilance database’) information on all serious suspected adverse reactions that occur in the Union and in third countries within 15 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event.

Marketing authorisation holders shall submit electronically to the Eudra­ vigilance database information on all non-serious suspected adverse reactions that occur in the Union, within 90 days following the day on which the marketing authorisation holder concerned gained knowledge of the event.

For medicinal products containing the active substances referred to in the list of publications monitored by the Agency pursuant to Article 27 of Regulation (EC) No 726/2004, marketing authorisation holders shall not be required to report to the Eudravigilance database the suspected adverse reactions recorded in the listed medical literature, but they shall monitor all other medical literature and report any suspected adverse reactions.

4. Marketing authorisation holders shall establish procedures in order to obtain accurate and verifiable data for the scientific evaluation of suspected adverse reaction reports. They shall also collect follow-up information on these reports and submit the updates to the Eudra­ vigilance database.

5. Marketing authorisation holders shall collaborate with the Agency and the Member States in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports.

Article 107a

1. Each Member State shall record all suspected adverse reactions that occur in its territory which are brought to its attention from healthcare professionals and patients. Member States shall involve patients and healthcare professionals, as appropriate, in the follow-up of any reports they receive in order to comply with Article 102(c) and (e).

Member States shall ensure that reports of such reactions may be submitted by means of the national medicines web-portals or by other means.

2. For reports submitted by a marketing authorisation holder, Member States on whose territory the suspected adverse reaction occurred may involve the marketing authorisation holder in the follow-up of the reports.

3. Member States shall collaborate with the Agency and the marketing authorisation holders in the detection of duplicates of suspected adverse reaction reports.

4. Member States shall, within 15 days following the receipt of the reports of serious suspected adverse reactions referred to in paragraph 1, submit the reports electronically to the Eudravigilance database.

▼M10

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They shall, within 90 days from the receipt of reports referred to in paragraph 1, submit reports of non-serious suspected adverse reactions electronically to the Eudravigilance database.

Marketing authorisation holders shall access those reports through the Eudravigilance database.

5. Member States shall ensure that reports of suspected adverse reactions arising from an error associated with the use of a medicinal product that are brought to their attention are made available to the Eudravigilance database and to any authorities, bodies, organisations and/or institutions, responsible for patient safety within that Member State. They shall also ensure that the authorities responsible for medicinal products within that Member State are informed of any suspected adverse reactions brought to the attention of any other authority within that Member State. These reports shall be appropriately identified in the forms referred to in Article 25 of Regulation (EC) No 726/2004.

6. Unless there are justifiable grounds resulting from pharmaco­ vigilance activities, individual Member States shall not impose any additional obligations on marketing authorisation holders for the reporting of suspected adverse reactions.

S e c t i o n 2

P e r i o d i c s a f e t y u p d a t e r e p o r t s

Article 107b

1. Marketing authorisation holders shall submit to the Agency periodic safety update reports containing:

(a) summaries of data relevant to the benefits and risks of the medicinal product, including results of all studies with a consideration of their potential impact on the marketing authorisation;

(b) a scientific evaluation of the risk-benefit balance of the medicinal product;

(c) all data relating to the volume of sales of the medicinal product and any data in possession of the marketing authorisation holder relating to the volume of prescriptions, including an estimate of the popu­ lation exposed to the medicinal product.

The evaluation referred to in point (b) shall be based on all available data, including data from clinical trials in unauthorised indications and populations.

The periodic safety update reports shall be submitted electronically.

2. The Agency shall make available the reports referred to in paragraph 1 to the national competent authorities, the members of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use and the coordination group by means of the repository referred to in Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004.

▼M10

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 91

3. By way of derogation from paragraph 1 of this Article, the holders of marketing authorisations for medicinal products referred to in Article 10(1), or Article 10a, and the holders of registrations for medicinal products referred to in Articles 14 or 16a, shall submit periodic safety update reports for such medicinal products in the following cases:

(a) where such obligation has been laid down as a condition in the marketing authorisation in accordance with Article 21a or Article 22; or

(b) when requested by a competent authority on the basis of concerns relating to pharmacovigilance data or due to the lack of periodic safety update reports relating to an active substance after the marketing authorisation has been granted. The assessment reports of the requested periodic safety update reports shall be communicated to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, which shall consider whether there is a need for a single assessment report for all marketing authorisations for medicinal products containing the same active substance and inform the coordination group or the Committee for Medicinal Products for Human Use accordingly, in order to apply the procedures laid down in Article 107c(4) and Article 107e.

Article 107c

1. The frequency with which the periodic safety update reports are to be submitted shall be specified in the marketing authorisation.

The dates of submission according to the specified frequency shall be calculated from the date of the authorisation.

2. Holders of marketing authorisations which were granted before 21 July 2012, and for which the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports are not laid down as a condition to the marketing authorisation, shall submit the periodic safety update reports in accordance with the second subparagraph of this paragraph until another frequency or other dates of submission of the reports are laid down in the marketing authorisation or determined in accordance with paragraphs 4, 5 or 6.

Periodic safety update reports shall be submitted to the competent auth­ orities immediately upon request or in accordance with the following:

(a) where a medicinal product has not yet been placed on the market, at least every 6 months following authorisation and until the placing on the market;

(b) where a medicinal product has been placed on the market, at least every 6 months during the first 2 years following the initial placing on the market, once a year for the following 2 years and at three-yearly intervals thereafter.

3. Paragraph 2 shall also apply to medicinal products which are authorised only in one Member State and for which paragraph 4 does not apply.

4. Where medicinal products that are subject to different marketing authorisations contain the same active substance or the same combination of active substances, the frequency and dates of submission of the periodic safety update reports resulting from the application of paragraphs 1 and 2 may be amended and harmonised to enable a single assessment to be made in the context of a periodic safety update report work-sharing procedure and to set a Union reference date from which the submission dates are calculated.

▼M10

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This harmonised frequency for the submission of the reports and the Union reference date may be determined, after consultation of the Phar­ macovigilance Risk Assessment Committee, by one of the following:

(a) the Committee for Medicinal Products for Human Use, where at least one of the marketing authorisations for the medicinal products containing the active substance concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004;

(b) the coordination group, in other cases than those referred to in point (a).

The harmonised frequency for the submission of the reports determined pursuant to the first and second subparagraphs shall be made public by the Agency. Marketing authorisation holders shall submit an application for a variation of the marketing authorisation accordingly.

5. For the purposes of paragraph 4, the Union reference date for medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances shall be one of the following:

(a) the date of the first marketing authorisation in the Union of a medicinal product containing that active substance or that combination active substances;

(b) if the date referred to in point (a) cannot be ascertained, the earliest of the known dates of the marketing authorisations for a medicinal product containing that active substance or that combination of active substances.

6. Marketing authorisation holders shall be allowed to submit requests to the Committee for Medicinal Products for Human Use or the coordination group, as appropriate, to determine Union reference dates or to change the frequency of submission periodic safety update reports on one of the following grounds:

(a) for reasons relating to public health;

(b) in order to avoid a duplication of the assessment;

(c) in order to achieve international harmonisation.

Such requests shall be submitted in writing and shall be duly justified. The Committee for Medicinal Products for Human Use or the coor­ dination group shall, following the consultation with the Pharmaco­ vigilance Risk Assessment Committee, shall either approve or deny such requests. Any change in the dates or the frequency of submission of periodic safety update reports shall be made public by the Agency. The marketing authorisation holders shall accordingly submit an appli­ cation for a variation of the marketing authorisation.

7. The Agency shall make public a list of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports by means of the European medicines web-portal.

Any change to the dates of submission and frequency of periodic safety update reports specified in the marketing authorisation as a result of the application of paragraphs 4, 5 and 6 shall take effect 6 months after the date of such publication.

▼M10

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Article 107d

The national competent authorities shall assess periodic safety update reports to determine whether there are new risks or whether risks have changed or whether there are changes to the risk-benefit balance of medicinal products.

Article 107e

1. A single assessment of periodic safety update reports shall be performed for medicinal products authorised in more than one Member State and, in the cases of paragraphs 4 to 6 of Article 107c, for all medicinal products containing the same active substance or the same combination of active substances and for which a Union reference date and frequency of periodic safety update reports has been estab­ lished.

The single assessment shall be conducted by either of the following:

(a) a Member State appointed by the coordination group where none of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004; or

(b) a rapporteur appointed by the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, where at least one of the marketing authorisations concerned has been granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004.

When selecting the Member State in accordance with point (a) of the second subparagraph, the coordination group shall take into account whether any Member State is acting as a reference Member State, in accordance with Article 28(1).

2. The Member State or rapporteur, as appropriate, shall prepare an assessment report within 60 days of receipt of the periodic safety update report and send it to the Agency and to the Member States concerned. The Agency shall send the report to the marketing authorisation holder.

Within 30 days of receipt of the assessment report, the Member States and the marketing authorisation holder may submit comments to the Agency and to the rapporteur or Member State.

3. Following the receipt of the comments referred to in paragraph 2, the rapporteur or Member State shall within 15 days update the assessment report taking into account any comments submitted, and forward it to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall adopt the assessment report with or without further changes at its next meeting and issue a recommendation. The recommendation shall mention the divergent positions with the grounds on which they are based. The Agency shall include the adopted assessment report and the recommen­ dation in the repository set up under Article 25a of Regulation (EC) No 726/2004 and forward both to the marketing authorisation holder.

Article 107f

Following the assessment of periodic safety update reports, the national competent authorities shall consider whether any action concerning the marketing authorisation for the medicinal product concerned is necessary.

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They shall maintain, vary, suspend or revoke the marketing authori­ sation as appropriate.

Article 107g

1. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing auth­ orisation in accordance with Article 107e(1) which does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and reach a position on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position.

2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend or revoke the marketing authori­ sations concerned in accordance with the timetable for implementation determined in the agreement.

In the event of a variation, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a modification, including an updated summary of product character­ istics and package leaflet within the determined timetable for implemen­ tation.

If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34.

Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or the majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.

3. In the case of a single assessment of periodic safety update reports that recommends any action concerning more than one marketing auth­ orisation in accordance with Article 107e(1) which includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the report of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the report and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension or revocation of the marketing authorisations concerned, including a timetable for the implementation of the opinion.

Where this opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.

▼M10

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4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall:

(a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations granted by the Member States and concerned by the procedure provided for in this section; and

(b) where the opinion states that regulatory action concerning the marketing authorisation is necessary, adopt a decision to vary, suspend or revoke the marketing authorisations granted in accordance with the centralised procedure provided for in Regulation (EC) No 726/2004 and concerned by the procedure provided for in this section.

Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States.

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive.

S e c t i o n 3

S i g n a l d e t e c t i o n

Article 107h

1. Regarding medicinal products authorised in accordance with this Directive, national competent authorities in collaboration with the Agency, shall take the following measures:

(a) monitor the outcome of risk minimisation measures contained in risk management plans and of the conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a;

(b) assess updates to the risk management system;

(c) monitor the data in the Eudravigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed and whether those risks impact on the risk-benefit balance.

2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall perform the initial analysis and prioritisation of signals of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance. Where it considers that follow-up action may be necessary, the assessment of those signals and agreement on any subsequent action concerning the marketing auth­ orisation shall be conducted in a timescale commensurate with the extent and seriousness of the issue.

3. The Agency and national competent authorities and the marketing authorisation holder shall inform each other in the event of new risks or risks that have changed or changes to the risk-benefit balance being detected.

Member States shall ensure that marketing authorisation holders inform the Agency and national competent authorities in the event of new risks or risks that have changed or when changes to the risk-benefit balance have been detected.

▼M10

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S e c t i o n 4

U r g e n t U n i o n p r o c e d u r e

Article 107i

▼M12 1. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmaco­ vigilance activities, initiate the procedure provided for in this section by informing the other Member States, the Agency and the Commission where:

(a) it considers suspending or revoking a marketing authorisation;

(b) it considers prohibiting the supply of a medicinal product;

(c) it considers refusing the renewal of a marketing authorisation; or

(d) it is informed by the marketing authorisation holder that, on the basis of safety concerns, the holder has interrupted the placing on the market of a medicinal product or has taken action to have a marketing authorisation withdrawn, or intends to take such action or has not applied for the renewal of a marketing authorisation.

1a. A Member State or the Commission, as appropriate, shall, on the basis of concerns resulting from the evaluation of data from pharmaco­ vigilance activities, inform the other Member States, the Agency and the Commission where it considers that a new contraindication, a reduction in the recommended dose or a restriction to the indications of a medicinal product is necessary. The information shall outline the action considered and the reasons therefor.

Any Member State or the Commission, as appropriate, shall, when urgent action is considered necessary, initiate the procedure provided for in this section in any of the cases referred to in this paragraph.

Where the procedure provided for in this section is not initiated, for medicinal products authorised in accordance with the procedures laid down in Chapter 4 of Title III, the case shall be brought to the attention of the coordination group.

Article 31 shall be applicable where the interests of the Union are involved.

1b. Where the procedure provided for in this section is initiated, the Agency shall verify whether the safety concern relates to medicinal products other than the one covered by the information, or whether it is common to all products belonging to the same range or therapeutic class.

Where the medicinal product involved is authorised in more than one Member State, the Agency shall without undue delay inform the initiator of the procedure of the outcome of this verification, and the procedures laid down in Articles 107j and 107k shall apply. Otherwise, the safety concern shall be addressed by the Member State concerned. The Agency or the Member State, as applicable, shall make the information that the procedure has been initiated available to marketing authorisation holders.

▼M10

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 97

2. Without prejudice to the provisions of ►M12 paragraphs 1 and 1a of this Article, ◄ and Articles 107j and 107k, a Member State may, where urgent action is necessary to protect public health, suspend the marketing authorisation and prohibit the use of the medicinal product concerned on its territory until a definitive decision is adopted. It shall inform the Commission, the Agency and the other Member States no later than the following working day of the reasons for its action.

3. At any stage of the procedure laid down in Articles 107j to 107k, the Commission may request Member States in which the medicinal product is authorised to take temporary measures immediately.

Where the scope of the procedure, as determined ►M12 in accordance with paragraphs 1 and 1a ◄, includes medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, the Commission may, at any stage of the procedure initiated under this section, take temporary measures immediately in relation to those marketing authorisations.

4. The information referred to in this Article may relate to individual medicinal products or to a range of medicinal products or a therapeutic class.

If the Agency identifies that the safety concern relates to more medicinal products than those which are covered by the information or that it is common to all medicinal products belonging to the same range or therapeutic class, it shall extend the scope of the procedure accordingly.

Where the scope of the procedure initiated under this Article concerns a range of medicinal products or therapeutic class, medicinal products authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 which belong to that range or class shall also be included in the procedure.

5. At the time of the information referred to ►M12 in paragraphs 1 and 1a, ◄ the Member State shall make available to the Agency all relevant scientific information that it has at its disposal and any assessment by the Member State.

Article 107j

1. Following receipt of the information referred to ►M12 in para­ graphs 1 and 1a of Article 107i, ◄ the Agency shall publicly announce the initiation of the procedure by means of the European medicines web-portal. In parallel, Member States may publicly announce the initiation on their national medicines web-portals.

The announcement shall specify the matter submitted to the Agency in accordance with Article 107i, and the medicinal products and, where applicable, the active substances concerned. It shall contain information on the right of the marketing authorisation holders, healthcare profes­ sionals and the public to submit to the Agency information relevant to the procedure and it shall state how such information may be submitted.

2. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee shall assess the matter which has been submitted to the Agency in accordance with Article 107i. The rapporteur shall closely collaborate with the rapporteur appointed by the Committee for Medicinal Products for Human Use and the Reference Member State for the medicinal products concerned.

▼M10

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For the purposes of that assessment, the marketing authorisation holder may submit comments in writing.

Where the urgency of the matter permits, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may hold public hearings, where it considers that this is appropriate on justified grounds particularly with regard to the extent and seriousness of the safety concern. The hearings shall be held in accordance with the modalities specified by the Agency and shall be announced by means of the European medicines web-portal. The announcement shall specify the modalities of participation.

In the public hearing, due regard shall be given to the therapeutic effect of the medicinal product.

The Agency shall, in consultation with the parties concerned, draw up Rules of Procedure on the organisation and conduct of public hearings, in accordance with Article 78 of Regulation (EC) No 726/2004.

Where a marketing authorisation holder or another person intending to submit information has confidential data relevant to the subject matter of the procedure, he may request permission to present that data to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee in a non-public hearing.

3. Within 60 days of the information being submitted, the Pharmaco­ vigilance Risk Assessment Committee shall make a recommendation, stating the reasons on which it is based, having due regard to the therapeutic effect of the medicinal product. The recommendation shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based. In the case of urgency, and on the basis of a proposal by its chairman, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may agree to a shorter deadline. The recommendation shall include any or a combination of the following conclusions:

(a) no further evaluation or action is required at Union level;

(b) the marketing authorisation holder should conduct further evaluation of data together with the follow-up of the results of that evaluation;

(c) the marketing authorisation holder should sponsor a post-authori­ sation safety study together with the follow up evaluation of the results of that study;

(d) the Member States or marketing authorisation holder should implement risk minimisation measures;

(e) the marketing authorisation should be suspended, revoked or not renewed;

(f) the marketing authorisation should be varied.

For the purposes of point (d) of the first subparagraph, the recommen­ dation shall specify the risk minimisation measures recommended and any conditions or restrictions to which the marketing authorisation should be made subject.

Where, in the cases referred to in point (f) of the first subparagraph, it is recommended to change or add information in the summary of product characteristics or the labelling or package leaflet, the recommendation shall suggest the wording of such changed or added information and where in the summary of the product characteristics, labelling or package leaflet such wording should be placed.

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Article 107k

1. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), does not include any marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the coordination group shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recom­ mendation and reach a position on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing auth­ orisation concerned, including a timetable for the implementation of the agreed position. Where an urgent adoption of the position is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the coordination group may agree to a shorter deadline.

2. If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to maintain, vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisation concerned in accordance with the implemen­ tation timetable determined in the agreement.

In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation.

If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34. However, by way of dero­ gation from Article 34(1), the procedure referred to in Article 121(2) shall apply.

Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of the Member States represented within the coordination group differs from the recom­ mendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.

3. Where the scope of the procedure, as determined in accordance with Article 107i(4), includes at least one marketing authorisation granted in accordance with the centralised procedure provided for in Chapter 1 of Title II of Regulation (EC) No 726/2004, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall, within 30 days of receipt of the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, consider the recommendation and adopt an opinion on the maintenance, variation, suspension, revocation or refusal of the renewal of the marketing authorisations concerned. Where an urgent adoption of the opinion is necessary, and on the basis of a proposal by its chairman, the Committee for Medicinal Products for Human Use may agree to a shorter deadline.

Where the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the Committee for Medicinal Products for Human Use shall attach to its opinion a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.

▼M10

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4. On the basis of the opinion of the Committee for Medicinal Products for Human Use referred to in paragraph 3, the Commission shall:

(a) adopt a decision addressed to the Member States concerning the measures to be taken in respect of marketing authorisations that are granted by the Member States and that are subject to the procedure provided for in this section; and

(b) where the opinion is that regulatory action is necessary, adopt a decision to vary, suspend, revoke or refuse renewal of the marketing authorisations granted in accordance with Regulation (EC) No 726/2004 and subject to the procedure provided for in this section.

Articles 33 and 34 of this Directive shall apply to the adoption of the decision referred to in point (a) of the first subparagraph of this paragraph and to its implementation by the Member States. However, by way of derogation from Article 34(1) of this Directive, the procedure referred to in Article 121(2) thereof shall apply.

Article 10 of Regulation (EC) No 726/2004 shall apply to the decision referred to in point (b) of the first subparagraph of this paragraph. However, by way of derogation from Article 10(2) of that Regulation, the procedure referred to in Article 87(2) thereof shall apply. Where the Commission adopts such decision, it may also adopt a decision addressed to the Member States pursuant to Article 127a of this Directive.

S e c t i o n 5

P u b l i c a t i o n o f a s s e s s m e n t s

Article 107l

The Agency shall make public the final assessment conclusions, recom­ mendations, opinions and decisions referred to in Articles 107b to 107k by means of the European medicines web-portal.

CHAPTER 4

Supervision of post-authorisation safety studies

Article 107m

1. This Chapter applies to non-interventional post-authorisation safety studies which are initiated, managed or financed by the marketing authorisation holder voluntarily or pursuant to obligations imposed in accordance with Articles 21a or 22a, and which involve the collection of safety data from patients or healthcare professionals.

2. This Chapter is without prejudice to national and Union requirements for ensuring the well-being and rights of participants in non-interventional post-authorisation safety studies.

3. The studies shall not be performed where the act of conducting the study promotes the use of a medicinal product.

4. Payments to healthcare professionals for participating in non-interventional post-authorisation safety studies shall be restricted to the compensation for time and expenses incurred.

▼M10

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5. The national competent authority may require the marketing auth­ orisation holder to submit the protocol and the progress reports to the competent authorities of the Member States in which the study is conducted.

6. The marketing authorisation holder shall send the final report to the competent authorities of the Member States in which the study was conducted within 12 months of the end of data collection.

7. While a study is being conducted, the marketing authorisation holder shall monitor the data generated and consider its implications for the risk-benefit balance of the medicinal product concerned.

Any new information which might influence the evaluation of the risk-benefit balance of the medicinal product shall be communicated to the competent authorities of the Member State in which the medicinal product has been authorised in accordance with Article 23.

The obligation laid down in the second subparagraph is without prejudice to the information on the results of studies that the marketing authorisation holder shall make available by means of the periodic safety update reports as laid down in Article 107b.

8. Articles 107n to 107q shall apply exclusively to studies referred to in paragraph 1 which are conducted pursuant to an obligation imposed in accordance with Articles 21a or 22a.

Article 107n

1. Before a study is conducted, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, except for studies to be conducted in only one Member State that requests the study according to Article 22a. For such studies, the marketing authorisation holder shall submit a draft protocol to the national competent authority of the Member State in which the study is conducted.

2. Within 60 days of the submission of the draft protocol the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall issue:

(a) a letter endorsing the draft protocol;

(b) a letter of objection, which shall set out in detail the grounds for the objection, in any of the following cases:

(i) it considers that the conduct of the study promotes the use of a medicinal product;

(ii) it considers that the design of the study does not fulfil the study objectives; or

(c) a letter notifying the marketing authorisation holder that the study is a clinical trial falling under the scope of Directive 2001/20/EC.

3. The study may commence only when the written endorsement from the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, has been issued.

▼M10

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Where a letter of endorsement as referred to in paragraph 2(a) has been issued, the marketing authorisation holder shall forward the protocol to the competent authorities of the Member States in which the study is to be conducted and may thereafter commence the study according to the endorsed protocol.

Article 107o

After a study has been commenced, any substantial amendments to the protocol shall be submitted, before their implementation, to the national competent authority or to the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate. The national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate, shall assess the amendments and inform the marketing authorisation holder of its endorsement or objection. Where applicable, the marketing auth­ orisation holder shall inform Member States in which the study is conducted.

Article 107p

1. Upon completion of the study, a final study report shall be submitted to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee within 12 months of the end of data collection unless a written waiver has been granted by the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, as appropriate.

2. The marketing authorisation holder shall evaluate whether the results of the study have an impact on the marketing authorisation and shall, if necessary, submit to the national competent authorities an application to vary the marketing authorisation.

3. Together with the final study report, the marketing authorisation holder shall electronically submit an abstract of the study results to the national competent authority or the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee.

Article 107q

1. Based on the results of the study and after consultation of the marketing authorisation holder, the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee may make recommendations concerning the marketing auth­ orisation, stating the reasons on which they are based. The recommen­ dations shall mention the divergent positions and the grounds on which they are based.

2. When recommendations for the variation, suspension or revocation of the marketing authorisation are made for a medicinal product auth­ orised by the Member States pursuant to this Directive, the Member States represented within the coordination group shall agree a position on the matter taking into account the recommendation referred to in paragraph 1 and including a timetable for the implementation of the agreed position.

If, within the coordination group, the Member States represented reach agreement on the action to be taken by consensus, the chairman shall record the agreement and send it to the marketing authorisation holder and the Member States. The Member States shall adopt necessary measures to vary, suspend or revoke the marketing authorisation concerned in accordance with the implementation timetable determined in the agreement.

▼M10

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In the event that a variation is agreed upon, the marketing authorisation holder shall submit to the national competent authorities an appropriate application for a variation, including an updated summary of product characteristics and package leaflet within the determined timetable for implementation.

The agreement shall be made public on the European medicines web-portal established in accordance with Article 26 of Regulation (EC) No 726/2004.

If an agreement by consensus cannot be reached, the position of the majority of the Member States represented within the coordination group shall be forwarded to the Commission, which shall apply the procedure laid down in Articles 33 and 34.

Where the agreement reached by the Member States represented within the coordination group or the position of the majority of Member States differs from the recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, the coordination group shall attach to the agreement or majority position a detailed explanation of the scientific grounds for the differences together with the recommendation.

CHAPTER 5

Implementation, Delegation and Guidance

Article 108

In order to harmonise the performance of the pharmacovigilance activities provided for in this Directive, the Commission shall adopt implementing measures in the following areas for which pharmaco­ vigilance activities are provided for in Article 8(3), and in Articles 101, 104, 104a, 107, 107a, 107b, 107h, 107n and 107p:

(a) the content and maintenance of the pharmacovigilance system master file kept by the marketing authorisation holder;

(b) the minimum requirements for the quality system for the performance of pharmacovigilance activities by the national competent authorities and the marketing authorisation holder;

(c) the use of internationally agreed terminology, formats and standards for the performance of pharmacovigilance activities;

(d) the minimum requirements for the monitoring of data in the Eudra­ vigilance database to determine whether there are new risks or whether risks have changed;

(e) the format and content of the electronic transmission of suspected adverse reactions by Member States and the marketing authorisation holder;

(f) the format and content of electronic periodic safety update reports and risk management plans;

(g) the format of protocols, abstracts and final study reports for the post-authorisation safety studies.

▼M10

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Those measures shall take account of the work on international harmon­ isation carried out in the area of pharmacovigilance and shall, where necessary, be revised to take account of technical and scientific progress. Those measures shall be adopted in accordance with the regu­ latory procedure referred to in Article 121(2).

Article 108a

In order to facilitate the performance of pharmacovigilance activities within the Union, the Agency shall, in cooperation with competent authorities and other interested parties, draw up:

(a) guidance on good pharmacovigilance practices for both competent authorities and marketing authorisation holders;

(b) scientific guidance on post-authorisation efficacy studies.

Article 108b

The Commission shall make public a report on the performance of pharmacovigilance tasks by the Member States on 21 July 2015 at the latest and then every 3 years thereafter.

▼B

TITLE X

SPECIAL PROVISIONS ON MEDICINAL PRODUCTS DERIVED FROM HUMAN BLOOD AND PLASMA

▼M1

Article 109

For the collection and testing of human blood and human plasma, Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC (1) shall apply.

▼B

Article 110

Member States shall take the necessary measures to promote Community self-sufficiency in human blood or human plasma. For this purpose, they shall encourage the voluntary unpaid donation of blood and plasma and shall take the necessary measures to develop the production and use of products derived from human blood or human plasma coming from voluntary unpaid donations. They shall notify the Commission of such measures.

▼M10

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(1) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.

TITLE XI

SUPERVISION AND SANCTIONS

Article 111

▼M11 1. The competent authority of the Member State concerned shall, in cooperation with the Agency, ensure that the legal requirements governing medicinal products are complied with, by means of inspec­ tions, if necessary unannounced, and, where appropriate, by asking an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose to carry out tests on samples. This cooperation shall consist in sharing information with the Agency on both inspections that are planned and that have been conducted. Member States and the Agency shall cooperate in the coordination of inspections in third countries. The inspections shall include but not be limited to the ones mentioned in paragraphs 1a to 1f.

1a. Manufacturers, located in the Union or in third countries, and wholesale distributors of medicinal products shall be subject to repeated inspections.

1b. The competent authority of the Member State concerned shall have a system of supervision including by inspections at an appropriate frequency based on risk, at the premises of the manufacturers, importers, or distributors of active substances, located on its territory, and effective follow-up thereof.

Whenever it considers that there are grounds for suspecting non-compliance with the legal requirements laid down in this Directive, including the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in point (f) of Article 46 and in Article 47, the competent authority may carry out inspections at the premises of:

(a) manufacturers or distributors of active substances located in third countries;

(b) manufacturers or importers of excipients.

1c. Inspections referred to in paragraphs 1a and 1b may also be carried out in the Union and in third countries at the request of a Member State, the Commission or the Agency.

1d. Inspections may also take place at the premises of marketing authorisation holders and of brokers of medicinal products.

1e. In order to verify whether the data submitted in order to obtain a conformity certificate comply with the monographs of the European Pharmacopoeia, the standardisation body of the nomenclatures and the quality norms within the meaning of the Convention relating to the elaboration of the European Pharmacopoeia (the European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) may ask the Commission or the Agency to request such an inspection when the starting material concerned is the subject of a European Pharmacopoeia monograph.

1f. The competent authority of the Member State concerned may carry out inspections of starting material manufacturers at the specific request of the manufacturer.

▼B

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1g. Inspections shall be carried out by officials representing the competent authority who shall be empowered to:

(a) inspect the manufacturing or commercial establishments of manu­ facturers of medicinal products, of active substances or of excipients, and any laboratories employed by the holder of the manufacturing authorisation to carry out checks pursuant to Article 20;

(b) take samples including with a view to independent tests being carried out by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory designated for that purpose by a Member State;

(c) examine any documents relating to the object of the inspection, subject to the provisions in force in the Member States on 21 May 1975 placing restrictions on these powers with regard to the description of the manufacturing method;

(d) inspect the premises, records, documents and pharmacovigilance system master file of the marketing authorisation holder or any firms employed by the marketing authorisation holder to perform the activities described in Title IX.

1h. Inspections shall be carried out in accordance with the guidelines referred to in Article 111a.

▼B 2. Member States shall take all appropriate steps to ensure that the manufacturing processes used in the manufacture of immunological products are properly validated and attain batch-to-batch consistency.

▼M11 3. After every inspection as referred to in paragraph 1, the competent authority shall report on whether the inspected entity complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice and good distribution practices referred to in Articles 47 and 84, as applicable, or on whether the marketing authorisation holder complies with the requirements laid down in Title IX.

The competent authority which carried out the inspection shall communicate the content of those reports to the inspected entity.

Before adopting the report, the competent authority shall give the inspected entity concerned the opportunity to submit comments.

4. Without prejudice to any arrangements which may have been concluded between the Union and third countries, a Member State, the Commission or the Agency may require a manufacturer established in a third country to submit to an inspection as referred to in this Article.

5. Within 90 days of an inspection as referred to in paragraph 1, a certificate of good manufacturing practice or good distribution practices shall, when applicable, be issued to the inspected entity if the outcome of the inspection shows that it complies with the principles and guidelines of good manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union legislation.

If inspections are performed as part of the certification procedure for the monographs of the European Pharmacopoeia, a certificate shall be drawn up.

▼M11

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6. Member States shall enter the certificates of good manufacturing practice and good distribution practices which they issue in a Union database managed by the Agency on behalf of the Union. Pursuant to Article 52a(7), Member States shall also enter information in that database regarding the registration of importers, manufacturers and distributors of active substances. The database shall be publicly accessible.

▼M10 7. If the outcome of the inspection as referred to in points (a), (b) and (c) of ►M11 paragraph 1g ◄ or the outcome of an inspection of a distributor of medicinal products or active substances or a manu­ facturer of excipients ►M11 __________ ◄ is that the inspected entity does not comply with the legal requirements and/or the principles and guidelines of good manufacturing practice or good distribution practices as provided for by Union law, the information shall be entered in the Union database as provided for in paragraph 6.

8. If the outcome of the inspection referred to in ►M11 point (d) of paragraph 1g ◄ is that the marketing authorisation holder does not comply with the pharmacovigilance system as described in the phar­ macovigilance system master file and with Title IX, the competent authority of the Member State concerned shall bring the deficiencies to the attention of the marketing authorisation holder and give him the opportunity to submit comments.

In such case the Member State concerned shall inform the other Member States, the Agency and the Commission.

Where appropriate, the Member State concerned shall take the necessary measures to ensure that a marketing authorisation holder is subject to effective, proportionate and dissuasive penalties.

▼M11

Article 111a

The Commission shall adopt detailed guidelines laying down the prin­ ciples applicable to inspections referred to in Article 111.

Member States shall, in cooperation with the Agency, establish the form and content of the authorisation referred to in Articles 40(1) and 77(1), of the reports referred to in Article 111(3), of the certificates of good manufacturing practice and of the certificates of good distribution practices referred to in Article 111(5).

Article 111b

1. At the request of a third country, the Commission shall assess whether that country’s regulatory framework applicable to active substances exported to the Union and the respective control and enforcement activities ensure a level of protection of public health equivalent to that of the Union. If the assessment confirms such equiv­ alence, the Commission shall adopt a decision to include the third

▼M11

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country in a list. The assessment shall take the form of a review of relevant documentation and, unless arrangements as referred to in Article 51(2) of this Directive are in place that cover this area of activity, that assessment shall include an on-site review of the third country’s regulatory system and, if necessary, an observed inspection of one or more of the third country’s manufacturing sites for active substances. In the assessment particular account shall be taken of:

(a) the country’s rules for good manufacturing practice;

(b) the regularity of inspections to verify compliance with good manu­ facturing practice;

(c) the effectiveness of enforcement of good manufacturing practice;

(d) the regularity and rapidity of information provided by the third country relating to non-compliant producers of active substances.

2. The Commission shall adopt the necessary implementing acts to apply the requirements set out in points (a) to (d) of paragraph 1 of this Article. Those implementing acts shall be adopted in accordance with the procedure referred to in Article 121(2).

3. The Commission shall verify regularly whether the conditions laid down in paragraph 1 are fulfilled. The first verification shall take place no later than 3 years after the country has been included in the list referred to in paragraph 1.

4. The Commission shall perform the assessment and verification referred to in paragraphs 1 and 3 in cooperation with the Agency and the competent authorities of the Member States.

▼B

Article 112

Member States shall take all appropriate measures to ensure that the holder of the marketing authorization for a medicinal product and, where appropriate, the holder of the manufacturing authorization, furnish proof of the controls carried out on the medicinal product and/or the ingredients and of the controls carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, in accordance with the methods laid down in Article 8(3)(h).

Article 113

For the purpose of implementing Article 112, Member States may require manufacturers of immunological products to submit to a competent authority copies of all the control reports signed by the qualified person in accordance with Article 51.

Article 114

1. Where it considers it necessary in the interests of public health, a Member State may require the holder of an authorization for marketing:

— live vaccines,

— immunological medicinal products used in the primary immunization of infants or of other groups at risk,

▼M11

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— immunological medicinal products used in public health immunization programmes,

— new immunological medicinal products or immunological medicinal products manufactured using new or altered kinds of technology or new for a particular manufacturer, during a transitional period normally specified in the marketing authorization,

to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for examination ►M4 by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ before release on to the market unless, in the case of a batch manufactured in another Member State, the competent authority of that Member State has previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.

2. Where, in the interests of public health, the laws of a Member State so provide, the competent authorities may require the marketing authorization holder for medicinal products derived from human blood or human plasma to submit samples from each batch of the bulk and/or the medicinal product for testing ►M4 by an Official Medicines Control Laboratory or a laboratory that a Member State has designated for that purpose ◄ before being released into free circulation, unless the competent authorities of another Member State have previously examined the batch in question and declared it to be in conformity with the approved specifications. Member States shall ensure that any such examination is completed within 60 days of the receipt of the samples.

Article 115

Member States shall take all necessary measures to ensure that the manufacturing and purifying processes used in the preparation of medicinal products derived from human blood or human plasma are properly validated, attain batch-to-batch consistency and guarantee, insofar as the state of technology permits, the absence of specific viral contamination. To this end manufacturers shall notify the competent authorities of the method used to reduce or eliminate pathogenic viruses liable to be transmitted by medicinal products derived from human blood or human plasma. The competent authority may submit samples of the bulk and/or the medicinal product for testing by a State laboratory or a laboratory designated for that purpose, either during the examination of the application pursuant to Article 19, or after a marketing authorization has been granted.

▼M10

Article 116

The competent authorities shall suspend, revoke or vary a marketing authorisation if the view is taken that the medicinal product is harmful or that it lacks therapeutic efficacy, or that the risk-benefit balance is not favourable, or that its qualitative and quantitative composition is not as declared. Therapeutic efficacy shall be considered to be lacking when it is concluded that therapeutic results cannot be obtained from the medicinal product.

▼B

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►C2 A marketing authorisation may also be suspended, revoked or varied where the particulars supporting the application as provided for in Articles 8, 10, 10a, 10b, 10c or 11 ◄ are incorrect or have not been amended in accordance with Article 23, or where any conditions referred to in Articles 21a, 22 or 22a have not been fulfilled or where the controls referred to in Article 112 have not been carried out.

▼M11 The second paragraph of this Article also applies in cases where the manufacture of the medicinal product is not carried out in compliance with the particulars provided pursuant to point (d) of Article 8(3), or where controls are not carried out in compliance with the control methods described pursuant to point (h) of Article 8(3).

▼B

Article 117

▼M4 1. Without prejudice to the measures provided for in Article 116, Member States shall take all appropriate steps to ensure that the supply of the medicinal product is prohibited and the medicinal product withdrawn from the market, if the view is taken that:

▼M10 (a) the medicinal product is harmful; or

▼M4 (b) it lacks therapeutic efficacy; or

▼M10 (c) the risk-benefit balance is not favourable; or

▼M4 (d) its qualitative and quantitative composition is not as declared; or

(e) the controls on the medicinal product and/or on the ingredients and the controls at an intermediate stage of the manufacturing process have not been carried out or if some other requirement or obligation relating to the grant of the manufacturing authorisation has not been fulfilled.

▼B 2. The competent authority may limit the prohibition to supply the product, or its withdrawal from the market, to those batches which are the subject of dispute.

▼M10 3. The competent authority may, for a medicinal product for which the supply has been prohibited or which has been withdrawn from the market in accordance with paragraphs 1 and 2, in exceptional circum­ stances during a transitional period allow the supply of the medicinal product to patients who are already being treated with the medicinal product.

▼M11

Article 117a

1. Member States shall have a system in place which aims at preventing medicinal products that are suspected to present a danger to health from reaching the patient.

▼M10

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 111

2. The system referred to in paragraph 1 shall cover the receipt and handling of notifications of suspected falsified medicinal products as well as of suspected quality defects of medicinal products. The system shall also cover recalls of medicinal products by marketing authorisation holders or withdrawals of medicinal products from the market ordered by national competent authorities from all relevant actors in the supply chain both during and outside normal working hours. The system shall also make it possible to recall, where necessary with the assistance of health professionals, medicinal products from patients who received such products.

3. If the medicinal product in question is suspected of presenting a serious risk to public health, the competent authority of the Member State in which that product was first identified shall, without any delay, transmit a rapid alert notification to all Member States and all actors in the supply chain in that Member State. In the event of such medicinal products being deemed to have reached patients, urgent public announcements shall be issued within 24 hours in order to recall those medicinal products from the patients. Those announcements shall contain sufficient information on the suspected quality defect or falsification and the risks involved.

4. Member States shall by 22 July 2013 notify the Commission of the details of their respective national systems referred to in this Article.

▼B

Article 118

1. The competent authority shall suspend or revoke the marketing authorization for a category of preparations or all preparations where any one of the requirements laid down in Article 41 is no longer met.

2. In addition to the measures specified in Article 117, the competent authority may suspend manufacture or imports of medicinal products coming from third countries, or suspend or revoke the manufacturing authorization for a category of preparations or all preparations where Articles 42, 46, 51 and 112 are not complied with.

▼M11

Article 118a

1. The Member States shall lay down the rules on penalties applicable to infringements of the national provisions adopted pursuant to this Directive and shall take all necessary measures to ensure that those penalties are implemented. The penalties must be effective, proportionate and dissuasive.

Those penalties shall not be inferior to those applicable to infringements of national law of similar nature and importance.

2. The rules referred to in paragraph 1 shall address, inter alia, the following:

(a) the manufacturing, distribution, brokering, import and export of falsified medicinal products, as well as the sale of falsified medicinal products at a distance to the public by means of information society services;

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 112

(b) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on manufacturing, distribution, import and export of active substances;

(c) non-compliance with the provisions laid down in this Directive on the use of excipients.

Where relevant, the penalties shall take into account the risk to public health presented by the falsification of medicinal products.

3. The Member States shall notify the national provisions adopted pursuant to this Article to the Commission by 2 January 2013 and shall notify any subsequent amendment of those provisions without delay.

By 2 January 2018, the Commission shall submit a report to the European Parliament and to the Council giving an overview of the transposition measures of Member States as regards this Article, together with an evaluation of the effectiveness of those measures.

Article 118b

Member States shall organise meetings involving patients ‘and consumers’ organisations and, as necessary, Member States’ enforcement officers, in order to communicate public information about the actions undertaken in the area of prevention and enforcement to combat the falsification of medicinal products.

Article 118c

Member States, in applying this Directive, shall take the necessary measures to ensure cooperation between competent authorities for medicinal products and customs authorities.

▼M4

Article 119

The provisions of this Title shall apply to homeopathic medicinal products.

▼B

TITLE XII

STANDING COMMITTEE

▼M7

Article 120

The Commission shall adopt any changes which are necessary in order to adapt Annex I to take account of scientific and technical progress. Those measures, designed to amend non-essential elements of this Directive, shall be adopted in accordance with the regulatory procedure with scrutiny referred to in Article 121(2a).

▼M4

Article 121

1. The Commission shall be assisted by the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use, hereinafter called ‘the Standing Committee’, in the task of adapting to technical progress the directives on the removal of technical barriers to trade in the medicinal products sector.

▼M11

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 113

2. Where reference is made to this paragraph, Articles 5 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.

The period laid down in Article 5(6) of Decision 1999/468/EC shall be set at three months.

▼M7 2a. Where reference is made to this paragraph, Article 5a(1) to (4) and Article 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.

▼M4 3. Where reference is made to this paragraph, Articles 4 and 7 of Decision 1999/468/EC shall apply, having regard to the provisions of Article 8 thereof.

The period laid down in Article 4(3) of Decision 1999/468/EC shall be set at one month.

▼M7 4. The rules of procedure of the Standing Committee shall be made public.

▼M10

Article 121a

1. The power to adopt the delegated acts referred to in ►M11 Articles 22b, 47, 52b and 54a ◄ shall be conferred on the Commission for a period of 5 years from 20 January 2011. The Commission shall draw up a report in respect of the delegated powers not later than 6 months before the end of the 5 year period. The delegation of powers shall be automatically extended for periods of an identical duration, unless the European Parliament or the Council revokes it in accordance with Article 121b.

2. As soon as it adopts a delegated act, the Commission shall notify it simultaneously to the European Parliament and to the Council.

3. The power to adopt delegated acts is conferred on the Commission subject to the conditions laid down in Articles 121b and 121c.

Article 121b

1. The delegation of powers referred to in ►M11 Articles 22b, 47, 52b and 54a ◄ may be revoked at any time by the European Parliament or by the Council.

2. The institution which has commenced an internal procedure for deciding whether to revoke the delegation of powers shall endeavour to inform the other institution and the Commission within a reasonable time before the final decision is taken, indicating the delegated powers which could be subject to revocation and possible reasons for a revocation.

3. The decision of revocation shall put an end to the delegation of the powers specified in that decision. It shall take effect immediately or at a later date specified therein. It shall not affect the validity of the delegated acts already in force. It shall be published in the Official Journal of the European Union.

▼M4

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 114

Article 121c

1. The European Parliament or the Council may object to a delegated act within a period of 2 months from the date of notification.

At the initiative of the European Parliament or the Council that period shall be extended by 2 months.

2. If, on expiry of the period referred to in paragraph 1, neither the European Parliament nor the Council has objected to the delegated act, it shall be published in the Official Journal of the European Union and shall enter into force on the date stated therein.

The delegated act may be published in the Official Journal of the European Union and enter into force before the expiry of that period if the European Parliament and the Council have both informed the Commission of their intention not to raise objections.

3. If either the European Parliament or the Council objects to the delegated act within the period referred to in paragraph 1, it shall not enter into force. The institution which objects shall state the reasons for objecting to the delegated act.

▼B

TITLE XIII

GENERAL PROVISIONS

▼M4

Article 122

1. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the competent authorities concerned communicate to each other such information as is appropriate to guarantee that the requirements placed on the authorisations referred to in Articles 40 and 77, on the certificates referred to in Article 111(5) or on the marketing authorisations are fulfilled.

▼M10 2. Upon reasoned request, Member States shall send electronically the reports referred to in Article 111(3) to the competent authorities of another Member State or to the Agency.

▼M4 3. The conclusions reached in accordance with Article 111(1) shall be valid throughout the Community.

However, in exceptional cases, if a Member State is unable, for reasons relating to public health, to accept the conclusions reached following an inspection under Article 111(1), that Member State shall forthwith inform the Commission and the Agency. The Agency shall inform the Member States concerned.

When the Commission is informed of these divergences of opinion, it may, after consulting the Member States concerned, ask the inspector who performed the original inspection to perform a new inspection; the inspector may be accompanied by two other inspectors from Member States which are not parties to the disagreement.

▼M10

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 115

Article 123

1. Each Member State shall take all the appropriate measures to ensure that decisions authorizing marketing, refusing or revoking a marketing authorization, cancelling a decision refusing or revoking a marketing authorization, prohibiting supply, or withdrawing a product from the market, together with the reasons on which such decisions are based, are brought to the attention of the Agency forthwith.

▼M12 2. The marketing authorisation holder shall be obliged to notify the Member States concerned forthwith of any action taken by the holder to suspend the marketing of a medicinal product, to withdraw a medicinal product from the market, to request the withdrawal of a marketing authorisation or not to apply for the renewal of a marketing authori­ sation, together with the reasons for such action. The marketing auth­ orisation holder shall in particular declare if such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1).

2a. The marketing authorisation holder shall also make the notifi­ cation pursuant to paragraph 2 of this Article in cases where the action is taken in a third country and where such action is based on any of the grounds set out in Article 116 or Article 117(1).

2b. The marketing authorisation holder shall furthermore notify the Agency where the action referred to in paragraph 2 or 2a of this Article is based on any of the grounds referred to in Article 116 or Article 117(1).

2c. The Agency shall forward notifications received in accordance with paragraph 2b to all Member States without undue delay.

▼B 3. Member States shall ensure that appropriate information about action taken pursuant to paragraphs 1 and 2 which may affect the protection of public health in third countries is forthwith brought to the attention of the World Health Organization, with a copy to the Agency.

▼M12 4. Each year, the Agency shall make public a list of the medicinal products for which marketing authorisations have been refused, revoked or suspended in the Union, whose supply has been prohibited or which have been withdrawn from the market, including the reasons for such action.

▼B

Article 124

Member States shall communicate to each other all the information necessary to guarantee the quality and safety of homeopathic medicinal products manufactured and marketed within the Community, and in particular the information referred to in Articles 122 and 123.

Article 125

Every decision referred to in this Directive which is taken by the competent authority of a Member State shall state in detail the reasons on which it is based.

▼B

2001L0083 — EN — 16.11.2012 — 011.001 — 116

Such decision shall be notified to the party concerned, together with information as to the redress available to him under the laws in force and of the time-limit allowed for access to such redress.

▼M4 Decisions to grant or revoke a marketing authorisation shall be made publicly available.

▼B

Article 126

An authorization to market a medicinal product shall not be refused, suspended or revoked except on the grounds set out in this Directive.

No decision concerning suspension of manufacture or of importation of medicinal products coming from third countries, prohibition of supply or withdrawal from the market of a medicinal product may be taken except on the grounds set out in Articles 117 and 118.

▼M4

Article 126a

1. In the absence of a marketing authorisation or of a pending appli­ cation for a medicinal product authorised in another Member State in accordance with this Directive, a Member State may for justified public health reasons authorise the placing on the market of the said medicinal product.

▼M10 2. When a Member State avails itself of this possibility, it shall adopt the necessary measures in order to ensure that the requirements of this Directive are complied with, in particular those referred to in Titles V, VI, VIII, IX and XI. Member States may decide that Article 63(1) and (2) shall not apply to medicinal products authorised under paragraph 1.

3. Before granting such a marketing authorisation, a Member State:

(a) shall notify the marketing authorisation holder, in the Member State in which the medicinal product concerned is authorised, of the proposal to grant a marketing authorisation under this Article in respect of the medicinal product concerned.

(b) may request the competent authority in that Member State to submit copies of the assessment report referred to in Article 21(4) and of the marketing authorisation in force in respect of the medicinal product concerned. If so requested, the competent authority in that Member State shall supply, within 30 days of receipt of the request, a copy of the assessment report and the marketing authorisation in respect of the medicinal product concerned.

▼M4 4. The Commission shall set up a publicly accessible register of medicinal products authorised under paragraph 1. Member States shall notify the Commission if any medicinal product is authorised, or ceases to be authorised, under paragraph 1, including the name or corporate name and permanent address of the authorisation holder. The Commission shall amend the register of medicinal products accordingly and make this register available on their website.

▼B

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5. No later than 30 April 2008, the Commission shall present a report to the European Parliament and the Council concerning the application of this provision with a view to proposing any necessary amendments.

Article 126b

In order to guarantee independence and transparency, the Member States shall ensure that members of staff of the competent authority responsible for granting authorisations, rapporteurs and experts concerned with the authorisation and surveillance of medicinal products have no financial or other interests in the pharmaceutical industry which could affect their impartiality. These persons shall make an annual declaration of their financial interests.

In addition, the Member States shall ensure that the competent authority makes publicly accessible its rules of procedure and those of its committees, agendas for its meetings and records of its meetings, accompanied by decisions taken, details of votes and explanations of votes, including minority opinions.

▼B

Article 127

1. At the request of the manufacturer, the exporter or the authorities of an importing third country, Member States shall certify that a manu­ facturer of medicinal products is in possession of the manufacturing authorization. When issuing such certificates Member States shall comply with the following conditions:

(a) they shall have regard to the prevailing administrative arrangements of the World Health Organization;

(b) for medicinal products intended for export which are already auth­ orized on their territory, they shall supply the summary of the product characteristics as approved in accordance with Article 21.

2. When the manufacturer is not in possession of a marketing auth­ orization he shall provide the authorities responsible for establishing the certificate referred to in paragraph 1, with a declaration explaining why no marketing authorization is available.

▼M10

Article 127a

When a medicinal product is to be authorised in accordance with Regulation (EC) No 726/2004, and the Committee for Medicinal Products for Human Use in its opinion refers to recommended conditions or restrictions as provided for in points (c), (ca), (cb) or (cc) of Article 9(4) thereof, the Commission may adopt a decision addressed to the Member States, in accordance with Articles 33 and 34 of this Directive, for the implementation of those conditions or restrictions.

▼M4

Article 127b

Member States shall ensure that appropriate collection systems are in place for medicinal products that are unused or have expired.

▼M4

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TITLE XIV

FINAL PROVISIONS

Article 128

Directives 65/65/EEC, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 89/342/EEC, 89/343/EEC, 89/381/EEC, 92/25/EEC, 92/26/EEC, 92/27/EEC, 92/28/EEC and 92/73/EEC, amended by the Directives referred to in Annex II, Part A, are repealed, without prejudice to the obligations of the Member States concerning the time-limits for implementation set out in Annex II, Part B.

References to the repealed Directives shall be construed as references to this Directive and shall be read in accordance with the correlation table in Annex III.

Article 129

This Directive shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Communities.

Article 130

This Directive is addressed to the Member States.

▼B

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ANNEX I

ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS

TABLE OF CONTENTS

Introduction and general principles Part I: Standardised marketing authorisation dossier requirements 1. Module 1: Administrative information 1.1. Table of contents 1.2. Application form 1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet 1.3.1. Summary of product characteristics 1.3.2. Labelling and package leaflet 1.3.3. Mock-ups and specimens 1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States 1.4. Information about the experts 1.5. Specific requirements for different types of applications 1.6. Environmental risk assessment 2. Module 2: Summaries 2.1. Overall table of contents 2.2. Introduction 2.3. Quality overall summary 2.4. Non-clinical overview 2.5. Clinical overview 2.6. Non-clinical summary 2.7. Clinical Summary 3. Module 3: Chemical, pharmaceutical and biological information for medicinal products containing chemical

and/or biological active substances 3.1. Format and presentation 3.2. Content: basic principles and requirements 3.2.1. Active substance(s) 3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials 3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s) 3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s) 3.2.1.4. Control of active substance(s) 3.2.1.5. Reference standards or materials 3.2.1.6. Container and closure system of the active substance 3.2.1.7. Stability of the active substance(s) 3.2.2. Finished medicinal product 3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product 3.2.2.2. Pharmaceutical development 3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product 3.2.2.4. Control of excipients 3.2.2.5. Control of the finished medicinal product 3.2.2.6. Reference standards or materials 3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product 3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product 4. Module 4: Non-clinical reports 4.1. Format and Presentation 4.2. Content: basic principles and requirements 4.2.1. Pharmacology

▼M2

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4.2.2. Pharmaco-kinetics

4.2.3. Toxicology

5. Module 5: Clinical study reports

5.1. Format and Presentation

5.2. Content: basic principles and requirements

5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies

5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials

5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies

5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies

5.2.5. Reports of efficacy and safety studies

5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports

5.2.6. Reports of post-marketing experience

5.2.7. Case reports forms and individual patient listings

Part II: Specific marketing authorisation dossiers and requirements

1. Well-established medicinal use

2. Essentially similar medicinal products

3. Additional data required in specific situations

4. Similar biological medicinal products

5. Fixed combination medicinal products

6. Documentation for applications in exceptional circumstances

7. Mixed marketing authorisation applications

Part III: Particular medicinal products

1. Biological medicinal products

1.1. Plasma-derived medicinal product

1.2. Vaccines

2. Radio-pharmaceuticals and precursors

2.1. Radio-pharmaceuticals

2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes

3. Homeopathic medicinal products

4. Herbal medicinal products

5. Orphan Medicinal Products

Part IV: Advanced therapy medicinal products

1. Introduction

2. Definitions

2.1. Gene therapy medicinal product

2.2. Somatic cell therapy medicinal product

3. Specific requirements regarding Module 3

3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials

3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es)

3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells

3.2.1.3.

3.2.1.4.

▼M2

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3.2.1.5. 3.2.2. Specific requirements 3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials 3.3.2. Specific requirements 3.3.2.1. Starting materials 3.3.2.2. Manufacturing process 3.3.2.3. Characterisation and control strategy 3.3.2.4. Excipients 3.3.2.5. Developmental studies 3.3.2.6. Reference materials 3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices 3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC)

No 1394/2007 3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC)

No 1394/2007 4. Specific requirements regarding module 4 4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products 4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 4.2.1. Pharmacology 4.2.2. Pharmacokinetics 4.2.3. Toxicology 4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products 4.3.1. Pharmacology 4.3.2. Pharmacokinetics 4.3.3. Toxicology 5. Specific requirements regarding module 5 5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products 5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products 5.2.1. Human pharmacokinetic studies 5.2.2. Human pharmacodynamic studies 5.2.3. Safety studies 5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products 5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined

active biomolecule(s) 5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product

components 5.3.3. Safety studies 5.4. Specific requirements for tissue engineered products 5.4.1. Pharmacokinetic studies 5.4.2. Pharmacodynamic studies 5.4.3. Safety studies

▼M2

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Introduction and general principles

(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).

(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH (1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.

(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.

(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.

(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general mono­ graphs and general chapters of the European Pharmacopoeia are appli­ cable.

(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use (2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.

(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indi­ cations not covered by the application.

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(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.

(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use (1). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.

(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances (2) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP) (3).

(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.

(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing auth­ orisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003 (4) and (EC) No 1085/2003 (5) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.

This Annex is divided in four different parts:

— Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).

— Part II provides derogation for ‘Specific applications’, i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circum­ stances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).

— Part III deals with ‘Particular application requirements’ for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.

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(1) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34. (2) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29. (3) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35. (4) See p. 1 of this Official Journal. (5) See p. 24 of this Official Journal.

— Part IV deals with ‘Advanced therapy medicinal products’ and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.

PART I

STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS

1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION

1.1. Table of contents

A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.

1.2. Application form

The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.

The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.

The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.

Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.

As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.

1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet

1.3.1. Summary of product characteristics

The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.

1.3.2. Labelling and package leaflet

A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).

1.3.3. Mock-ups and specimens

The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.

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1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States

Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.

1.4. Information about the experts

In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.

These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational back­ ground, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.

1.5. Specific requirements for different types of applications

Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.

1.6. Environmental risk assessment

Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC (1) shall be addressed.

Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.

The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.

The information shall consist of:

— an introduction;

— a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;

— the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environ­ mental risk;

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(1) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.

— an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;

— taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;

— appropriate measures in order to inform the public.

A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.

2. MODULE 2: SUMMARIES

This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.

Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).

Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:

2.1. Overall table of contents

Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documen­ tation submitted in Modules 2 to 5.

2.2. Introduction

Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authori­ sation is requested shall be supplied.

2.3. Quality overall summary

A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.

Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.

2.4. Non-clinical overview

An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.

Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The impli­ cations of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.

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For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.

Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.

The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.

2.5. Clinical overview

The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.

A brief overview of the clinical findings, including important limi­ tations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.

Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.

2.6. Non-clinical summary

The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:

— Introduction

— Pharmacology Written Summary

— Pharmacology Tabulated Summary

— Pharmaco-kinetics Written Summary

— Pharmaco-kinetics Tabulated Summary

— Toxicology Written Summary

— Toxicology Tabulated Summary.

2.7. Clinical Summary

A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical phar­ macology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.

Summarised clinical information shall be presented in the following order:

— Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods

— Summary of Clinical Pharmacology Studies

— Summary of Clinical Efficacy

— Summary of Clinical Safety

— Synopses of Individual Studies

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3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES

3.1. Format and presentation

The general outline of Module 3 is as follows:

— Table of contents

— Body of data

Active substance

G e n e r a l I n f o r m a t i o n

— Nomenclature

— Structure

— General Properties

M a n u f a c t u r e

— Manufacturer(s)

— Description of Manufacturing Process and Process Controls

— Control of Materials

— Controls of Critical Steps and Intermediates

— Process Validation and/or Evaluation

— Manufacturing Process Development

C h a r a c t e r i s a t i o n

— Elucidation of Structure and other Characteristics

— Impurities

C o n t r o l o f A c t i v e S u b s t a n c e

— Specification

— Analytical Procedures

— Validation of Analytical Procedures

— Batch Analyses

— Justification of Specification

R e f e r e n c e S t a n d a r d s o r M a t e r i a l s

C o n t a i n e r C l o s u r e S y s t e m

S t a b i l i t y

— Stability Summary and Conclusions

— Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

— Stability Data

Finished Medicinal Product

D e s c r i p t i o n a n d C o m p o s i t i o n o f t h e M e d i c i n a l P r o d u c t

P h a r m a c e u t i c a l D e v e l o p m e n t

— Components of the Medicinal Product

— Active Substance

— Excipients

— Medicinal Product

— Formulation Development

— Overages

— Physicochemical and Biological Properties

— Manufacturing Process Development

— Container Closure System

— Microbiological Attributes

— Compatibility

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M a n u f a c t u r e

— Manufacturer(s)

— Batch Formula

— Description of Manufacturing Process and Process Controls

— Controls of Critical Steps and Intermediates

— Process Validation and/or Evaluation

C o n t r o l o f E x c i p i e n t s

— Specifications

— Analytical Procedures

— Validation of Analytical Procedures

— Justification of Specifications

— Excipients of Human or Animal Origin

— Novel Excipients

C o n t r o l o f F i n i s h e d M e d i c i n a l P r o d u c t

— Specification(s)

— Analytical Procedures

— Validation of Analytical Procedures

— Batch Analyses

— Characterisation of Impurities

— Justification of Specification(s)

R e f e r e n c e S t a n d a r d s o r M a t e r i a l s

C o n t a i n e r C l o s u r e S y s t e m

S t a b i l i t y

— Stability Summary and Conclusion

— Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

— Stability Data

Appendices

— Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)

— Adventitious Agents Safety Evaluation

— Excipients

European Community Additional Information

— Process Validation Scheme for the Medicinal Product

— Medical Device

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— Certificate(s) of Suitability

— Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)

— Literature References

3.2. Content: basic principles and requirements

(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presen­ tation of the finished medicinal product.

(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.

(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing oper­ ations of the active substance(s) and on the excipients incor­ porated in the formulation of the finished medicinal product.

(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).

(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national phar­ macopoeia.

However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the phar­ macopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.

In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the mono­ graph(s) and general chapter(s).

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(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appro­ priate.

(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Phar­ macopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Direc­ torate for the Quality of Medicines.

(8) For a well-defined active substance, the active substance manu­ facturer or the applicant may arrange for the

(i) detailed description of the manufacturing process,

(ii) quality control during manufacture, and

(iii) process validation

to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.

In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manu­ facturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufac­ turing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.

(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.

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(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.

(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.

Special attention shall be paid to the following selected elements.

3.2.1. Active substance(s)

3.2.1.1. G e n e r a l i n f o r m a t i o n a n d i n f o r m a t i o n r e l a t e d t o t h e s t a r t i n g a n d r a w m a t e r i a l s

a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).

The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.

A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.

b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.

For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).

A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immuno­ logical medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in para­ graphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.

Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.

3.2.1.2. M a n u f a c t u r i n g p r o c e s s o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )

a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.

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b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.

The origin and history of starting materials shall be described and documented.

Regarding the specific measures for the prevention of the Trans­ mission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.

Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.

If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.

Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demon­ strated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.

For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and docu­ mented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.

The manufacturing facilities and equipment shall be described.

d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.

e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.

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f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.

3.2.1.3. C h a r a c t e r i s a t i o n o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )

Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.

Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.

3.2.1.4. C o n t r o l o f a c t i v e s u b s t a n c e ( s )

Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.

The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.

3.2.1.5. R e f e r e n c e s t a n d a r d s o r m a t e r i a l s

Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.

3.2.1.6. C o n t a i n e r a n d c l o s u r e s y s t e m o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e

A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.

3.2.1.7. S t a b i l i t y o f t h e a c t i v e s u b s t a n c e ( s )

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided

3.2.2. Finished medicinal product

3.2.2.1. D e s c r i p t i o n a n d c o m p o s i t i o n o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t

A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:

— the active substance(s),

— the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,

— the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),

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— these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.

The ‘usual terminology’, to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):

— in respect of substances which appear in the European Phar­ macopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,

— in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific desig­ nation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,

— in respect of colouring matter, designation by the ‘E’ code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products (1) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs (2).

In order to give the ‘quantitative composition’ of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.

Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.

For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.

Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.

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(1) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18. (2) OJ L 237, 10.9.1994, p. 13.

3.2.2.2. P h a r m a c e u t i c a l d e v e l o p m e n t

This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.

The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproduci­ bility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.

a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compati­ bility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.

b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.

c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of adminis­ tration and usage.

d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.

e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.

f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufac­ turing the proposed finished medicinal product shall be provided.

g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be docu­ mented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.

h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.

i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconsti­ tution diluent(s) or dosage devices shall be documented.

3.2.2.3. M a n u f a c t u r i n g p r o c e s s o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t

a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.

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For this purpose it shall include at least:

— mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,

— in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,

— experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,

— for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,

— a detailed batch formula.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.

These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).

The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.

c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.

3.2.2.4. C o n t r o l o f e x c i p i e n t s

a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.

b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.

c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.

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Regarding the specific measures for the prevention of the Trans­ mission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encep­ halopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spon­ giform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

d) Novel excipients:

For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, char­ acterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.

A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.

Information on novel excipient(s) may be presented as a stand- alone document following the format described in the former para­ graphs. Where the applicant differs from the novel excipient manu­ facturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.

Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.

Clinical studies shall be provided in Module 5.

3.2.2.5. C o n t r o l o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t

For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a phar­ maceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.

Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed ± 5 % at the time of manufacture.

Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.

3.2.2.6. R e f e r e n c e s t a n d a r d s o r m a t e r i a l s

Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.

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3.2.2.7. C o n t a i n e r a n d c l o s u r e o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t

A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.

For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.

3.2.2.8. S t a b i l i t y o f t h e f i n i s h e d m e d i c i n a l p r o d u c t

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.

4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS

4.1. Format and Presentation

The general outline of Module 4 is as follows:

— Table of contents

— Study reports

Pharmacology

— Primary Pharmaco-dynamics

— Secondary Pharmaco-dynamics

— Safety Pharmacology

— Pharmaco-dynamic Interactions

Pharmaco-kinetics

— Analytical Methods and Validation Reports

— Absorption

— Distribution

— Metabolism

— Excretion

— Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)

— Other Pharmaco-kinetic Studies

Toxicology

— Single-Dose Toxicity

— Repeat-Dose Toxicity

— Genotoxicity

— In vitro

— In vivo (including supportive toxico-kinetics evalu­ ations)

— Carcinogenicity

— Long-term studies

— Short- or medium-term studies

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— Other studies

— Reproductive and Developmental Toxicity

— Fertility and early embryonic development

— Embryo-fetal development

— Prenatal and postnatal development

— Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated

— Local Tolerance

Other Toxicity Studies

— Antigenicity

— Immuno-toxicity

— Mechanistic studies

— Dependence

— Metabolites

— Impurities

— Other

— Literature references

4.2. Content: basic principles and requirements

Special attention shall be paid to the following selected elements.

(1) The pharmacological and toxicological tests must show:

a) the potential toxicity of the product and any dangerous or unde­ sirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;

b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.

Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.

(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.

In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:

all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and inter­ ference by, antibodies;

examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.

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(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.

(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.

4.2.1. Pharmacology

Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.

— Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.

— Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological func­ tions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental tech­ niques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.

For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by phar­ macological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.

4.2.2. Pharmaco-kinetics

Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.

The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by obser­ vation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.

Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco- dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).

In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).

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Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.

The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.

4.2.3. Toxicology

a) Single-dose toxicity

A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single admin­ istration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.

The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.

b) Repeat-dose toxicity

Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated adminis­ tration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.

Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.

c) Geno-toxicity

The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.

d) Carcino-genicity

Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:

1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.

2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.

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3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.

e) Reproductive and developmental toxicity

Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.

These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investi­ gation has been administered to the female during pregnancy.

Omission of these tests must be adequately justified.

Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.

Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.

The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.

f) Local tolerance

The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.

Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.

The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.

Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.

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For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).

5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS

5.1. Format and Presentation

The general outline of Module 5 is as follows:

— Table of contents for clinical study reports

— Tabular listing of all clinical studies

— Clinical study reports

Reports of Bio-pharmaceutical Studies

— Bio-availability Study Reports

— Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports

— In vitro — In vivo Correlation Study Report

— Reports of Bio-analytical and Analytical Methods

Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials

— Plasma Protein Binding Study Reports

— Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies

— Reports of Studies Using Other Human Bio-materials

Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies

— Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

— Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

— Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

— Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

— Population Pharmaco-kinetics Study Reports

Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies

— Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/ Pharmaco-dynamic Study Reports

— Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/ Pharmaco-dynamic Studies Study Reports

Reports of Efficacy and Safety Studies

— Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

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— Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies

— Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses

— Other Study Reports

Reports of Post-marketing Experience

— Literature references

5.2. Content: basic principles and requirements

Special attention shall be paid to the following selected elements.

a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scien­ tifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.

b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmaco­ logical and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the phar­ macological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxi­ cological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.

c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:

— for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,

— or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,

— or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.

Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.

The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.

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The sponsor or other owner of the data shall retain all other docu­ mentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investi­ gator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.

In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.

Any change of ownership of the data shall be documented.

All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.

d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:

— the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investi­ gational medicinal product used

— audit certificate(s), if available

— the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject

— final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investi­ gator.

e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.

The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.

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f) The clinical observations shall be summarised for each trial indi­ cating:

1) the number and sex of subjects treated;

2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;

3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;

4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:

— received no treatment

— received a placebo

— received another medicinal product of known effect

— received treatment other than therapy using medicinal products

5) the frequency of observed adverse reactions;

6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstru­ ation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;

7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;

8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.

g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:

1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;

2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;

3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;

4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.

h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.

i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.

j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmaco­ logical action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.

5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies

Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.

In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).

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5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials

For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.

In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.

5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies

a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:

— absorption (rate and extent),

— distribution,

— metabolism,

— excretion.

Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.

In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomi­ tantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modi­ fication of the pharmacological action.

Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies

a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:

— the dose-response relationship and its time course,

— justification for the dosage and conditions of administration,

— the mode of action, if possible.

The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.

The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomi­ tantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modi­ fication of the pharmacological action.

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Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

5.2.5. Reports of efficacy and safety studies

5.2.5.1. S t u d y R e p o r t s o f C o n t r o l l e d C l i n i c a l S t u d i e s P e r t i n e n t t o t h e C l a i m e d I n d i c a t i o n

In general, clinical trials shall be done as ‘controlled clinical trials’ if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.

(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.

(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.

The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.

5.2.5.2. S t u d y r e p o r t s o f u n c o n t r o l l e d c l i n i c a l s t u d i e s r e p o r t s o f a n a l y s e s o f d a t a f r o m m o r e t h a n o n e s t u d y a n d o t h e r c l i n i c a l s t u d y r e p o r t s

These reports shall be provided.

5.2.6. Reports of post-marketing experience

If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.

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5.2.7. Case reports forms and individual patient listings

When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.

PART II

SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS

Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.

1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE

For medicinal products the active substance(s) of which has/have a ‘well-established medicinal use’ as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.

The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.

For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.

The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:

a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:

— the time over which a substance has been used,

— quantitative aspects of the use of the substance,

— the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and

— the coherence of scientific assessments.

Therefore different periods of time may be necessary for estab­ lishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well estab­ lished medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and docu­ mented use of that substance as a medicinal product in the Community.

b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documen­ tation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on ‘well-established medicinal use’ it is in particular necessary to clarify that ‘bibliographic reference’ to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satis­ factorily.

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c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.

d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing auth­ orisation has been made in spite of the existing differences.

e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.

2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS

a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.

b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).

For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:

— the grounds for claiming essential similarity;

— a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;

— an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on ‘Inves­ tigation of Bio-availability and Bio-equivalence’;

— an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in ‘peer review’ journals to be annotated for this purpose;

— every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.

— if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.

3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS

Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/ efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.

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Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.

4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demon­ stration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.

When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.

— Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.

— Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific char­ acteristic of each individual medicinal product.

The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.

5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS

Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.

For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.

6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES

When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:

— the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or

— in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or

— it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,

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marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.

These obligations may include the following:

— the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,

— the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,

— the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.

7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS

Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.

PART III

PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS

This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.

1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

1.1. Plasma-derived medicinal product

For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in ‘Information related to the starting and raw materials’, for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.

a) P r i n c i p l e s

For the purposes of this Annex:

— Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma (1).

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(1) OJ L 313, 13.12.2000, p. 22.

— Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.

— The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.

— The competent authority that is evaluating the marketing authori­ sation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.

— Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.

b) C o n t e n t

In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:

(1) Plasma origin

(i) information on centres or establishments in which blood/ plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.

(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.

(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.

(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection estab­ lishment through to finished products and vice versa.

(2) Plasma quality and safety

(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.

(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.

(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.

(iv) conditions of storage and transport of plasma.

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(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.

(vi) characterisation of the plasma pool.

(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or estab­ lishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.

In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an auth­ orisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.

c) E v a l u a t i o n a n d C e r t i f i c a t i o n

— For medicinal products not yet authorised, the marketing authori­ sation applicant shall submit a full dossier to a competent auth­ ority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.

— The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.

— The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.

— Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95 (1) concerning the examination of vari­ ations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (2). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.

— As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).

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(1) OJ L 55, 11.3.1995, p. 15. (2) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1.

— By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.

1.2. Vaccines

For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on ‘Active substance(s)’, the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.

The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.

a) P r i n c i p l e s

For the purposes of this Annex:

— Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authori­ sation holder.

— A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.

— A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.

— A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.

b) C o n t e n t

The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on ‘Quality Data’ as delineated in Part I of this Annex:

Active Substance

1. General Information, including compliance with the relevant mono­ graph(s) of the European Pharmacopoeia.

2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.

3. Characterisation of the active substance

4. Quality control of the active substance

5. Reference standard and materials

6. Container and closure system of the active substance

7. Stability of the active substance.

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c) E v a l u a t i o n a n d C e r t i f i c a t i o n

— For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.

— The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irre­ spective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.

— Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.

— By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.

— As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).

2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS

2.1. Radio-pharmaceuticals

For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:

Module 3

a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.

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For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.

In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.

b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.

c) Starting materials include irradiation target materials.

d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.

e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.

f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.

g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.

h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.

i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be docu­ mented.

Module 4

It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.

Module 5

The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.

2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes

In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.

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In particular, the following information where applicable shall be provided:

Module 3

The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.

Module 4

Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.

Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.

Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant ‘cold’ nuclide shall be presented.

Module 5

Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.

However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.

3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS

This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).

Module 3

The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeo­ pathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.

a) Terminology

The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.

b) Control of starting materials

The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.

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The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.

In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.

c) Control tests on the finished medicinal product

The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.

Identification and assay of all the toxicologically relevant consti­ tuents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.

d) Stability tests

The stability of the finished medicinal product must be demon­ strated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identifi­ cation or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.

Module 4

The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.

Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.

4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.

Module 3

The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.

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The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:

(1) H e r b a l s u b s t a n c e s a n d h e r b a l p r e p a r a t i o n s

For the purposes of this Annex the terms ‘herbal substances and prep­ arations’ shall be considered equivalent to the terms ‘herbal drugs and herbal drug preparations’, as defined in the European Pharmacopoeia.

With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.

To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/ collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.

To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and culti­ vation, harvesting, drying and storage conditions.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal prep­ aration, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.

With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting biblio­ graphic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

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With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physico­ chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

With respect to the validation of analytical procedures, analytical vali­ dation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal prepara­ tion(s) where applicable shall be provided.

With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.

Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.

(2) H e r b a l M e d i c i n a l P r o d u c t s

With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of adminis­ tration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS

— In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.

— When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer — as way of derogation — to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.

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PART IV

ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS

1. INTRODUCTION

Marketing authorisation applications for advanced therapy medicinal products, as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007, shall follow the format requirements (Modules 1, 2, 3, 4 and 5) described in Part I of this Annex.

The technical requirements for Modules 3, 4 and 5 for biological medicinal products, as described in Part I of this Annex, shall apply. The specific requirements for advanced therapy medicinal products described in sections 3, 4 and 5 of this part explain how the requirements in Part I apply to advanced therapy medicinal products. In addition, where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.

Due to the specific nature of advanced therapy medicinal products, a risk-based approach may be applied to determine the extent of quality, non-clinical and clinical data to be included in the marketing authorisation application, in accordance with the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products referred to in point 4 of the ‘Introduction and general principles’.

The risk analysis may cover the entire development. Risk factors that may be considered include: the origin of the cells (autologous, allogeneic, xenogeneic), the ability to proliferate and/or differentiate and to initiate an immune response, the level of cell manipulation, the combination of cells with bioactive molecules or structural materials, the nature of the gene therapy medicinal products, the extent of replication competence of viruses or micro-organisms used in vivo, the level of integration of nucleic acids sequences or genes into the genome, the long time functionality, the risk of oncogenicity and the mode of administration or use.

Relevant available non-clinical and clinical data or experience with other, related advanced therapy medicinal products may also be considered in the risk analysis.

Any deviation from the requirements of this Annex shall be scien­ tifically justified in Module 2 of the application dossier. The risk analysis described above, when applied, shall also be included and described in Module 2. In this case, the methodology followed, the nature of the identified risks and the implications of the risk based approach for the development and evaluation program shall be discussed and any deviations from the requirements of this Annex resulting from the risk analysis shall be described.

2. DEFINITIONS

For the purposes of this Annex, in addition to the definitions laid down in Regulation (EC) No 1394/2007, the definitions set out in sections 2.1 and 2.2 shall apply.

2.1. Gene therapy medicinal product

Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;

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(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.

Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.

2.2. Somatic cell therapy medicinal product

Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

(a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physio­ logical functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor;

(b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues.

For the purposes of point (a), the manipulations listed in Annex I to Regulation (EC) No 1394/2007, in particular, shall not be considered as substantial manipulations.

3. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 3

3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

A description of the traceability system that the marketing authorisation holder intends to establish and maintain to ensure that the individual product and its starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues it may contain, can be traced through the sourcing, manufacturing, packaging, storage, transport and delivery to the hospital, institution or private practice where the product is used, shall be provided.

The traceability system shall be complementary to, and compatible with, the requirements established in Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council (1), as regards human cells and tissues other than blood cells, and Directive 2002/98/EC, as regards human blood cells.

3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials

3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es)

The finished medicinal product shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es) formulated in their final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.

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(1) OJ L 102, 7.4.2004, p. 48.

The active substance shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es).

3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells

The finished medicinal product shall consist of genetically modified cells formulated in the final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.

The active substance shall consist of cells genetically modified by one of the products described in section 3.2.1.1 above.

3.2.1.3. In the case of products consisting of viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components from which the viral vector is obtained, i.e. the master virus vector seed or the plasmids used to transfect the packaging cells and the master cell bank of the packaging cell line.

3.2.1.4. In the case of products consisting of plasmids, non-viral vectors and genetically modified microorganism(s) other than viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components used to generate the producing cell, i.e. the plasmid, the host bacteria and the master cell bank of recombinant microbial cells.

3.2.1.5. In the case of genetically modified cells, the starting materials shall be the components used to obtain the genetically modified cells, i.e. the starting materials to produce the vector, the vector and the human or animal cells. The principles of good manufacturing practice shall apply from the bank system used to produce the vector onwards.

3.2.2. Specific requirements

In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:

(a) information shall be provided on all the starting materials used for the manufacture of the active substance, including the products necessary for the genetic modification of human or animal cells and, as applicable, subsequent culture and preservation of the genetically modified cells, taking into consideration the possible absence of purification steps;

(b) for products containing a microorganism or a virus, data on the genetic modification, sequence analysis, attenuation of virulence, tropism for specific tissues and cell types, cell cycle dependence of the microorganism or virus, pathogenicity and characteristics of the parental strain shall be provided;

(c) process-related impurities and product-related impurities shall be described in the relevant sections of the dossier, and in particular replication competent virus contaminants if the vector is designed to be replication incompetent;

(d) for plasmids, quantification of the different plasmid forms shall be undertaken throughout the shelf life of the product;

(e) for genetically modified cells, the characteristics of the cells before and after the genetic modification, as well as before and after any subsequent freezing/storage procedures, shall be tested.

For genetically modified cells, in addition to the specific requirements for gene therapy medicinal products, the quality requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products (see section 3.3) shall apply.

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3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products

3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials

The finished medicinal product shall consist of the active substance formulated in its immediate container for the intended medical use, and in its final combination for combined advanced therapy medicinal products.

The active substance shall be composed of the engineered cells and/or tissues.

Additional substances (e.g. scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules and/or other components) which are combined with manipulated cells of which they form an integral part shall be considered as starting materials, even if not of biological origin.

Materials used during the manufacture of the active substance (e.g. culture media, growth factors) and that are not intended to form part of the active substance shall be considered as raw materials.

3.3.2. Specific requirements

In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:

3.3.2.1. Starting materials

(a) Summary information shall be provided on donation, procurement and testing of the human tissue and cells used as starting materials and made in accordance with Directive 2004/23/EC. If non-healthy cells or tissues (e.g. cancer tissue) are used as starting materials, their use shall be justified.

(b) If allogeneic cell populations are being pooled, the pooling strategies and measures to ensure traceability shall be described.

(c) The potential variability introduced through the human or animal tissues and cells shall be addressed as part of the validation of the manufacturing process, characterisation of the active substance and the finished product, development of assays, setting of specifi­ cations and stability.

(d) For xenogeneic cell-based products, information on the source of animals (such as geographical origin, animal husbandry, age), specific acceptance criteria, measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals, testing of the animals for infectious agents, including vertically transmitted micro-organisms and viruses, and evidence of the suitability of the animal facilities shall be provided.

(e) For cell-based products derived from genetically modified animals, the specific characteristics of the cells related to the genetic modi­ fication shall be described. A detailed description of the method of creation and the characterisation of the transgenic animal shall be provided.

(f) For the genetic modification of the cells, the technical requirements specified in section 3.2 shall apply.

(g) The testing regimen of any additional substance (scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules or other components), which are combined with engineered cells of which they form an integral part, shall be described and justified.

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(h) For scaffolds, matrices and devices that fall under the definition of a medical device or active implantable medical device, the information required under section 3.4 for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided.

3.3.2.2. Manufacturing process

(a) The manufacturing process shall be validated to ensure batch and process consistency, functional integrity of the cells throughout manufacturing and transport up to the moment of application or administration, and proper differentiation state.

(b) If cells are grown directly inside or on a matrix, scaffold or device, information shall be provided on the validation of the cell culture process with respect to cell-growth, function and integrity of the combination.

3.3.2.3. Characterisation and control strategy

(a) Relevant information shall be provided on the characterisation of the cell population or cell mixture in terms of identity, purity (e.g. adventitious microbial agents and cellular contaminants), viability, potency, karyology, tumourigenicity and suitability for the intended medicinal use. The genetic stability of the cells shall be demon­ strated.

(b) Qualitative and, where possible, quantitative information on product- and process-related impurities, as well as on any material capable of introducing degradation products during production, shall be provided. The extent of the determination of impurities shall be justified.

(c) If certain release tests cannot be performed on the active substance or finished product, but only on key intermediates and/or as in-process testing, this shall be justified.

(d) Where biologically active molecules (such as growth factors, cyto­ kines) are present as components of the cell-based product, their impact and interaction with other components of the active substance shall be characterised.

(e) Where a three-dimensional structure is part of the intended function, the differentiation state, structural and functional organi­ sation of the cells and, where applicable, the extracellular matrix generated shall be part of the characterisation for these cell-based products. Where needed, non-clinical investigations shall complement the physicochemical characterisation.

3.3.2.4. Excipients

For excipient(s) used in cell or tissue-based medicinal products (e.g. the components of the transport medium), the requirements for novel excipients, as laid down in Part I of this Annex, shall apply, unless data exists on the interactions between the cells or tissues and the excipients.

3.3.2.5. Developmental studies

The description of the development program shall address the choice of materials and processes. In particular, the integrity of the cell popu­ lation as in the final formulation shall be discussed.

3.3.2.6. Reference materials

A reference standard, relevant and specific for the active substance and/or the finished product, shall be documented and characterised.

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3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices

3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC) No 1394/2007

A description of the physical characteristics and performance of the product and a description of the product design methods shall be provided.

The interaction and compatibility between genes, cells and/or tissues and the structural components shall be described.

3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC) No 1394/2007

For the cellular or tissue part of the combined advanced therapy medicinal product, the specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products set out in section 3.3 shall apply and, in the case of genetically modified cells, the specific requirements for gene therapy medicinal products set out in section 3.2 shall apply.

The medical device or the active implantable medical device may be an integral part of the active substance. Where the medical device or active implantable medical device is combined with the cells at the time of the manufacture or application or administration of the finished products, they shall be considered as an integral part of the finished product.

Information related to the medical device or the active implantable medical device (which is an integral part of the active substance or of the finished product) which is relevant for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided. This information shall include:

(a) information on the choice and intended function of the medical device or implantable medical device and demonstration of compatibility of the device with other components of the product;

(b) evidence of conformity of the medical device part with the essential requirements laid down in Annex I to Council Directive 93/42/EEC (1), or of conformity of the active implantable device part with the essential requirements laid down in Annex 1 to Council Directive 90/385/EEC (2);

(c) where applicable, evidence of compliance of the medical device or implantable medical device with the BSE/TSE requirements laid down in Commission Directive 2003/32/EC (3);

(d) where available, the results of any assessment of the medical device part or the active implantable medical device part by a notified body in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC.

The notified body which has carried out the assessment referred to in point (d) of this section shall make available on request of the competent authority assessing the application, any information related to the results of the assessment in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC. This may include information and documents contained in the conformity assessment application concerned, where necessary for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product as a whole.

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(1) OJ L 169, 12.7.1993, p. 1. (2) OJ L 189, 20.7.1990, p. 17. (3) OJ L 105, 26.4.2003, p. 18.

4. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 4

4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmaco­ logical and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products. The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products. Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.

The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview. The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals. The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies.

In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided. Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account.

4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account.

4.2.1. Pharmacology

(a) In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic ‘proof of concept’ studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity). The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided.

(b) Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and tissues shall be provided.

4.2.2. Pharmacokinetics

(a) Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation. Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission.

(b) Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

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4.2.3. Toxicology

(a) Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed. In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physio­ logical function shall be evaluated.

(b) Single-dose toxicity studies may be combined with safety phar­ macology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence.

(c) Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended. The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing. For those cases where single dosing may result in prolonged func­ tionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered. The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks. A justification for the duration shall be provided.

(d) Genotoxicity shall be studied. However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system.

(e) Carcinogenicity shall be studied. Standard lifetime rodent carcino­ genicity studies shall not be required. However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models.

(f) Reproductive and developmental toxicity: Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided. Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline trans­ mission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

(g) Additional toxicity studies

— Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus. For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission.

— Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.

4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products

4.3.1. Pharmacology

(a) The primary pharmacological studies shall be adequate to demon­ strate the proof of concept. The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.

(b) The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.

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(c) Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.

4.3.2. Pharmacokinetics

(a) Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required. However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

(b) For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.

4.3.3. Toxicology

(a) The toxicity of the finished product shall be assessed. Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.

(b) The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration. A justification of the duration shall be provided.

(c) Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.

(d) Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.

(e) In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.

5. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 5

5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

5.1.1. The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.

5.1.2. Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described. Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.

Where medical devices used during the surgical procedures for appli­ cation, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.

Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined. Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.

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5.1.3. Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.

5.1.4. During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.

5.1.5. Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.

5.1.6. The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use. In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required. The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided.

5.1.7. A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan.

5.1.8. For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole.

5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

5.2.1. Human pharmacokinetic studies

Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects:

(a) shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products;

(b) biodistribution studies;

(c) pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures).

5.2.2. Human pharmacodynamic studies

Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.

5.2.3. Safety studies

Safety studies shall address the following aspects:

(a) emergence of replication competent vector;

(b) emergence of new strains;

(c) reassortment of existing genomic sequences;

(d) neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity.

5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products

5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s)

For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the phar­ macokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible.

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5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components

The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development.

5.3.3. Safety studies

Safety studies shall address the following aspects: (a) distribution and engrafting following administration;

(b) ectopic engraftment; (c) oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity.

5.4. Specific requirements for tissue engineered products

5.4.1. Pharmacokinetic studies

Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development.

5.4.2. Pharmacodynamic studies

Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specifi­ cities of tissue engineered products. The evidence for the ‘proof of concept’ and the kinetics of the product to obtain the intended regener­ ation, repairing or replacement shall be provided. Suitable phar­ macodynamic markers, related to the intended function(s) and structure shall be taken into account.

5.4.3. Safety studies

Section 5.3.3 shall apply.

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ANNEX II

PART A

Repealed Directives, with their successive amendments (referred to by Article 128)

Council Directive 65/65/EEC (OJ 22, 9.2.1965, p. 369/65)

Council Directive 66/454/EEC (OJ 144, 5.8.1966, p. 2658/66)

Council Directive 75/319/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, p. 13)

Council Directive 83/570/EEC (OJ L 332, 28.11.1983, p. 1)

Council Directive 87/21/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, p. 36)

Council Directive 89/341/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 11)

Council Directive 92/27/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 8)

Council Directive 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, p. 22)

Council Directive 75/318/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, p. 1)

Council Directive 83/570/EEC

Council Directive 87/19/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, p. 31)

Council Directive 89/341/EEC

Commission Directive 91/507/EEC (OJ L 270, 26.9.1991, p. 32)

Council Directive 93/39/EEC

Commission Directive 1999/82/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 7)

Commission Directive 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, p. 9)

Council Directive 75/319/EEC

Council Directive 78/420/EEC (OJ L 123, 11.5.1978, p. 26)

Council Directive 83/570/EEC

Council Directive 89/341/EEC

Council Directive 92/27/EEC

Council Directive 93/39/EEC

Commission Directive 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, p. 28)

Council Directive 89/342/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 14)

Council Directive 89/343/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, p. 16)

Council Directive 89/381/EEC (OJ L 181, 28.6.1989, p. 44)

Council Directive 92/25/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 1)

Council Directive 92/26/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 5)

Council Directive 92/27/EEC

Council Directive 92/28/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, p. 13)

Council Directive 92/73/EEC (OJ L 297, 13.10.1992, p. 8)

▼B

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PART B

Time-limits for transposition into national law (referred to by Article 128)

Directive Deadline for transposition

Directive 65/65/EEC 31 December 1966

Directive 66/454/EEC —

Directive 75/318/EEC 21 November 1976

Directive 75/319/EEC 21 November 1976

Directive 78/420/EEC —

Directive 83/570/EEC 31 October 1985

Directive 87/19/EEC 1 July 1987

Directive 87/21/EEC 1 July 1987 1 January 1992 (1)

Directive 89/341/EEC 1 January 1992

Directive 89/342/EEC 1 January 1992

Directive 89/343/EEC 1 January 1992

Directive 89/381/EEC 1 January 1992

Directive 91/507/EEC 1 January 1992 (2) 1 January 1995 (3)

Directive 92/25/EEC 1 January 1993

Directive 92/26/EEC 1 January 1993

Directive 92/27/EEC 1 January 1993

Directive 92/28/EEC 1 January 1993

Directive 92/73/EEC 31 December 1993

Directive 93/39/EEC 1 January 1995 (4) 1 January 1998 (5)

Directive 1999/82/EC 1 January 2000

Directive 1999/83/EC 1 March 2000

Directive 2000/38/EC 5 December 2001

(1) Deadline for transposition applicable to Greece, Spain and Portugal. (2) Except Section A, point 3.3 in Part II of the Annex. (3) Deadline for transposition applicable to Section A, point 3.3 in Part II of the Annex. (4) Except with regard to Article 1(6). (5) Deadline for transposition applicable to Article 1(7).

▼B

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2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

177

▼B

ANNEX III

CORRELATION TABLE

This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 1(1) to (3)

Art. 1(1) to (3)

Art. 1(4) Annex Art. 1(1) and (2)

Art. 1(5) Art. 1

Art. 1(6) to (9)

Art. 1(2)

Art. 1(10) Art. 1(1)

Art. 1(11) to (16)

Art. 29b, 1st paragraph

Art. 1(17) and (18)

Art. 1(2)

Art. 1(19) Art. 1(2), 2nd sentence

Art. 1(20) to (26)

Art. 1(2)

Art. 1(27) Art. 8(1)

Art. 1(28) Art. 10(1)

2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

178

▼B

This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 2 Art. 2(1)

Art. 3(1) and (2)

Art. 1(4) and (5) Art 2(3), 1st indent

Art. 3(3) and (4)

Art.2(3), 2nd and 3rd indents

Art. 3(5) Art. 1(1)

Art. 3(6) Art. 1(2)

Art. 4(1) Art. 1(3)

Art. 4(2) Art. 1(3)

Art. 4(3) Art. 3, 2nd subparagraph

Art. 4(4) Art. 6

Art. 5 Art. 2(4)

Art. 6(1) Art. 3(1)

Art. 6(2) Art. 2, 1st sentence

2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

179

▼B

This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 7 Art. 2, 2nd sentence

Art. 8(1) and (2)

Art. 4(1) and (2)

Art. 8(3)(a) to (e)

Art. 4, 3rd para., points 1 to 5

Art. 1, 1st paragraph

Art. 8(3)(f) to (i)

Art. 4, 3rd para., points 6 to 8.1

Art. 8(3)(j) to (l)

Art. 4, 3rd para., points 9 to 11

Art. 9 Art. 3

Art. 10(1) Art. 4, 3rd paragraph, point 8.2

Art. 10(2) Art. 1, 2nd paragraph

Art. 11, points 1 to 5.3

Art. 4a, points 1 to 5.3

Art. 11, point 5.4

Art. 4a, point 5.4

Art. 3

2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 11, points 5.5 to 6.4

Art. 4a, points 5.5 to 6.4

Art. 11, point 6.5

Art. 4a, point 6.6

Art. 11, point 7

Art. 4a, point 6.5

Art. 11, points 8 to 9

Art. 4

Art. 12(1) Art. 1

Art. 12(2) and (3)

Art. 2

Art. 13 Art. 6(1) and (2)

Art. 14(1) and (2)

Art. 7(1) and (4)

Art. 14(3) Art. 4, 2nd paragraph

Art. 15 Art. 8

Art. 16 Art. 9

Art. 17 Art. 7

Art. 18 Art. 7a

Art. 19 Art. 4

Art. 20 Art. 5

2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

181

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 21 Art. 4b

Art. 22 Art. 10(2)

Art. 23 Art. 9a

Art. 24 Art. 10(1)

Art. 25 Art. 9

Art. 26 Art. 5

Art. 27 Art. 8

Art. 28(1) Art. 9(3)

Art. 28(2) Art. 9(1)

Art. 28(3) Art. 9(2)

Art. 28(4) Art. 9(4)

Art. 29 Art. 10

Art. 30 Art. 11

Art. 31 Art. 12

Art. 32 Art. 13

Art. 33 Art. 14(1)

Art. 34 Art. 14(2) to (4)

Art. 35 Art. 15

2001L0083 —

EN —

16.11.2012 —

011.001 —

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 36 Art. 15a

Art. 37 Art. 15b

Art. 38 Art. 15c

Art. 39 Art. 14(5)

Art. 40 Art. 16

Art. 41 Art. 17

Art. 42 Art. 18

Art. 43 Art. 20(1)

Art. 44 Art. 20(2)

Art. 45 Art. 20(3)

Art. 46 Art. 19

Art. 47 Art. 19a

Art. 48 Art. 21

Art. 49 Art. 23

Art. 50 Art. 24

Art. 51(1) and (2)

Art. 22(1)

Art. 51(3) Art. 22(2)

Art. 52 Art. 25

Art. 53 Art. 3

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 54 Art. 2(1)

Art. 55 Art. 3

Art. 56 Art. 4(1)

Art. 57 Art. 5(2)

Art. 58 Art. 6

Art. 59 Art. 7(1) and (2)

Art. 60 Art. 5(1) and Art. 9

Art. 61 Art. 10(1) to (4)

Art. 62 Art. 2(2) and Art. 7(3)

Art. 63(1) Art. 4(2)

Art. 63(2) Art. 8

Art. 63(3) Art. 10(5)

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EN —

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 64 Art. 11(1)

Art. 65 Art. 12

Art. 66 Art. 5

Art. 67 Art. 6(1)

Art. 68 Art. 2(2)

Art. 69 Art. 7(2) and (3)

Art. 70 Art. 2

Art. 71 Art. 3

Art. 72 Art. 4

Art. 73 Art. 5(1)

Art. 74 Art. 5(2)

Art. 75 Art. 6(2)

Art. 76 Art. 2

Art. 77 Art. 3

Art. 78 Art. 4(1)

Art. 79 Art. 5

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Art. 80 Art. 6

Art. 81 Art. 7

Art. 82 Art. 8

Art. 83 Art. 9

Art. 84 Art. 10

Art. 85 Art. 9

Art. 86 Art. 1(3) and (4)

Art. 87 Art. 2

Art. 88 Art. 3(1) to (6)

Art. 89 Art. 4

Art. 90 Art. 5

Art. 91 Art. 6

Art. 92 Art. 7

Art. 93 Art. 8

Art. 94 Art. 9

Art. 95 Art. 10

Art. 96 Art. 11

Art. 97(1) to (4)

Art. 12(1) and (2)

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Art. 97(5) Art. 12(4)

Art. 98 Art. 13

Art. 99 Art. 14

Art. 100 Art. 6(3)

Art. 101 Art. 29e

Art. 102 Art. 29a

Art. 103 Art. 29c

Art. 104 Art. 29d

Art. 105 Art. 29f

Art. 106(1) Art. 29g

Art. 106(2) Art. 29b, 2nd paragraph

Art. 107 Art. 29h

Art. 108 Art. 29i

Art. 109 Art. 3(1) to (3)

Art. 110 Art. 3(4)

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 111(1) Art. 26, 1st and 2nd para­ graph

Art. 111(2) Art. 4(1)

Art. 111(3) Art. 26, 3rd paragraph

Art. 112 Art. 8 Art. 27

Art. 113 Art. 4(2) Art. 4(2)

Art. 114(1) Art. 4(3)

Art. 114(2) Art. 4(3)

Art. 115 Art. 4(1)

Art. 116 Art. 11

Art. 117 Art. 28

Art. 118 Art. 29

Art. 119 Art. 4(1)

Art. 120 Art. 2a, 1st paragraph

Art. 121 Art. 2b Art. 37a

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EN —

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This Dir. 65/65/EEC 75/318/EEC 75/319/EEC 89/342/EEC 89/343/EEC 89/381/EEC 92/25/EEC 92/26/EEC 92/27/EEC 92/28/EEC 92/73/EEC

Art. 122 Art. 30

Art. 123 Art. 33

Art. 124 Art. 5

Art. 125 Art. 12 Art. 31 Art. 4(2) Art. 11(2) Art. 12(3)

Art. 126, 1st paragraph

Art. 21

Art. 126, 2nd paragraph

Art. 32

Art. 127 Art. 28a

Art. 128 — — — — — — — — — — —

Art. 129 — — — — — — — — — — —

Art. 130 — — — — — — — — — — —

Annex I Annex

Annex II — — — — — — — — — — —

Annex III — — — — — — — — — — —

Este documento es un instrumento de documentación y no compromete la responsabilidad de las instituciones

►B DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

de 6 de noviembre de 2001

por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano

(DO L 311 de 28.11.2001, p. 67)

Modificada por:

Diario Oficial

n° página fecha

M1 Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de enero de 2003

L 33 30 8.2.2003

M2 Directiva 2003/63/CE de la Comisión de 25 de junio de 2003 L 159 46 27.6.2003 ►M3 Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de

marzo de 2004 L 136 85 30.4.2004

M4 Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004

L 136 34 30.4.2004

M5 Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de diciembre de 2006

L 378 1 27.12.2006

M6 Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007

L 324 121 10.12.2007

M7 Directiva 2008/29/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 11 de marzo de 2008

L 81 51 20.3.2008

M8 Directiva 2009/53/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 18 de junio de 2009

L 168 33 30.6.2009

M9 Directiva 2009/120/CE de la Comisión de 14 de septiembre de 2009 L 242 3 15.9.2009 ►M10 Directiva 2010/84/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 15 de

diciembre de 2010 L 348 74 31.12.2010

M11 Directiva 2011/62/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 8 de junio de 2011

L 174 74 1.7.2011

M12 Directiva 2012/26/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2012

L 299 1 27.10.2012

Rectificado por:

C1 Rectificación, DO L 87 de 31.3.2009, p. 174 (1394/2007) ►C2 Rectificación, DO L 276 de 21.10.2011, p. 63 (2010/84/UE) ►C3 Rectificación, DO L 98 de 4.4.2012, p. 38 (2001/83/CE)

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 1

DIRECTIVA 2001/83/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

de 6 de noviembre de 2001

por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano

EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea, y en particular su artículo 95,

Vista la propuesta de la Comisión,

Visto el dictamen del Comité Económico y Social (1),

De conformidad con el procedimiento establecido en el artículo 251 del Tratado (2),

Considerando lo siguiente:

(1) La Directiva 65/65/CEE del Consejo, de 26 de enero de 1965, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamenta­ rias y administrativas, sobre medicamentos (3), la Directiva 75/318/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos en materia de pruebas de medicamentos (4), la segunda Directiva 75/319/CEE del Consejo, de 20 de mayo de 1975, relativa a la aproximación de disposiciones legales, reglamentarias y adminis­ trativas sobre especialidades farmacéuticas (5), la Directiva 89/342/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complemen­ tarias sobre medicamentos inmunológicos consistentes en vacu­ nas, toxinas, sueros y alergenos (6), la Directiva 89/343/CEE del Consejo, de 3 de mayo de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE y por la que se adoptan disposiciones complementarias sobre radiofárma­ cos (89/343/CEE) (7), la Directiva 89/381/CEE del Consejo, de 14 de junio de 1989, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproxi­ mación de las disposiciones legales, reglamentarias y administra­ tivas sobre especialidades farmacéuticas y por la que se adoptan disposiciones especiales sobre los medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos (8), la Directiva 92/25/CEE del

▼B

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(1) DO C 368 de 20.12.1999, p. 3. (2) Dictamen del Parlamento Europeo de 3 de julio de 2001 (no publicado aún

en el Diario Oficial) y Decisión del Consejo de 27 de septiembre de 2001. (3) DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva cuya última modificación la cons­

tituye la Directiva 93/39/CEE (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22). (4) DO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva cuya última modificación la constituye

la Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9). (5) DO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva cuya última modificación la cons­

tituye la Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28).

(6) DO L 142 de 25.5.1989, p. 14. (7) DO L 142 de 25.5.1989, p. 16. (8) DO L 181 de 28.6.1989, p. 44.

Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la distribución al por mayor de los medicamentos para uso humano (1), la Directiva 92/26/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la clasificación para su dispensación de los medicamentos de uso humano (2), la Directiva 92/27/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa al etiquetado y al prospecto de los medicamen­ tos de uso humano (3), la Directiva 92/28/CEE del Consejo, de 31 de marzo de 1992, relativa a la publicidad de los medicamentos para uso humano (4), y la Directiva 92/73/CEE del Consejo, de 22 de septiembre de 1992, por la que se amplía el ámbito de aplicación de las Directivas 65/65/CEE y 75/319/CEE relativas a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre medicamentos y por la que se adoptan dis­ posiciones complementarias para los medicamentos homeopáti­ cos (5), han sido modificadas en diversas ocasiones y de forma sustancial. Conviene, en aras de una mayor racionalidad y clari­ dad, proceder a la codificación de dichas Directivas reagrupán­ dolas en un texto único.

(2) Toda regulación en materia de producción, distribución o utiliza­ ción de los medicamentos debe tener por objetivo esencial la salvaguardia de la salud pública.

(3) No obstante, los medios que se utilicen para la consecución de este objetivo no deben obstaculizar el desarrollo de la industria farmacéutica ni los intercambios de medicamentos en el seno de la Comunidad.

(4) Las disparidades que presentan determinadas disposiciones nacio­ nales y, en particular, las disposiciones referentes a los medica­ mentos, con exclusión de las sustancias o combinaciones de sus­ tancias que sean alimentos, alimentos destinados a los animales o productos de higiene, obstaculizan los intercambios de medica­ mentos en el seno de la Comunidad y por esta razón, repercuten directamente en el funcionamiento del mercado interior.

(5) Es importante, en consecuencia, suprimir estos obstáculos, y para alcanzar este objetivo es necesario proceder a una aproximación de las disposiciones correspondientes.

(6) Con objeto de reducir las disparidades que subsisten es impor­ tante, por una parte, determinar las reglas relativas al control de los medicamentos y por otra, precisar las funciones que incumben a las autoridades competentes de los Estados miembros, con mi­ ras a asegurar la observancia de las disposiciones legales.

(7) Los conceptos de nocividad y de efecto terapéutico sólo pueden entenderse en su relación recíproca y su significación relativa está en función del desarrollo de la ciencia y del uso al que se destine el medicamento. Los documentos e informes que se adjunten a la solicitud de autorización de comercialización deben demostrar que el beneficio vinculado a la eficacia supera a los riesgos potenciales.

(8) El establecimiento de normas y protocolos para la realización de pruebas con los medicamentos constituye un medio eficaz para el control de las mismas y, por consiguiente, para la protección de la salud pública, y facilita la circulación de los medicamentos en la medida en que fijen normas comunes para la realización de la formación de expedientes y la instrucción de solicitudes.

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2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 3

(1) DO L 113 de 30.4.1992, p. 1. (2) DO L 113 de 30.4.1992, p. 5. (3) DO L 113 de 30.4.1992, p. 8. (4) DO L 113 de 30.4.1992, p. 13. (5) DO L 297 de 13.10.1992, p. 8.

(9) La experiencia demuestra que conviene concretar aún más los casos en que, con vistas a la autorización de un medicamento esencialmente similar a un medicamento autorizado, sea innece­ sario facilitar los resultados de las pruebas toxicológicas, farma­ cológicas, o clínicas, sin dejar de velar por que no se desfavo­ rezca a las empresas innovadoras.

(10) No obstante, a la repetición sin imperiosa necesidad de las prue­ bas en personas o animales se oponen consideraciones de orden público.

(11) La adopción de idénticas normas y protocolos por los Estados miembros permitirá a las autoridades competentes pronunciarse sobre la base de pruebas uniformes y en función de criterios comunes, contribuyendo consecuentemente a evitar posibles di­ vergencias en la apreciación.

(12) Con la excepción de los medicamentos sujetos al procedimiento centralizado de autorización de la Comunidad, previsto en el Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (1), las autorizaciones de comercia­ lización otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro han de ser aceptadas, por las autoridades competentes de los demás Estados miembros, a no ser que existan motivos graves para suponer que la autorización del medicamento puede presentar un riesgo para la salud pública. En caso de discrepan­ cias entre Estados miembros acerca de la calidad, seguridad o eficacia de un medicamento, debe llevarse a cabo a nivel comu­ nitario una evaluación científica de la cuestión, que conduzca a una decisión única sobre los puntos litigiosos, vinculante para los Estados miembros interesados. Tal decisión debe adoptarse si­ guiendo un procedimiento rápido que garantice una estrecha co­ laboración entre la Comisión y los Estados miembros.

(13) Con este fin conviene crear un Comité de especialidades farma­ céuticas dependiente de la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos establecida por el Reglamento (CEE) no 2309/93 anteriormente citado.

(14) La presente Directiva constituye una etapa importante en la re­ alización del objetivo de la libre circulación de los medicamentos. Aún así pueden resultar necesarias nuevas medidas con el objeto de lograr este fin, teniendo en cuenta la experiencia adquirida, particularmente en el seno de dicho Comité de especialidades farmacéuticas, con objeto de eliminar los obstáculos a la libre circulación que subsisten todavía.

(15) Para proteger mejor la salud pública y evitar la duplicidad de esfuerzos mientras se estudien las solicitudes de autorización de comercialización de los medicamentos, los Estados miembros deben preparar de forma sistemática informes de evaluación res­ pecto de todos los medicamentos que hayan autorizado, e inter­ cambiar dichos informes previa solicitud. Además, cualquier Es­ tado miembro debe poder suspender el estudio de una solicitud de autorización de comercialización de un medicamento que esté tramitándose en otro Estado miembro con vistas al reconoci­ miento de la decisión que adopte este último Estado miembro.

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2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 4

(1) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamen­ to (CE) no 649/98 de la Comisión (DO L 88 de 24.3.1998, p. 7).

(16) Tras el establecimiento del mercado interior, sólo podrá renun­ ciarse a los controles específicos de la calidad de los medicamen­ tos importados de terceros países cuando la Comunidad haya celebrado los acuerdos pertinentes para asegurarse de que en el país exportador se han llevado a cabo los controles necesarios.

(17) Conviene adoptar disposiciones específicas para los medicamen­ tos inmunológicos, homeopáticos, radiofarmacéuticos, así como para los medicamentos derivados de la sangre y del plasma hu­ manos.

(18) Cualquier norma relativa a los medicamentos radiofarmacéuticos debe tener en cuenta lo dispuesto en la Directiva 84/466/Euratom del Consejo, de 3 de septiembre de 1984, por la que se establecen las medidas fundamentales relativas a la protección radiológica de las personas sometidas a exámenes y tratamientos médicos (1). También debe tenerse en cuenta la Directiva 80/836/Euratom del Consejo, de 15 de julio de 1980, por la que se modifican las directivas que establecen las normas básicas relativas a la protección sanitaria de la población y de los trabajadores contra los peligros que resultan de las radiaciones ionizantes (2) cuyo objetivo es evitar la exposición de trabajadores o pacientes a radiaciones ionizantes de nivel excesivo o innecesariamente ele­ vado y, en particular, la letra c) de su artículo 5, que exige un régimen de autorización previa para la adición de sustancias ra­ diactivas en la producción y fabricación de los medicamentos y para la importación de dichos medicamentos.

(19) La Comunidad apoya plenamente los esfuerzos del Consejo de Europa por fomentar la donación de sangre y de plasma de forma voluntaria y no retribuida para ir hacia la autosuficiencia en el abastecimiento de productos derivados de la sangre en toda la Comunidad y para garantizar el respeto de los principios éticos en el comercio de sustancias terapéuticas de origen humano.

(20) La normativa elaborada para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos derivados de sangre o plasma hu­ manos debe aplicarse de la misma forma tanto en los estableci­ mientos públicos como en los privados, así como a la sangre importada de países terceros.

(21) Dadas las especiales características de los medicamentos homeo­ páticos, como son la débil concentración de principios activos y las dificultades para aplicarles la metodología estadística conven­ cional sobre ensayos clínicos, parece conveniente establecer un procedimiento de registro simplificado especial para los medica­ mentos homeopáticos que se comercialicen sin una indicación terapéutica y en una forma farmacéutica y dosificación que no presenten riesgo alguno para el paciente.

(22) Los medicamentos antroposóficos descritos en una farmacopea oficial y preparados según un método homeopático pueden asi­ milarse, a efectos de registro y de autorización de comercializa­ ción, a los medicamentos homeopáticos.

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(1) DO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/43/Euratom (DO L 180 de 9.7.1997, p. 22).

(2) DO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva modificada por la Directiva 84/467/Euratom (DO L 265 de 5.10.1984, p. 4). Directiva derogada con efecto el 13.5.2000 por la Directiva 96/29/Euratom (DO L 314 de 4.12.1996, p. 20).

(23) Es prioritario indicar muy claramente a quienes utilizan medica­ mentos homeopáticos el carácter homeopático de los mismos y ofrecerles garantías suficientes en cuanto a su calidad y su ino­ cuidad.

(24) Las normas referentes a la fabricación, al control y a las ins­ pecciones de los medicamentos homeopáticos deben ser armoni­ zadas, a fin de permitir la circulación en toda la Comunidad de medicamentos seguros y de buena calidad.

(25) En el caso de los medicamentos homeopáticos que se comercia­ licen con indicación terapéutica o en una presentación que pu­ diera originar riesgos, con respecto al efecto terapéutico esperado, deberán aplicarse las normas habituales para la autorización de comercialización de los medicamentos. En particular, a los Esta­ dos miembros en los que exista una tradición homeopática se les debe permitir la aplicación de normas específicas para evaluar los resultados de los ensayos tendentes a demostrar la seguridad y la eficacia de dichos medicamentos, siempre que tales normas sean notificadas a la Comisión.

(26) A fin de facilitar la circulación de los medicamentos y de evitar que los controles efectuados en un Estado miembro se efectúen de nuevo en otro Estado miembro, procede determinar las con­ diciones mínimas de fabricación y de importación de medicamen­ tos procedentes de terceros países y la concesión de las autoriza­ ciones relativas a éstas.

(27) Interesa que en los Estados miembros, la vigilancia y el control de la fabricación de los medicamentos estén garantizados por una persona que responda a unas condiciones mínimas de capacita­ ción profesional.

(28) El fabricante, antes de que se le pueda conceder autorización para comercializar un medicamento inmunológico o de un medica­ mento derivado de sangre o plasma humanos, debe demostrar su capacidad de garantizar de manera continua la conformidad de los lotes; por lo que respecta a los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, debe además demostrar su capacidad de garantizar, en la medida que el estado de la técnica lo permita, la ausencia de contaminación viral específica.

(29) Es preciso armonizar las condiciones en las que se dispensan los medicamentos al público.

(30) A tal efecto, toda persona que se desplace por la Comunidad tiene derecho a llevar consigo una cantidad razonable de medi­ camentos obtenidos lícitamente para su uso personal. También debe ser posible que una persona establecida en un Estado miem­ bro reciba desde otro Estado miembro una cantidad razonable de medicamentos destinados a su uso personal.

(31) Por otra parte, en virtud del Reglamento (CEE) no 2309/93, al­ gunos medicamentos son objeto de una autorización comunitaria de comercialización. En estas condiciones, es conveniente esta­ blecer el régimen jurídico del despacho de los medicamentos amparados por una autorización comunitaria de comercialización. En consecuencia, conviene fijar los criterios en que se basarán las decisiones comunitarias que se adopten.

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(32) Conviene, pues, en una primera fase, armonizar los principios de base aplicables a la clasificación relativa al despacho de medica­ mentos en la Comunidad o en el Estado miembro interesado, inspirándose en los principios ya establecidos en la materia por el Consejo de Europa y en los trabajos de armonización realiza­ dos en el marco de las Naciones Unidas en relación con los estupefacientes y los psicotropos.

(33) Las disposiciones referidas a la clasificación en materia de dis­ pensación de medicamentos no afectan a las disposiciones de los regímenes nacionales de seguridad social relativas al reembolso o al pago de los medicamentos sujetos a receta médica.

(34) Muchas operaciones de distribución al por mayor de medicamen­ tos para uso humano pueden abarcar simultáneamente varios Es­ tados miembros.

(35) Procede controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamentos, desde su fabricación o su importación en la Co­ munidad hasta su despacho al público, de forma que quede ga­ rantizado que los medicamentos se conservan, transportan y ma­ nipulan en condiciones adecuadas. Las disposiciones que con­ viene adoptar con este objetivo facilitarán considerablemente la retirada del mercado de productos defectuosos y permitirán luchar más eficazmente contra las imitaciones fraudulentas.

(36) Cualquier persona que participe en la distribución al por mayor de medicamentos debe ser titular de una autorización específica. No obstante, conviene dispensar de dicha autorización a los far­ macéuticos y personas habilitadas a despachar medicamentos al público y que se limiten a esta actividad. Sin embargo, para controlar el conjunto de la cadena de distribución de medicamen­ tos, es necesario que los farmacéuticos y personas facultadas para dispensar medicamentos al público conserven registros en los que se indiquen los movimientos de entrada.

(37) La autorización debe someterse a ciertos requisitos esenciales, cuyo cumplimiento debe verificar el Estado miembro interesado. Cada Estado miembro debe reconocer las autorizaciones conce­ didas por los demás Estados miembros.

(38) Determinados Estados miembros imponen a los mayoristas que suministran medicamentos a los farmacéuticos y a las personas autorizadas a dispensar medicamentos al público determinadas obligaciones de servicio público. Dichos Estados miembros deben poder seguir imponiendo dichas obligaciones a los mayoristas establecidos en su territorio. Asimismo, deben poder aplicarlas a los mayoristas de los demás Estados miembros siempre que no impongan ninguna obligación más estricta que las que impo­ nen a sus propios mayoristas y que puedan considerarse justifi­ cadas por razones de protección de la salud pública y proporcio­ nadas al objetivo relativo a dicha protección.

(39) Es conveniente precisar las normas a las que debe ajustarse el etiquetado y la redacción del prospecto.

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(40) Las disposiciones relativas a la información a los pacientes deben garantizar un nivel elevado de protección de los consumidores, para permitir el uso correcto de los medicamentos a partir de una información completa y comprensible.

(41) La comercialización de los medicamentos cuyo etiquetado y cuyo prospecto estén realizados con arreglo a lo dispuesto en la pre­ sente Directiva no debe prohibirse ni obstaculizarse por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto.

(42) La presente Directiva debe entenderse sin perjuicio de la aplica­ ción de las medidas adoptadas en virtud de la Directiva 84/450/CEE del Consejo, de 10 de septiembre de 1984, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros en materia de publicidad engañosa (1).

(43) Todos los Estados miembros han adoptado, además, medidas específicas relativas a la publicidad de los medicamentos. Entre dichas medidas existen disparidades. Estas disparidades influyen en el funcionamiento del mercado interior, por el hecho de que la publicidad que se difunde en un Estado miembro puede producir efectos en los demás Estados miembros.

(44) La Directiva 89/552/CEE del Consejo, de 3 de octubre de 1989, sobre la coordinación de determinadas disposiciones legales, re­ glamentarias y administrativas de los Estados miembros relativas al ejercicio de actividades de radiodifusión televisiva (2), prohíbe la publicidad televisada de medicamentos disponibles únicamente por prescripción facultativa en el Estado miembro del que de­ penda el organismo de radiodifusión televisiva. Procede genera­ lizar este principio ampliándolo a otros medios de comunicación.

(45) La publicidad destinada al público de aquellos medicamentos que pueden ser dispensados sin prescripción médica podría afectar a la salud pública, si dicha publicidad fuese excesiva e imprudente. Esta publicidad, cuando esté permitida, debe, por lo tanto, res­ ponder a determinados criterios esenciales que conviene definir.

(46) Por otro lado, debe prohibirse la distribución gratuita de muestras al público practicada con fines de promoción.

(47) La publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos contribuye a la información de dichas personas. No obstante, conviene establecer para esta infor­ mación unas condiciones estrictas y un control efectivo, inspirán­ dose, principalmente, en los trabajos realizados en el marco del Consejo de Europa.

(48) La publicidad de medicamentos debe estar sometida a un control adecuado y eficaz. A este respecto, es conveniente inspirarse en los mecanismos de control establecidos por la Directiva 84/450/CEE.

(49) Los visitadores médicos desempeñan un papel importante en la promoción de los medicamentos. Por este motivo, conviene im­ ponerles determinadas obligaciones, y, en concreto, la obligación de entregar a la persona que visiten un resumen de las caracte­ rísticas del producto.

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(1) DO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva modificada por la Directiva 97/55/CE (DO L 290 de 23.10.1997, p. 18).

(2) DO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva modificada por la Directiva 97/36/CE (DO L 202 de 30.7.1997, p. 60).

(50) Las personas facultadas para prescribir medicamentos deben re­ alizar esta tarea de modo totalmente objetivo y sin hallarse in­ fluidos por incitaciones económicas, directas o indirectas.

(51) Conviene poder suministrar muestras gratuitas de medicamentos, respetando determinadas condiciones restrictivas, a las personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos, con el fin de que se familiaricen con los nuevos medicamentos y adquieran experien­ cia respecto a su utilización.

(52) Si bien es importante que las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos dispongan de fuentes de información neutrales y objetivas sobre los medicamentos disponibles en el mercado, es a los Estados miembros, no obstante, a los que incumbe tomar las medidas oportunas a este fin, en función de su situación particular.

(53) Conviene que cada empresa fabricante o importadora de medica­ mentos instaure un mecanismo mediante el cual pueda garanti­ zarse que toda la información comunicada respecto a un medica­ mento se ajusta a las condiciones de uso aprobadas.

(54) A fin de garantizar la seguridad de los medicamentos tras su comercialización, los sistemas de farmacovigilancia en la Comu­ nidad deben adaptarse permanentemente al progreso científico y técnico.

(55) Es necesario tener en cuenta las modificaciones resultantes de la armonización internacional de las definiciones, de la terminología y del desarrollo tecnológico en el ámbito de la farmacovigilancia.

(56) Con el uso creciente de las redes electrónicas para comunicar información sobre reacciones adversas a los medicamentos co­ mercializados en la Comunidad se pretende hacer posible que las autoridades competentes compartan la información al mismo tiempo.

(57) Interesa a la Comunidad velar por la coherencia de los sistemas de farmacovigilancia de, por una parte, los medicamentos objeto de un proceso autorización centralizada y, por otra, de los auto­ rizados por otros procedimientos.

(58) Los titulares de autorizaciones de comercialización deben ser responsables, respecto de los medicamentos que comercialicen, de una farmacovigilancia continua y centrada en la prevención.

(59) Procede aprobar las medidas necesarias para la ejecución de la presente Directiva con arreglo a la Decisión 1999/468/CE del Consejo, de 28 de junio de 1999, por la que se establecen los procedimientos para el ejercicio de las competencias de ejecución atribuidas a la Comisión (1).

(60) Es necesario atribuir a la Comisión la facultad de adoptar cual­ quier cambio necesario en el Anexo I con el fin de adaptarlo al progreso científico y técnico.

(61) La presente Directiva no debe afectar a las obligaciones de los Estados miembros relativas a los plazos de transposición de las Directivas indicadas en la parte B del Anexo II,

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(1) DO L 184 de 17.7.1999, p. 23.

HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

TÍTULO I

DEFINICIONES

Artículo 1

A efectos de la presente Directiva, se entenderá por:

▼M4 __________

2) Medicamento:

a) toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tra­ tamiento o prevención de enfermedades en seres hu­ manos, o

b) toda sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse en, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las fun­ ciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacoló­ gica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico;

▼B 3) Sustancia:

cualquier materia, sin distinción de origen, pudiendo ser éste:

— humano, como:

la sangre humana y sus productos derivados;

— animal, como:

los microorganismos, animales enteros, partes de ór­ ganos, secreciones animales, toxinas, sustancias ob­ tenidas por extracción, productos derivados de la sangre;

— vegetal, como:

los microorganismos, plantas, partes de plantas, se­ creciones vegetales, sustancias obtenidas por extrac­ ción;

— químico, como:

los elementos, materias químicas naturales y produc­ tos químicos de transformación y de síntesis;

▼M11 3 bis) Principio activo (sustancia activa):

toda sustancia o mezcla de sustancias destinadas a la fabricación de un medicamento y que, al ser utilizadas en su producción, se convierten en un componente ac­ tivo de dicho medicamento destinado a ejercer una ac­ ción farmacológica, inmunológica o metabólica con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisio­ lógicas, o de establecer un diagnóstico médico;

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3 ter) Excipiente:

todo componente de un medicamento distinto del prin­ cipio activo y del material de acondicionamiento;

▼B 4) Medicamento inmunológico:

todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sue­ ros y alergenos:

a) las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:

i) los agentes utilizados para provocar una inmuni­ dad activa como la vacuna anticolérica, el BCG, la vacuna antipoliomelítica, la vacuna antivarióli­ ca;

ii) los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los tests de Schick y de Dick, la brucelina;

iii) los agentes utilizados para provocar una inmuni­ dad pasiva, como la antitoxina diftérica, la glo­ bulina antivariólica, la globulina antilinfocítica;

b) los productos alergénicos comprendiendo cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteración adquirida y específica en la respuesta in­ munológica a un agente alergizante;

▼M6 4 bis) Medicamento de terapia avanzada:

un producto tal como está definido en el artículo 2 del Reglamento (CE) no 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 13 de noviembre de 2007, sobre me­ dicamentos de terapia avanzada (1);

▼M4 5) Medicamento homeopático:

Todo medicamento obtenido a partir de sustancias deno­ minadas cepas homeopáticas con arreglo a un procedi­ miento de fabricación homeopático descrito en la Farma­ copea Europea o, en su defecto, en las farmacopeas utilizadas en la actualidad de forma oficial en los Esta­ dos miembros. Un medicamento homeopático podrá con­ tener varios principios;

▼B 6) Radiofármaco:

cualquier medicamento que, cuando esté preparado para su uso, contenga uno o más radionucleidos (isótopos radioactivos), incorporados con algún objetivo médico;

▼M11

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(1) DO L 324 de 10.12.2007, p. 121.

7) Generador de radionucleidos:

cualquier sistema que incorpore un radionucleido padre fijo a partir del cual se produzca un radionucleido hijo obtenido por elución o por cualquier otro método y uti­ lizado en un radiofármaco;

8) ►M4 Equipo ◄:

cualquier preparado que deba reconstituirse o combinarse con radionucleidos en radiofármaco final, generalmente antes de su administración;

9) Precursor de radionucleidos:

cualquier otro radionucleido producido para el marcado radiactivo de otras sustancias antes de su administración;

10) Medicamentos derivados de sangre o plasma humanos:

medicamentos a base de constituyentes sanguíneos pre­ parados industrialmente por establecimientos públicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particu­ lar, albúmina, factores de coagulación e inmunoglobuli­ nas de origen humano;

▼M10 11) Reacción adversa:

cualquier respuesta nociva y no intencionada a un me­ dicamento;

▼B 12) Reacción adversa grave:

cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, ponga en peligro la vida del paciente, exija una hospi­ talización o la prolongación de la misma, ocasione una invalidez o una incapacidad significativa o persistente o produzca una anomalía o malformación congénita;

13) Reacción adversa inesperada:

cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no concuerden con el resumen de las ca­ racterísticas del producto;

▼M10 __________

15) Estudio de seguridad posautorización:

todo estudio efectuado con el propósito de identificar, caracterizar o cuantificar un riesgo para la seguridad, confirmar el perfil de seguridad de un medicamento au­ torizado o medir la efectividad de las medidas de gestión de riesgos;

▼B 16) Abuso de medicamentos:

el uso excesivo intencionado, persistente o esporádico, de medicamentos, acompañado de reacciones nocivas físicas o psicológicas;

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17) Distribución al por mayor de medicamentos:

toda actividad que consista en obtener, conservar, sumi­ nistrar o exportar medicamentos, excluido el despacho de medicamentos al público; estas actividades serán re­ alizadas con fabricantes o sus depositarios, importadores, otros mayoristas o con los farmacéuticos y personas au­ torizadas o facultadas, en el Estado miembro de que se trate, para dispensar medicamentos al público;

▼M11 17 bis) Intermediación de medicamentos:

todas las actividades relativas a la venta o compra de medicamentos, a excepción de la distribución al por ma­ yor, que no incluyen contacto físico con los mismos y que consisten en la negociación, de manera indepen­ diente y en nombre de otra persona jurídica o física;

▼B 18) Obligación de servicio público:

la obligación de los mayoristas de garantizar permanen­ temente una provisión de medicamentos suficiente para responder a las necesidades de un territorio geográfica­ mente determinado, así como la entrega del suministro solicitado, en cualquier punto de ese territorio, en plazos muy breves;

▼M4 18 bis) Representante del titular de la autorización de comer­

cialización:

La persona, normalmente conocida como representante local, designada por el titular de la autorización de co­ mercialización para representarle en el Estado miembro de que se trate;

▼B 19) Receta médica:

cualquier receta médica extendida por un profesional de la salud facultado a estos efectos;

▼M4 20) Denominación del medicamento:

La denominación, que podrá ser un nombre de fantasía que no pueda confundirse con la denominación común, o una denominación común o científica acompañada de una marca comercial o del nombre del titular de la au­ torización de comercialización;

▼B 21) Denominación común:

la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación común usual;

22) Dosis del medicamento:

el contenido de substancia activa, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en función de la presentación;

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23) Acondicionamiento primario:

el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamen­ to;

24) Embalaje exterior:

el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario;

25) Etiquetado:

las menciones que consten en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario;

26) Prospecto:

la nota informativa para el usuario, que acompañe al medicamento;

▼M4 27) Agencia:

La Agencia Europea de Medicamentos establecida por el Reglamento (CE) no 726/2004 (1);

28) Riesgos relacionados con la utilización del medicamen­ to:

— cualquier riesgo relacionado con la calidad, la segu­ ridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública;

— cualquier riesgo de efectos no deseados en el medio ambiente;

28 bis) Relación beneficio-riesgo:

La evaluación de los efectos terapéuticos positivos del medicamento en relación con el riesgo descrito en el primer guión del punto 28;

▼M10 28 ter) Sistema de gestión de riesgos:

conjunto de actividades e intervenciones de farmacovi­ gilancia dirigidas a determinar, caracterizar, prevenir o reducir al mínimo los riesgos relativos a un medicamen­ to, incluida la evaluación de la efectividad de dichas actividades e intervenciones;

28 quater) Plan de gestión de riesgos:

descripción detallada del sistema de gestión de riesgos;

28 quinquies) Sistema de farmacovigilancia:

sistema utilizado por los titulares de autorizaciones de comercialización y por los Estados miembros para de­ sempeñar las funciones y asumir las responsabilidades contempladas en el título IX y dirigido a controlar la seguridad de los medicamentos autorizados y descubrir cualquier modificación de su relación beneficio-riesgo;

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(1) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1.

28 sexies) Archivo maestro del sistema de farmacovigilancia:

descripción detallada del sistema de farmacovigilancia utilizado por el titular de la autorización de comerciali­ zación en relación con uno o varios medicamentos au­ torizados;

▼M3 29) medicamento tradicional a base de plantas:

medicamento a base de plantas que cumpla las condicio­ nes establecidas en el apartado 1 del artículo 16 bis;

30) medicamento a base de plantas:

cualquier medicamento que contenga exclusivamente como sustancias activas una o varias sustancias vegetales o uno o varios preparados vegetales, o una o varias sustancias vegetales en combinación con uno o varios preparados vegetales;

31) sustancias vegetales:

todas las plantas principalmente enteras, fragmentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y líquenes no tratados, normalmente en forma seca pero a veces frescos. Determinados exudados que no han sido some­ tidos a un tratamiento específico se consideran también sustancias vegetales. Las sustancias vegetales se definen precisamente por la parte de la planta utilizada y la denominación botánica de acuerdo con el sistema bino­ mial (género, especie, variedad y autor);

32) preparados vegetales:

los que se obtienen sometiendo las sustancias vegetales a tratamientos como extracción, destilación, prensado, fraccionamiento, purificación, concentración o fermenta­ ción. Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tinturas, los extractos, los aceites esen­ ciales, los zumos exprimidos y los exudados tratados;

▼M11 33) Medicamento falsificado:

cualquier medicamento cuya presentación sea falsa con respecto a:

a) su identidad, incluidos el envase y etiquetado, el nombre o composición en lo que respecta a cual­ quiera de sus componentes, incluidos los excipientes, y la dosificación de dichos componentes;

b) su origen, incluidos el fabricante, el país de fabrica­ ción, el país de origen y el titular de la autorización de comercialización, o

c) su historial, incluidos los registros y documentos re­ lativos a los canales de distribución empleados.

La presente definición no comprende los defectos de calidad involuntarios y se entiende sin perjuicio de las violaciones de los derechos de propiedad intelectual.

▼M10

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TÍTULO II

ÁMBITO DE APLICACIÓN

▼M4

Artículo 2

1. La presente Directiva se aplicará a los medicamentos de uso hu­ mano destinados a ser comercializados en los Estados miembros y preparados industrialmente o en cuya fabricación intervenga un proceso industrial.

2. En caso de duda, cuando, considerando todas las características de un producto, éste pueda responder a la definición de medicamento y a la definición de producto contemplada por otras normas comunitarias, se aplicará la presente Directiva.

▼M11 3. No obstante lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo y en el artículo 3, punto 4, el título IV de la presente Directiva se aplicará a la fabricación de medicamentos destinados exclusivamente a la expor­ tación y a los productos intermedios, a los principios activos y a los excipientes.

4. El apartado 1 se entiende sin perjuicio de lo dispuesto en los artículos 52 ter y 85 bis.

▼B

Artículo 3

La presente Directiva no se aplicará a:

1) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con una prescripción médica destinada a un enfermo determinado (denomi­ nada comúnmente fórmula magistran( �

2) los medicamentos preparados en una farmacia de acuerdo con las indicaciones de una farmacopea, destinados a su dispensación directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia (denominada co­ múnmente fórmula oficinan( �

▼M4 3) los medicamentos destinados a pruebas de investigación y de desa­

rrollo, sin perjuicio de lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y admi­ nistrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica­ mentos de uso humano (1);

▼B 4) los productos intermedios destinados a una transformación posterior

realizada por un fabricante autorizado;

5) los radionucleidos en forma de fuentes selladas;

▼M4 6) la sangre completa, al plasma ni a las células sanguíneas de origen

humano, con excepción del plasma elaborado mediante un proceso industrial.

▼B

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(1) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34.

7) los medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 1394/2007, preparados ocasionalmente, de acuerdo con normas de calidad específicas, y empleados en un mismo Estado miembro, en un hospital y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a me­ dida destinado a un solo paciente.

La fabricación de estos productos deberá contar con la autorización de las autoridades competentes del Estado miembro. Los Estados miembros se asegurarán de que la trazabilidad nacional y los requi­ sitos de farmacovigilancia así como las normas de calidad específicas mencionadas en el presente apartado son equivalentes a los previstos a escala comunitaria con respecto a los medicamentos de terapia avanzada para los que se requiere autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen proce­ dimientos comunitarios para la autorización y el control de los me­ dicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos (1).

▼B

Artículo 4

1. Ninguna disposición de la presente Directiva dispensará del cum­ plimiento de la normativa comunitaria sobre protección contra la radia­ ción de personas sometidas a exámenes o tratamientos médicos ni de la normativa comunitaria que establece las normas básicas de seguridad para la protección de la salud pública y de los trabajadores contra los peligros de la radiación ionizante.

2. La presente Directiva no afectará a la Decisión 86/346/CEE del Consejo, de 25 de junio de 1986, por la que se acepta, en nombre de la Comunidad, el Acuerdo europeo relativo al intercambio de sustancias terapéuticas de origen humano (2).

3. Las disposiciones de la presente Directiva no afectarán a las com­ petencias de los Estados miembros, ni en lo que respecta a la fijación de los precios de los medicamentos ni a su inclusión en el ámbito de aplicación de los sistemas nacionales de seguridad social, por motivos sanitarios, económicos y sociales.

4. La presente Directiva no afectará a la aplicación de las legislacio­ nes nacionales que prohíban o restrinjan la venta, el suministro o el uso de medicamentos con fines contraceptivos o abortivos. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales co­ rrespondientes.

▼M6 5. La presente Directiva y los Reglamentos a los que hace mención no afectarán a la aplicación de la legislación nacional que prohíbe o restringe el uso de cualquier tipo específico de células humanas o ani­ males, o la venta, el suministro o el uso de medicamentos que consistan en dichas células, las contengan o deriven de ellas, por motivos no previstos en la legislación comunitaria antes mencionada. Los Estados miembros comunicarán a la Comisión las disposiciones nacionales co­ rrespondientes. La Comisión pondrá a disposición del público esta in­ formación en un registro.

▼M6

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(1) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamen­ to (CE) no 1901/2006 (DO L 378 de 27.12.2006, p. 1).

(2) DO L 207 de 30.7.1986, p. 1.

Artículo 5

1. Los Estados miembros podrán, de acuerdo con la legislación vi­ gente y con vistas a atender necesidades especiales, excluir de las dispo­ siciones de la presente Directiva a los medicamentos que se suministren atendiendo a una solicitud de uso compasivo, elaborados de acuerdo con la prescripción de un facultativo reconocido y que los destine a un paciente individual bajo su responsabilidad personal directa.

2. Los Estados miembros podrán autorizar temporalmente la distri­ bución de medicamentos no autorizados en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente patógeno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de causar daños.

3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miem­ bros podrán establecer disposiciones destinadas a garantizar que los titulares de autorizaciones de comercialización, los fabricantes y los profesionales del sector sanitario no estén sujetos a responsabilidad civil o administrativa por todas las consecuencias derivadas del uso de un medicamento fuera de las indicaciones autorizadas o de la utilización de un medicamento no autorizado, siempre que este uso esté recomendado o impuesto por una autoridad competente en respuesta a la propagación supuesta o confirmada de un agente patógeno o químico, toxina o radiación nuclear capaz de causar daños. Estas disposiciones se aplica­ rán independientemente de que se haya otorgado una autorización, na­ cional o comunitaria.

4. El apartado 3 no engloba la responsabilidad por productos defec­ tuosos establecida en la Directiva 85/374/CEE del Consejo, de 25 de julio de 1985, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados Miembros en materia de responsabilidad por los daños causados por productos defectuosos (1)

▼B

TÍTULO III

COMERCIALIZACIÓN

CAPÍTULO 1

Autorización de comercialización

Artículo 6

▼M5 1. ►M6 ►C1 No podrá comercializarse ningún medicamento en un Estado miembro sin que la autoridad competente de dicho Estado miembro haya concedido una autorización de comercialización con arre­ glo a la presente Directiva o se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, leído en relación con el Reglamento (CE) no 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso pediátrico (2), y el Reglamento (CE) no 1394/2007. ◄ ◄

▼M4 Cuando un medicamento haya obtenido una autorización de comercia­ lización inicial de acuerdo con el primer párrafo, toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentación adicionales, así como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduz­ can deberán también obtener una autorización con arreglo al párrafo primero o incluirse en la autorización de comercialización inicial. Todas

▼M4

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(1) DO L 210 de 7.8.1985, p. 29. Directiva cuya última modificación la cons­ tituye la Directiva 1999/34/CE del Parlamento Europeo y del Consejo (DO L 141 de 4.6.1999, p. 20)

(2) DO L 378 de 27.12.2006, p. 1.

estas autorizaciones de comercialización se considerarán pertenecientes a la misma autorización global de comercialización, en particular a los efectos de la aplicación del apartado 1 del artículo 10.

1 bis. El titular de la autorización de comercialización será responsa­ ble de la comercialización del medicamento. La designación de un representante no exonerará al titular de la autorización de comercializa­ ción de su responsabilidad jurídica.

▼B 2. La autorización mencionada en el apartado 1 será asimismo exi­ gida para los generadores de radionucleidos, ►M4 equipos ◄ y los radiofármacos precursores de radionucleidos, así como para los radio­ fármacos preparados industrialmente.

Artículo 7

Sin embargo no se exigirá autorización para un radiofármaco preparado en el momento de su uso por una persona o una institución que según la legislación nacional estén autorizadas a utilizar estos medicamentos, en un centro asistencial autorizado, exclusivamente a partir de generadores de radionucleidos, ►M4 los equipos ◄ o precursores de radionuclei­ dos autorizados, con arreglo a las instrucciones del fabricante.

Artículo 8

1. Con objeto de lograr la autorización de comercialización de un medicamento no prevista en el procedimiento establecido por el Reglamento (CEE) no 2309/93, se presentará una solicitud ante la au­ toridad competente del Estado miembro en cuestión.

2. La autorización de comercialización sólo podrá concederse a aque­ llos solicitantes que se encuentren establecidos en la Comunidad.

3. La solicitud irá acompañada de los siguientes datos y documentos presentados, con arreglo al Anexo I:

a) nombre o razón social y domicilio o sede social del solici­ tante y, en su caso, del fabricante;

▼M4 b) denominación del medicamento;

c) composición cualitativa y cuantitativa de todos los compo­ nentes del medicamento, incluyendo la de su denominación común internacional (DCI) recomendada por la OMS, cuando la tenga, o la mención de la denominación química pertinen­ te;

c bis) evaluación del riesgo que el medicamento podría representar para el medio ambiente. Este impacto se deberá estudiar y se deberán prever, caso por caso, las disposiciones particulares destinadas a limitarlo;

▼B d) descripción del modo de fabricación;

e) indicaciones terapéuticas, contraindicaciones y reacciones ad­ versas;

f) posología, forma farmacéutica, modo y vía de administración y período o plazo de validez previsto;

▼M4

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g) indicaciones sobre las medidas de precaución y de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al admi­ nistrarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, junto con la indicación de cualquier riesgo potencial que el medicamento podría presentar para el medio ambiente;

h) descripción de los métodos de control utilizados por el fabri­ cante;

▼M11 h bis) la confirmación por escrito de que el fabricante del medica­

mento ha verificado mediante auditorías el cumplimiento por parte del fabricante del principio activo de los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación, de con­ formidad con el artículo 46, letra f). La confirmación por escrito contendrá una referencia a la fecha de la auditoría y una declaración de que el resultado de la auditoría confirma que la fabricación se atiene a los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación;

▼M4 i) resultado de las pruebas:

— farmacéuticas (fisicoquímicas, biológicas o microbiológi­ cas)

— preclínicas (toxicológicas y farmacológicas)

— clínicas;

▼M10 i bis) un resumen del sistema de farmacovigilancia del solicitante,

que incluya los elementos siguientes:

— una prueba de que el solicitante dispone de los servicios de una persona cualificada responsable de la farmacovi­ gilancia,

— los Estados miembros en los que reside y desempeña sus funciones dicha persona cualificada,

— los datos de contacto de la persona cualificada,

— una declaración firmada por el solicitante que certifique que dispone de los medios necesarios para desempeñar las funciones y asumir las responsabilidades que figuran en el título IX,

— una referencia a la ubicación del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia del medicamento;

i bis bis) el plan de gestión de riesgos con la descripción del sistema de gestión de riesgos que el solicitante vaya a elaborar para el medicamento, junto con un resumen;

▼M4 i ter) una declaración según la cual los ensayos clínicos llevados a

cabo fuera de la Unión Europea cumplen los requisitos éticos de la Directiva 2001/20/CE;

j) un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11, una maqueta del embalaje exterior que incluya las indicaciones contempladas en el artículo 54 y del acondicio­ namiento primario del medicamento que incluya las indica­ ciones contempladas en el artículo 55, así como el prospecto de conformidad con el artículo 59.

▼B k) un documento del que se desprenda que el fabricante está

autorizado en su país para fabricar medicamentos;

▼M4

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l) copias de la documentación siguiente:

— cualquier autorización de comercialización obtenida en otro Estado miembro o en un tercer país, un resumen de los datos de seguridad, incluidos los datos contenidos en los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, cuando se disponga de ellos, y las notificacio­ nes de sospechas de reacciones adversas, junto con la lista de los Estados miembros en los que se esté estudiando una solicitud de autorización presentada de conformidad con la presente Directiva,

— el resumen de las características del producto propuesto por el solicitante en virtud del artículo 11 o aprobado por las autoridades competentes del Estado miembro en virtud del artículo 21, y el prospecto propuesto con arreglo al artículo 59 o aprobado por la autoridad competente del Estado miembro de conformidad con el artículo 61,

— detalles de cualquier decisión de denegación de autoriza­ ción, tanto en la Unión como en un tercer país, y los motivos de tal decisión;

▼M4 m) una copia de toda designación del medicamento como medi­

camento huérfano, de conformidad con el Reglamento (CE) no 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de diciembre de 1999, sobre medicamentos huérfanos (1), acom­ pañada de una copia del dictamen correspondiente de la Agencia;

▼M10 __________

▼M4 Los documentos e información relativos a los resultados de las pruebas farmacéuticas, preclínicas y clínicas a que se refiere la letra i) del primer párrafo deberán ir acompañados de resúmenes detallados de conformi­ dad con lo dispuesto en el artículo 12.

▼M10 El sistema de gestión de riesgos contemplado en el párrafo primero, letra i bis bis), deberá ser proporcionado a los riesgos identificados o potenciales del medicamento, y a la necesidad de datos sobre seguridad en la fase posautorización.

La información contemplada en el párrafo primero deberá actualizarse cuando proceda.

▼B

Artículo 9

Además de los requisitos establecidos en el artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10, las solicitudes de autorización de comercialización de un generador de radionucleidos incluirán también la información y las características siguientes:

— una descripción general del sistema junto con una descripción deta­ llada de los componentes del mismo que puedan afectar a la com­ posición o calidad del preparado nucleido hijo;

— características cualitativas y cuantitativas del eluido o sublimado.

▼M10

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(1) DO L 18 de 22.1.2000, p. 1.

Artículo 10

1. No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que el medicamento es genérico de un medicamento de referencia que está o ha sido autorizado con arreglo al artículo 6 desde hace ocho años como mínimo en un Estado miembro o en la Comunidad.

Los medicamentos genéricos autorizados con arreglo a la presente dis­ posición no se comercializarán hasta transcurridos diez años desde la fecha de la autorización inicial del medicamento de referencia.

Lo dispuesto en el primer párrafo será asimismo de aplicación cuando el medicamento de referencia no estuviera autorizado en el Estado miem­ bro en que se presente la solicitud para un medicamento genérico. En tal caso, el solicitante deberá indicar en el impreso de solicitud el nombre del Estado miembro en que esté o haya sido autorizado el medicamento de referencia. A petición de la autoridad competente del Estado miem­ bro en que se presente la solicitud, la autoridad competente del otro Estado miembro transmitirá en el plazo de un mes una confirmación de que el medicamento de referencia está o ha sido autorizado, junto con la composición completa del medicamento de referencia y, en caso nece­ sario, cualquier otra documentación pertinente.

El período de diez años a que se hace referencia en el párrafo segundo se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez años, el titular de la autorización de comer­ cialización obtiene una autorización para una o varias nuevas indicacio­ nes terapéuticas y, durante la evaluación científica previa a su autoriza­ ción, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.

2. A efectos del presente artículo se entenderá por:

a) «medicamento de referencia», todo medicamento autorizado con arreglo al artículo 6, de conformidad con lo dispuesto en el artí­ culo 8;

b) «medicamento genérico», todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medica­ mento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de una sustancia activa se considerarán una misma sustancia activa, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deberá facilitar datos suple­ mentarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, ésteres o derivados presentes en una sustancia activa auto­ rizada. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación in­ mediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solici­ tante podrá estar dispensado de los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.

▼M4

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3. En los casos en que el medicamento no esté incluido en la defi­ nición de medicamento genérico de la letra b) del apartado 2 o cuando la bioequivalencia no pueda ser demostrada por medio de estudios de biodisponibilidad o en caso de que se modifiquen las sustancias activas, las indicaciones terapéuticas, la dosificación, la forma farmacéutica o la vía de administración con respecto a las del medicamento de referencia, deberán facilitarse los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos adecuados.

4. Cuando un medicamento biológico que sea similar a un producto biológico de referencia no cumpla las condiciones de la definición de medicamentos genéricos, debido en particular a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabricación del medicamento biológico y del medicamento biológico de referencia, de­ berán aportarse los resultados de los ensayos preclínicos o clínicos adecuados relativos a dichas condiciones. El tipo y la cantidad de datos suplementarios deben ajustarse a los criterios pertinentes expuestos en el anexo I y a las directrices detalladas afines. No será necesario aportar los resultados de otras pruebas a partir del expediente del medicamento de referencia.

5. Además de las disposiciones establecidas en el apartado 1, cuando se curse una solicitud para una nueva indicación de una sustancia sufi­ cientemente comprobada, se concederá un período no acumulativo de un año de exclusividad de los datos, siempre y cuando se hayan llevado a cabo estudios clínicos o preclínicos significativos en relación con la nueva indicación.

6. La realización de los estudios necesarios para la aplicación de los apartados 1, 2, 3 y 4 y los consiguientes requisitos prácticos no se considerarán contrarios al derecho sobre patentes ni a los certificados de protección complementaria para medicamentos.

Artículo 10 bis

No obstante lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, y sin perjuicio del Derecho relativo a la protección de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendrá obligación de facilitar los resultados de los ensayos preclínicos y clínicos si puede demostrar que las sustan­ cias activas del medicamento han tenido un uso médico bien establecido al menos durante diez años dentro de la Comunidad y presentan una eficacia reconocida, así como un nivel aceptable de seguridad en virtud de las condiciones previstas en el anexo I. En tal caso, los resultados de estos ensayos se sustituirán por una documentación bibliográfico-cien­ tífica adecuada.

Artículo 10 ter

Por lo que se refiere a los medicamentos que contengan sustancias activas que entren en la composición de medicamentos autorizados, pero que no hayan sido combinadas todavía con fines terapéuticos, deberán facilitarse, con arreglo a lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8, los resultados de los nuevos ensayos preclínicos o clínicos relativos a la combinación, sin necesidad de facilitar la docu­ mentación relativa a cada sustancia activa individual.

▼M4

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Artículo 10 quater

Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la misma podrá consentir en que se haga uso de la documentación farmacéutica, preclínica y clínica que obre en el expediente del medi­ camento, para el estudio de una solicitud posterior para un medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacéutica.

Artículo 11

El resumen de las características del producto contendrá, en este orden, los datos siguientes:

1. denominación del medicamento seguida de la dosificación del me­ dicamento y de la forma farmacéutica.

2. composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y en componentes del excipiente cuyo conocimiento sea necesario para una buena administración del medicamento; se emplearán las deno­ minaciones comunes o las denominaciones químicas.

3. forma farmacéutica.

4. datos clínicos:

4.1. información terapéutica,

4.2. posología y forma de administración en adultos y, en caso necesario, en niños,

4.3. contraindicaciones,

4.4. advertencias y precauciones particulares de empleo y, en el caso de los medicamentos inmunológicos, las precauciones especiales que deban tomar las personas que manipulan el medicamento inmunológico y lo administran a los pacientes y, en su caso, las que deba tomar el paciente,

4.5. interacciones con otros medicamentos y otras formas de inte­ racción,

4.6. administración durante el embarazo y la lactancia,

4.7. efectos sobre la capacidad de conducir y de usar maquinaria,

4.8. efectos indeseables,

4.9. sobredosis (síntomas, procedimientos de urgencia, antídotos).

▼M4

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5. propiedades farmacológicas:

5.1. propiedades farmacodinámicas,

5.2. propiedades farmacocinéticas

5.3. datos preclínicos de seguridad.

6. datos farmacéuticos:

6.1. lista de excipientes,

6.2. principales incompatibilidades,

6.3. plazo de caducidad, en caso necesario, tras la reconstitución del medicamento o cuando se abra por primera vez el acondi­ cionamiento primario,

6.4. precauciones especiales de conservación,

6.5. naturaleza y contenido del envase,

6.6. precauciones especiales para eliminar el medicamento utilizado o los residuos derivados del mismo, en su caso.

7. titular de la autorización de comercialización.

8. número de la autorización de comercialización.

9. fecha de la primera autorización/renovación de la autorización.

10. fecha de la revisión del texto.

11. para los radiofármacos, explicación detallada completa de la dosi­ metría interna de la radiación.

12. para los radiofármacos, instrucciones detalladas suplementarias para la preparación extemporánea y el control de calidad de esta prepa­ ración y, en su caso, tiempo máximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiofár­ maco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.

Para autorizaciones conforme al artículo 10, no es necesario que se incluyan aquellas partes del resumen de las características del medica­ mento de referencia que se refieren a indicaciones o formas de dosifi­ cación que estuvieran todavía cubiertas por el derecho sobre patentes en el momento en que el medicamento genérico fue comercializado.

▼M10 En lo que se refiere a los medicamentos de la lista contemplada en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004, el resumen de las carac­ terísticas del producto deberá incluir la declaración siguiente: «Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional». La declaración irá precedida por el símbolo negro a que se refiere el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 y seguida por la frase explicativa nor­ malizada que corresponda.

▼M4

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Para todos los medicamentos, se incluirá un texto estándar en el que se pida expresamente a los profesionales de la salud que notifiquen toda sospecha de reacción adversa, de acuerdo con el sistema nacional de notificación espontánea a que se refiere el artículo 107 bis, apartado 1. Deberán existir diversos medios para la notificación (electrónicos y de otro tipo), de conformidad con lo dispuesto en el artículo 107 bis, apartado 1, párrafo segundo.

▼M4

Artículo 12

1. El solicitante velará por que los resúmenes detallados previstos en el último párrafo del apartado 3 del artículo 8 sean elaborados y firma­ dos por personas que posean las cualificaciones técnicas o profesionales necesarias, que deberán constar en un breve curriculum vitae, antes de ser presentados a las autoridades competentes.

2. Las personas que posean las cualificaciones técnicas o profesiona­ les contempladas en el apartado 1 deberán justificar, en su caso, el recurso a la documentación bibliográfico-científica contemplada en el artículo 10 bis en las condiciones previstas por el anexo I.

3. Los resúmenes detallados formarán parte del expediente que el solicitante presentará a las autoridades competentes.

▼B

CAPÍTULO 2

Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos homeopáticos

▼M4

Artículo 13

1. Los Estados miembros velarán por que los medicamentos homeo­ páticos fabricados y comercializados en la Comunidad se autoricen o registren con arreglo a lo dispuesto en los artículos 14, 15 y 16, excepto cuando dichos medicamentos estén cubiertos por un registro o por una autorización concedidos con arreglo a la legislación nacional hasta el 31 de diciembre de 1993. En el caso de los registros se aplicarán el artí­ culo 28 y los apartados 1 a 3 del artículo 29.

2. Los Estados miembros establecerán un procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopáticos a que se refiere el artículo 14.

▼B

Artículo 14

1. Sólo podrán acogerse a un procedimiento de registro simplificado especial los medicamentos homeopáticos que cumplan todas las condi­ ciones que a continuación se exponen:

— vía de administración oral o externa;

— ausencia de indicación terapéutica particular en la etiqueta o en cualquier información relativa al medicamento;

▼M10

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— grado de dilución que garantice la inocuidad del medicamento; en particular, el preparado no deberá contener más de una parte por 10 000 de tintura madre ni más de la centésima parte de la dosis más baja que eventualmente se emplee en medicina alopática de aquellas sustancias activas cuya presencia en un medicamento alo­ pático implique la obligatoriedad de presentar receta médica.

▼M7 Cuando nuevos conocimientos científicos lo justifiquen, la Comisión podrá adaptar las disposiciones del párrafo primero, tercer guión. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.

▼B Los Estados miembros llevarán a cabo la clasificación relativa a la dispensación del medicamento en el momento del registro.

2. Los criterios y las normas de procedimiento previstos en el apar­ tado 4 del artículo 4, en el apartado 1 del artículo 17 y en los artículos 22 a 26, 112, 116 y 125 serán aplicables por analogía al procedimiento de registro simplificado especial de los medicamentos homeopáticos, con excepción de la prueba del efecto terapéutico.

▼M4 __________

▼B

Artículo 15

La solicitud de registro simplificada especial podrá abarcar toda una serie de medicamentos obtenidos a partir de la(s) misma(s) cepa(s) homeopática(s). A dicha solicitud se adjuntarán los documentos siguien­ tes, a fin de demostrar, principalmente, la calidad farmacéutica y la homogeneidad de los lotes de fabricación de dichos medicamentos:

— denominación científica u otra denominación que figure en una farmacopea, de la(s) cepa(s) homeopática(s), con mención de las distintas vías de administración, formas farmacéuticas y grados de dilución que vayan a registrarse;

▼M4 — expediente en el que se describa el modo de obtención y control de

la cepa o cepas y se justifique su uso homeopático, basándose en una bibliografía apropiada;

▼B — informe sobre la fabricación y el control de cada una de las formas

farmacéuticas, acompañado de una descripción de los métodos de dilución y de dinamización;

— autorización para fabricar los medicamentos en cuestión;

— copia de los registros o autorizaciones eventualmente obtenidos para esos mismos medicamentos en otros Estados miembros;

▼M4 — una o varias maquetas del embalaje exterior y del acondicionamiento

primario de los medicamentos que vayan a registrarse;

▼B — información sobre la estabilidad del medicamento.

▼B

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Artículo 16

1. Los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14 serán autorizados y etiquetados con arreglo ►M4 al artículo 8 y a los artículos 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11 ◄.

2. Los Estados miembros podrán introducir o mantener en sus res­ pectivos territorios normas específicas para las ►M4 pruebas preclí­ nicas ◄ y clínicas de los medicamentos homeopáticos distintos de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14, con arreglo a los prin­ cipios y particularidades de la medicina homeopática de cada Estado miembro.

En ese caso, el Estado miembro de que se trate notificará a la Comisión las normas específicas vigentes.

3. Las disposiciones del título IX serán aplicables además a los me­ dicamentos homeopáticos, con excepción de los contemplados en el apartado 1 del artículo 14.

▼M3

CAPÍTULO 2 bis

Disposiciones particulares aplicables a los medicamentos tradicionales a base de plantas

Artículo 16 bis

1. Queda establecido un procedimiento de registro simplificado (en lo sucesivo, «el registro para uso tradicional») para los medicamentos a base de plantas que cumplan todos los criterios siguientes:

a) que tengan indicaciones apropiadas exclusivamente para medicamen­ tos tradicionales a base de plantas que, por su composición y fina­ lidad, estén destinados y concebidos para su utilización sin el control de un facultativo médico a efectos de diagnóstico o de prescripción o seguimiento de un tratamiento;

b) que se administren exclusivamente de acuerdo con una dosis o po­ sología determinada;

c) que se trate de preparados para uso por vía oral, externo o por inhalación;

d) que haya transcurrido el período de uso tradicional según lo esta­ blecido en la letra c) del apartado 1 del artículo 16 quater;

e) que la información sobre el uso tradicional del medicamento sea suficiente, en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso especificadas y la acción farmacológica o la eficacia del medicamento se puedan deducir de su utilización y experiencia de larga tradición.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el punto 30 del artículo 1, la presencia en el medicamento a base de plantas de vitaminas o minerales cuya seguridad esté bien documentada no impedirá que el producto esté sujeto a registro de conformidad con el apartado 1, siempre que la acción de las vitaminas o minerales sea secundaria con respecto a la de las sustancias activas vegetales en lo referente a la indicación o indicaciones específicas afirmadas.

3. No obstante, cuando las autoridades competentes consideren que un medicamento tradicional a base de plantas reúne los criterios para una autorización con arreglo al artículo 6 o para un registro en virtud del artículo 14, lo dispuesto en el presente capítulo no será de aplica­ ción.

▼B

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Artículo 16 ter

1. El solicitante y el titular del registro deberán estar radicados en la Comunidad.

2. Con objeto de obtener un registro para uso tradicional, el solici­ tante deberá presentar una solicitud a la autoridad competente del Es­ tado miembro de que se trate.

Artículo 16 quater

1. La solicitud irá acompañada de:

a) los datos y documentos siguientes:

i) aquellos a que hacen referencia las letras a) a h), j) y k) del apartado 3 del artículo 8,

ii) los resultados de las pruebas farmacológicas a que hace referen­ cia el segundo guión del inciso i) del apartado 3 del artículo 8,

iii) el resumen de las características del producto, sin la información especificada en el apartado 4 del artículo 11,

iv) en caso de combinación según lo dispuesto en el punto 30 del artículo 1 o en el apartado 2 del artículo 16 bis, la información a que hace referencia la letra e) del apartado 1 del artículo 16 bis sobre una combinación de ese tipo; si las sustancias activas individuales no son suficientemente conocidas, la información también se referirá asimismo a éstas;

b) los pormenores relativos a las autorizaciones o registros obtenidos por el solicitante en otro Estado miembro, o en un tercer país, para comercializar el medicamento y los relativos a todo tipo de decisión que deniegue una autorización o registro, tanto en la Comunidad como en un tercer país, con especificación de los motivos de esa decisión;

c) las referencias bibliográficas o los informes de expertos en los que se demuestre que el medicamento en cuestión o un producto equiva­ lente ha tenido un uso farmacológico durante un período mínimo de 30 años anteriormente a la fecha de la solicitud, de los cuales al menos 15 años en la Comunidad. A petición del Estado miembro en el que se presente la solicitud de registro para uso tradicional, el Comité de medicamentos a base de plantas emitirá un dictamen sobre la suficiencia de la experiencia de larga tradición en la utili­ zación del medicamento o del medicamento correspondiente. El Es­ tado miembro presentará la documentación adecuada en apoyo de su petición de dictamen;

d) un estudio bibliográfico de la información sobre seguridad junto con un informe de expertos y, cuando lo requiera la autoridad compe­ tente, mediante solicitud adicional, la información necesaria para evaluar la seguridad del medicamento.

El anexo I se aplicará por analogía a los datos y documentos especifi­ cados en la letra a).

2. Un producto equivalente, como se indica en la letra c) del apar­ tado 1, se caracteriza por contener las mismas sustancias activas, inde­ pendientemente de los excipientes utilizados, tener la misma o similar finalidad, poseer una posología o dosis equivalente y la misma o similar vía de administración que los del medicamento objeto de la solicitud.

▼M3

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3. El requisito de presentar pruebas del uso farmacológico durante un período de 30 años, como se indica en la letra c) del apartado 1, se cumplirá incluso cuando la comercialización del producto no se haya basado en una autorización específica. Asimismo, se cumplirá si el número o la cantidad de ingredientes del medicamento se ha reducido durante ese período.

4. Si el producto ha estado en uso en la Comunidad durante menos de 15 años, pero puede acogerse por otros motivos al registro simpli­ ficado, el Estado miembro en que se haya presentado la solicitud de registro para uso tradicional remitirá el producto al Comité de medica­ mentos a base de plantas. El Estado miembro presentará la documenta­ ción adecuada en apoyo de su petición de dictamen.

El Comité considerará si se cumplen plenamente los demás criterios para el registro simplificado recogidos en el artículo 16 bis. Si el Co­ mité lo considera posible, elaborará una monografía comunitaria sobre plantas medicinales del tipo de la recogida en el apartado 3 del artí­ culo 16 nono, que deberá ser tenida en cuenta por el Estado miembro para adoptar su decisión definitiva.

Artículo 16 quinto

1. Sin perjuicio del apartado 1 del artículo 16 nono, el capítulo 4 del título III se aplicará por analogía a los registros concedidos de confor­ midad con el artículo 16 bis, siempre que:

a) se haya elaborado una monografía comunitaria sobre plantas medi­ cinales de conformidad con el apartado 3 del artículo 16 nono, o

b) el medicamento a base de plantas esté compuesto por sustancias, preparados o combinaciones de éstos que figuren en la lista a que se refiere el artículo 16 séptimo.

2. Para los medicamentos a base de plantas distintos de los mencio­ nados en el artículo 16 bis, todo Estado miembro que evalúe una solicitud de registro para uso tradicional tendrá debidamente en cuenta los registros concedidos por otro Estado miembro de conformidad con el presente capítulo.

Artículo 16 sexto

1. El registro para su uso tradicional se denegará si la solicitud no cumple los artículos 16 bis, 16 ter o 16 quater, o si se da al menos una de las siguientes condiciones:

a) la composición cualitativa y/o cuantitativa no coincide con la decla­ rada;

b) las indicaciones no respetan las condiciones establecidas en el artí­ culo 16 bis;

c) el producto pudiera ser nocivo en condiciones normales de uso;

d) la información sobre el uso tradicional es insuficiente, especialmente si los efectos farmacológicos o la eficacia no se deducen de su utilización y experiencia de larga tradición;

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e) su calidad farmacéutica no está satisfactoriamente demostrada.

2. Las autoridades competentes de los Estados miembros notificarán al solicitante, a la Comisión y a toda autoridad competente que lo requiera cualquier decisión que adopten relativa a la denegación de un registro para uso tradicional y las razones de esta última.

Artículo 16 séptimo

1. De conformidad con el procedimiento establecido en el apartado 2 del artículo 121, se elaborará una lista de sustancias y preparados ve­ getales y de combinaciones de éstos, para su uso en medicamentos tradicionales a base de plantas. Dicha lista recogerá con respecto a cada sustancia vegetal la indicación, la dosis y la posología especifica­ das, la vía de administración y cualquier otra información necesaria para un uso seguro de la sustancia vegetal como medicamento tradicional.

2. Si una solicitud de registro para uso tradicional hace referencia a una sustancia o preparado vegetal o a una combinación de éstos que figure en la lista a que se refiere el apartado 1, no será necesario presentar la información especificada en las letras b), c) y d) del apar­ tado 1 del artículo 16 quater. Las letras c) y d) del apartado 1 del artículo 16 sexto no serán de aplicación.

3. Si una sustancia o preparado vegetal o una combinación de éstos deja de figurar en la lista a que se refiere el apartado 1, se retirarán los registros con arreglo al apartado 2 de los medicamentos a base de plantas que contengan esa sustancia, a menos que se presenten en un plazo de tres meses los datos y documentos a que hace referencia el apartado 1 del artículo 16 quater.

Artículo 16 octavo

▼M10 1. El artículo 3, apartados 1 y 2, el artículo 4, apartado 4, el artí­ culo 6, apartado 1, el artículo 12, el artículo 17, apartado 1, los artículos 19, 20, 23, 24, 25, 40 a 52, 70 a 85, 101 a 108 ter, el artículo 111, apartados 1 y 3; los artículos 112, 116, 117, 118, 122, 123, 125, el artículo 126, párrafo segundo, y el artículo 127 de la presente Directiva, así como la Directiva 2003/94/CE de la Comisión, de 8 de octubre de 2003, por la que se establecen los principios y directrices de las prác­ ticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano y de los medicamentos en investigación de uso humano (1) se aplicarán, por analogía, al registro para uso tradicional concedido de acuerdo con el presente capítulo.

▼M3 2. Además de los requisitos de los artículos 54 a 65, todo etiquetado y prospecto contendrán una declaración sobre los extremos siguientes:

a) el producto es un medicamento tradicional a base de plantas para uso en una indicación o indicaciones específicas, basado exclusivamente en un uso de larga tradición, y

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(1) DO L 262 de 14.10.2003, p. 22.

b) el usuario deberá consultar a un médico o a un profesional sanitario cualificado si persisten los síntomas durante el uso del medicamento o si se producen reacciones adversas no mencionadas en el prospec­ to.

Un Estado miembro podrá exigir que el etiquetado y el prospecto men­ cionen asimismo la naturaleza de la tradición en cuestión.

3. Además de los requisitos de los artículos 86 a 99, toda publicidad de un medicamento registrado con arreglo al presente capítulo contendrá la siguiente mención: Medicamento tradicional a base de plantas para su uso en indicación o indicaciones específicas basado exclusivamente en un uso de larga tradición.

Artículo 16 nono

1. Se crea un Comité de medicamentos a base de plantas. Dicho Comité formará parte de la Agencia y tendrá las competencias siguien­ tes:

a) por lo que se refiere al registro simplificado:

— cumplirá las funciones enunciadas en los apartados 1 y 4 del artículo 16 quater,

— cumplirá las funciones que se derivan del artículo 16 quinto,

— preparará un proyecto de lista de sustancias y preparados vege­ tales y de combinaciones de éstos, según lo indicado en el apar­ tado 1 del artículo 16 séptimo,

— elaborará monografías comunitarias sobre medicamentos tradicio­ nales a base de plantas, según lo indicado en el apartado 3 del presente artículo;

b) por lo que respecta a las autorizaciones de medicamentos a base de plantas, elaborará monografías comunitarias sobre plantas medicina­ les para los medicamentos a base de plantas, según lo indicado en el apartado 3 del presente artículo;

c) por lo que respecta a las peticiones de dictamen presentadas a la Agencia en virtud del capítulo 4 del título III, en relación con los medicamentos a base de plantas mencionados en el artículo 16 bis, cumplirá las funciones definidas en el artículo 32;

d) cuando, de conformidad con el capítulo 4 del título III, se pida a la Agencia su dictamen sobre otros medicamentos que contengan sus­ tancias vegetales, emitirá un dictamen sobre la sustancia vegetal, si procede.

Por último, el Comité de medicamentos a base de plantas cumplirá cualquier otra función que le sea encomendada en virtud del Derecho comunitario.

La debida coordinación con el Comité de medicamentos de uso humano se realizará por el procedimiento que determine el Director Ejecutivo de la Agencia, de conformidad con el apartado 2 del artículo 57 del Re­ glamento (CEE) no 2309/93.

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2. Cada Estado miembro nombrará, para un período de tres años renovables, un miembro titular y un suplente para el Comité de medi­ camentos a base de plantas.

Los suplentes representarán a los titulares y votarán en su nombre en su ausencia. Los titulares y los suplentes se elegirán en razón de sus cualificaciones y experiencia en la evaluación de los medicamentos a base de plantas y representarán a sus autoridades nacionales competen­ tes.

Dicho Comité podrá cooptar a un máximo de cinco miembros adicio­ nales elegidos por su competencia científica específica. Esos miembros serán nombrados por un período de tres años renovables y no contarán con suplentes.

Para proceder a la cooptación de esos miembros, dicho Comité deter­ minará qué competencia específica científica complementaria necesitan tener los miembros adicionales. Los miembros cooptados se elegirán entre los expertos propuestos por los Estados miembros o la Agencia.

Los miembros de dicho Comité podrán estar acompañados por expertos en campos científicos o técnicos específicos.

3. El Comité de medicamentos a base de plantas elaborará monogra­ fías comunitarias sobre plantas medicinales para los medicamentos a base de plantas a los efectos de la aplicación del inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, así como sobre los medicamentos tradicionales a base de plantas. Dicho Comité asumirá todas las respon­ sabilidades que le sean conferidas en virtud de lo dispuesto en el pre­ sente capítulo y del Derecho comunitario.

Cuando se hayan elaborado las monografías comunitarias sobre plantas medicinales en el sentido del presente apartado, los Estados miembros las tomarán en consideración en el estudio de las solicitudes que se les presenten. Cuando no se hayan elaborado todavía esas monografías comunitarias, se podrá hacer referencia a otras monografías, publicacio­ nes o datos pertinentes.

Cuando se elaboren nuevas monografías comunitarias sobre plantas medicinales, el titular del registro estudiará la necesidad de modificar el expediente de autorización en consecuencia. El titular del registro notificará cualquier modificación de esa índole a la autoridad compe­ tente del Estado miembro en cuestión.

Las monografías comunitarias sobre plantas medicinales se publicarán.

4. Las disposiciones generales del Reglamento (CEE) no 2309/93 relativo al Comité de medicamentos de uso humano se aplicarán por analogía al Comité de medicamentos a base de plantas.

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Artículo 16 décimo

Antes del 30 de abril de 2007, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de las disposicio­ nes del presente capítulo.

Ese informe incluirá una evaluación de la posible ampliación del regis­ tro para uso tradicional a otras categorías de medicamentos.

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CAPÍTULO 3

Procedimiento relativo a la autorización de comercialización

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Artículo 17

1. Los Estados miembros adoptarán todas las medidas oportunas para garantizar que el procedimiento para conceder una autorización de co­ mercialización de un medicamento se haya completado dentro del plazo máximo de los 210 días siguientes a la presentación de una solicitud válida.

Las solicitudes de autorización de comercialización de un medicamento en varios Estados miembros se presentarán con arreglo a los ►M10 artículos 28 ◄ a 39.

2. Cuando un Estado miembro tuviere conocimiento de que en otro Estado miembro se está estudiando una solicitud de autorización de comercialización de un mismo medicamento, el Estado miembro inte­ resado se abstendrá de evaluar la solicitud e informará al solicitante de que los ►M10 artículos 28 ◄ a 39 son de aplicación.

Artículo 18

Si se informare a un Estado miembro, de conformidad con lo dispuesto en la letra l) del apartado 3 del artículo 8, de que otro Estado miembro ha autorizado un medicamento para el que se ha solicitado una autori­ zación de comercialización en el Estado miembro interesado, dicho Estado miembro rechazará la solicitud, salvo en caso de que ésta se haya presentado de conformidad con lo dispuesto en los ►M10 artí­ culos 28 ◄ a 39.

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Artículo 19

Para instruir la solicitud presentada en virtud ►M4 de los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄, la autoridad competente de los Estados miembros:

1) deberá verificar la conformidad del expediente presentado con ►M4 los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄ y examinará si reúne las condiciones de concesión de la autorización de comer­ cialización;

2) podrá someter el medicamento, sus materias primas y de ser nece­ sario, sus productos intermedios u otros componentes, al control de ►M4 un laboratorio oficial de control de medicamentos o un labo­ ratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ y se ase­ gura de que son satisfactorios los métodos de control utilizados por el fabricante y descritos en la documentación de la solicitud, con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artículo 8;

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3) podrá, en su caso, exigir del solicitante que complete el expediente en lo referente a los elementos mencionados ►M4 en el apartado 3 del artículo 8 y en los artículos 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater ◄. Cuando la autoridad competente haga uso de esta facultad, los plazos previstos en el artículo 17 quedarán suspendidos hasta que se pro­ porcionen los datos complementarios requeridos. Asimismo, dichos plazos quedarán suspendidos durante el tiempo concedido, en su caso, al solicitante para que se explique oralmente o por escrito.

Artículo 20

Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas a fin de que:

a) las autoridades competentes verifiquen que los fabricantes e impor­ tadores de medicamentos procedentes de terceros países estén capa­ citados para llevar a cabo la fabricación en observancia de las indi­ caciones facilitadas para la aplicación de la letra d) del apartado 3 del artículo 8 y/o efectuar los controles según los métodos descritos en el expediente con arreglo a la letra h) del apartado 3 del artí­ culo 8;

b) las autoridades competentes puedan autorizar a los fabricantes e importadores de medicamentos procedentes de terceros países, ►M4 en casos justificados ◄, a que determinadas fases de la fa­ bricación y/o determinados controles previstos en la letra a), se efectúen por terceros; en este caso, las verificaciones de las autori­ dades competentes se efectuarán igualmente en el establecimiento elegido.

Artículo 21

1. Cuando se conceda una autorización de comercialización, la auto­ ridad competente del Estado miembro interesado comunicará al titular de la comercialización del medicamento que aprueba el resumen de las características del producto.

2. La autoridad competente adoptará todas las medidas necesarias para que la información que figure en el resumen concuerde con la aprobada en el momento de la concesión de la autorización o posterior­ mente.

▼M10 3. Para cada medicamento que hayan autorizado, las autoridades na­ cionales competentes pondrán a disposición del público sin dilación la autorización de comercialización, el prospecto, el resumen de las carac­ terísticas del producto y todas las condiciones establecidas con arreglo a los artículos 21 bis, 22 y 22 bis, junto con todos los plazos para el cumplimiento de dichas condiciones.

4. Las autoridades nacionales competentes elaborarán un informe de evaluación y realizarán comentarios sobre el expediente por lo que se refiere a los resultados de las pruebas farmacéuticas y preclínicas, los ensayos clínicos, el sistema de gestión de riesgos y el sistema de far­ macovigilancia del medicamento de que se trate. El informe de evalua­ ción se actualizará cuando se disponga de nuevos datos que sean im­ portantes para la evaluación de la calidad, la seguridad o la eficacia del medicamento.

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Las autoridades nacionales competentes pondrán a disposición del pú­ blico sin dilación el informe de evaluación y los motivos del dictamen, previa supresión de cualquier información comercial de carácter confi­ dencial. Se facilitará una justificación por separado para cada una de las indicaciones solicitadas.

El informe público de evaluación contendrá un resumen redactado de forma comprensible para el público. El resumen incluirá, en particular, una sección relativa a las condiciones de utilización del medicamento.

Artículo 21 bis

Como complemento de lo dispuesto en el artículo 19, podrá concederse una autorización de comercialización de un medicamento siempre que se cumplan una o varias de las condiciones siguientes:

a) se adopten determinadas medidas para garantizar el uso seguro del medicamento que se incluyan en el sistema de gestión de riesgos;

b) se realicen estudios de seguridad posautorización;

c) se cumplan las obligaciones sobre el registro o la notificación de sospechas de reacciones adversas que sean más estrictos que los contemplados en el título IX;

d) cualquier otra condición o restricción relacionada con el uso seguro y eficaz del medicamento;

e) el sistema de farmacovigilancia sea adecuado;

f) se realicen estudios de eficacia posautorización cuando se planteen cuestiones sobre la eficacia del medicamento que solo puedan resol­ verse después de la comercialización de este. La obligación de re­ alizar tales estudios se basará en los actos delegados adoptados de conformidad con el artículo 22 ter, habida cuenta de las directrices científicas a que se refiere el artículo 108 bis.

La autorización de comercialización fijará, en caso necesario, los plazos de cumplimiento de dichas condiciones.

Artículo 22

En circunstancias excepcionales y previa consulta al solicitante, la au­ torización de comercialización podrá concederse bajo determinadas con­ diciones, en particular en lo que respecta a la seguridad del medicamen­ to, a la notificación a las autoridades nacionales competentes de todo incidente relacionado con su utilización y a las medidas que deben adoptarse.

▼M10

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La autorización de comercialización solo podrá concederse si el solici­ tante puede demostrar que, por razones objetivas y verificables, no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y la seguridad del medicamento en condiciones de uso normales y debe basarse en alguno de los motivos enunciados en el anexo I.

El mantenimiento de la autorización de comercialización quedará vin­ culado a la revisión anual de tales condiciones.

Artículo 22 bis

1. Con posterioridad a la concesión de una autorización de comer­ cialización, la autoridad nacional competente podrá obligar al titular de la autorización de comercialización:

a) a que realice un estudio de seguridad posautorización en caso de existir preocupación por los riesgos de un medicamento autorizado. Cuando la misma preocupación afecte a más de un medicamento, la autoridad nacional competente, previa consulta al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, alentará a los titulares de la autorización de comercialización de que se trate a realizar conjuntamente un estudio de seguridad posautorización;

b) a que realice un estudio de eficacia posautorización cuando el cono­ cimiento de la enfermedad o la metodología clínica indiquen que las evaluaciones de eficacia anteriores podrían tener que revisarse de forma significativa. La obligación de realizar el estudio de eficacia posautorización se basará en los actos delegados adoptados con arre­ glo el artículo 22 ter, habida cuenta de las directrices científicas a que se refiere el artículo 108 bis.

La imposición de tal obligación será debidamente justificada, notificada por escrito y especificará los objetivos y el calendario de presentación y realización del estudio.

2. Si así lo solicita el titular de la autorización de comercialización en los 30 días siguientes a la notificación por escrito de la obligación, la autoridad nacional competente le dará la oportunidad de presentar sus observaciones por escrito, en un plazo que especificará, en respuesta a la imposición de la obligación.

3. En función de las observaciones por escrito del titular de la auto­ rización de comercialización, la autoridad nacional competente retirará o confirmará la obligación. Si la confirma, se modificará la autorización de comercialización para incluir la obligación como condición de la autorización y se actualizará en consecuencia el sistema de gestión de riesgos.

Artículo 22 ter

1. A fin de determinar las situaciones en que puedan exigirse estu­ dios de eficacia posautorización en virtud de los artículos 21 bis y 22 bis de la presente Directiva, la Comisión podrá adoptar, mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas que com­ pleten lo dispuesto en los artículos 21 bis y 22 bis.

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2. Al adoptar dichos actos delegados, la Comisión se atendrá a lo dispuesto en la presente Directiva.

Artículo 22 quater

1. El titular de una autorización de comercialización incorporará a su sistema de gestión de riesgos todas las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis.

2. Los Estados miembros comunicarán a la Agencia las autorizacio­ nes de comercialización que hayan concedido con las condiciones con­ templadas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis.

Artículo 23

1. Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la autorización de comercialización deberá tener en cuenta, por lo que respecta a los métodos de fabricación y de control estable­ cidos en el artículo 8, apartado 3, letras d) y h), los avances científicos y técnicos e introducir las modificaciones necesarias para que el medica­ mento sea fabricado y controlado por métodos científicos generalmente aceptados.

Dichas modificaciones se someterán a la aprobación de la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.

2. El titular de la autorización de comercialización comunicará de forma inmediata a la autoridad nacional competente cualquier informa­ ción nueva que implicar una modificación de los datos o documentos a que se refieren el artículo 8, apartado 3, los artículos 10, 10 bis, 10 ter, y 11, el artículo 32, apartado 5, o el anexo I.

En particular, el titular de la autorización de comercialización informará de manera inmediata a la autoridad nacional competente de cualquier prohibición o restricción impuesta por las autoridades competentes de cualquier país en el que se comercialice el medicamento y les trans­ mitirá cualquier otra información nueva que pueda influir en la evalua­ ción de los beneficios y riesgos del medicamento en cuestión. La in­ formación incluirá los resultados positivos y negativos de ensayos clí­ nicos u otros estudios en todas las indicaciones y poblaciones, estén o no incluidos en la autorización de comercialización, así como los datos sobre el uso del medicamento cuando tal uso no se ajuste a los términos de la autorización de comercialización.

3. El titular de una autorización de comercialización se asegurará de que la información del producto esté actualizada en función de los últimos conocimientos científicos, incluidas las conclusiones de las eva­ luaciones y las recomendaciones publicadas en el portal web europeo sobre medicamentos creado de conformidad con el artículo 26 del Re­ glamento (CE) no 726/2004.

4. Para poder evaluar permanentemente la relación beneficio-riesgo, la autoridad nacional competente podrá solicitar en todo momento al titular de la autorización de comercialización los datos que demuestren que dicha relación sigue siendo favorable. El titular de la autorización de comercialización responderá de forma completa y con prontitud a este tipo de solicitudes.

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La autoridad nacional competente podrá solicitar en todo momento al titular de la autorización de comercialización que presente una copia del archivo maestro del sistema de farmacovigilancia. El titular de la auto­ rización de comercialización presentará la copia a más tardar siete días después de la recepción de la solicitud.

▼M4

Artículo 23 bis

Tras la concesión de una autorización de comercialización, el titular de la misma informará a la autoridad competente del Estado miembro en que se haya concedido la autorización de la fecha de comercialización efectiva del medicamento de uso humano en dicho Estado miembro, teniendo en cuenta las diferentes presentaciones autorizadas.

▼M12 Cualquier cese de comercialización del medicamento en un Estado miembro, ya sea de forma temporal o permanente, deberá ser notificado por el titular de la autorización de comercialización a la autoridad competente de dicho Estado miembro. Salvo en circunstancias excep­ cionales, dicha notificación tendrá lugar como mínimo dos meses antes de la interrupción de la comercialización del medicamento. El titular de la autorización de comercialización informará a la autoridad competente de los motivos de tal acción, de conformidad con el artículo 123, apar­ tado 2.

▼M4 A petición de la autoridad competente, en particular en el marco de la farmacovigilancia, el titular de la autorización de comercialización faci­ litará a dicha autoridad todos los datos relativos al volumen de ventas del medicamento, así como cualquier dato de que disponga en relación con el volumen de prescripciones.

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Artículo 23 ter

1. La Comisión adoptará las disposiciones adecuadas para el examen de las variaciones introducidas en los términos de las autorizaciones de comercialización concedidas con arreglo a la presente Directiva.

2. La Comisión adoptará las disposiciones a que se refiere el apar­ tado 1 por medio de un reglamento de aplicación. Esta medida, desti­ nada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, completándola, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamen­ tación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.

3. Al aprobar las disposiciones a que se refiere el apartado 1, la Comisión procurará que sea posible presentar una solicitud única para una o varias modificaciones idénticas aportadas a los términos de varias autorizaciones de comercialización.

4. Un Estado miembro podrá continuar aplicando las disposiciones nacionales relativas a las variaciones vigentes en el momento de la entrada en vigor del reglamento de aplicación a las autorizaciones de comercialización concedidas antes del 1 de enero de 1998 en relación con los medicamentos autorizados únicamente en dicho Estado miem­ bro. En caso de que a un medicamento al que se le apliquen las dis­ posiciones nacionales de conformidad con el presente artículo se le conceda posteriormente una autorización de comercialización en otro Estado miembro, el reglamento de aplicación se aplicará a dicho medi­ camento a partir de dicha fecha.

5. En caso de que un Estado miembro decida continuar aplicando las disposiciones nacionales de conformidad con el apartado 4, informará de ello a la Comisión. En caso de que dicha información no se transmita antes del 20 de enero de 2011, se aplicará el reglamento de aplicación.

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Artículo 24

1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 4 y 5, la autoriza­ ción de comercialización tendrá una duración de cinco años.

2. La autorización de comercialización podrá renovarse tras cinco años, previa reevaluación de la relación beneficio-riesgo por la autoridad competente del Estado miembro de autorización.

▼M10 A tal efecto, el titular de la autorización de comercialización facilitará a la autoridad nacional competente una versión consolidada del fichero en relación con la calidad, la seguridad y la eficacia, incluyendo la eva­ luación de los datos consignados en las notificaciones de sospechas de reacciones adversas y los informes periódicos actualizados en materia de seguridad presentados de acuerdo con el título IX, así como información sobre todas las modificaciones introducidas desde la concesión de la autorización de comercialización, al menos nueve meses antes de que la autorización de comercialización deje de tener validez con arreglo al apartado 1.

3. Una vez renovada, la autorización de comercialización tendrá una validez ilimitada, salvo que la autoridad nacional competente decida su renovación adicional por cinco años con arreglo al apartado 2, por motivos justificados de farmacovigilancia, incluida la exposición de un número insuficiente de pacientes al medicamento de que se trate.

▼M4 4. Toda autorización que no vaya seguida de una comercialización efectiva del medicamento autorizado en el Estado miembro que la con­ cedió en los tres años siguientes a su expedición perderá su validez.

5. Cuando un medicamento autorizado, comercializado previamente en el Estado miembro que concedió la autorización, deje de encontrarse de forma efectiva en el mercado de dicho Estado miembro durante tres años consecutivos, la autorización concedida para dicho medicamento perderá su validez.

6. En circunstancias excepcionales y por razones de salud pública, la autoridad competente podrá conceder excepciones a los apartados 4 y 5. Dichas excepciones deberán estar debidamente justificadas.

▼B

Artículo 25

La autorización no afectará a la responsabilidad civil o penal del fabri­ cante y, en su caso, del titular.

▼M4

Artículo 26

1. Se denegará la autorización de comercialización cuando de la comprobación de los datos y documentos enumerados en los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater resulte que:

a) la relación beneficio-riesgo no es favorable; o

b) la eficacia terapéutica del medicamento está insuficientemente justi­ ficado por el solicitante; o

c) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa declarada.

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2. Se denegará asimismo la autorización cuando los datos y los documentos que se hubieran presentado como fundamento de la solici­ tud no se ajusten a lo dispuesto en el artículo 8 y en los artículos 10, 10 bis, 10 ter y 10 quater.

3. El solicitante o el titular de una autorización de comercialización será responsable de la exactitud de los documentos y datos presentados.

▼M10 __________

▼M4

Artículo 27

▼M10 1. Se creará un Grupo de Coordinación con los objetivos siguientes:

a) examinar cualquier cuestión relacionada con una autorización de comercialización de medicamentos en dos o más Estados miembros, de conformidad con los procedimientos previstos en el capítulo 4;

b) examinar las cuestiones relacionadas con la farmacovigilancia de los medicamentos autorizados por los Estados miembros, de conformi­ dad con los artículos 107 quater, 107 sexies, 107 octies, 107 duo­ decies y 107 octodecies;

c) examinar las cuestiones relacionadas con las modificaciones de las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros, de conformidad con el artículo 35, apartado 1.

La Agencia asumirá las labores de secretaría de este Grupo de Coordi­ nación.

Para el cumplimiento de sus funciones en materia de farmacovigilancia, incluidas la aprobación de los sistemas de gestión de riesgos y el se­ guimiento de su efectividad, el Grupo de Coordinación se basará en las evaluaciones científicas y las recomendaciones del Comité para la eva­ luación de riesgos en farmacovigilancia establecido en el artículo 56, apartado 1, letra a bis), del Reglamento (CE) no 726/2004.

2. El Grupo de Coordinación estará compuesto por un representante de cada Estado miembro, nombrado para un período renovable de tres años. Los Estados miembros podrán nombrar un suplente para un pe­ ríodo renovable de tres años. Los miembros del Grupo de Coordinación podrán ir acompañados de expertos.

Para el cumplimiento de sus funciones, los miembros del Grupo de Coordinación y los expertos se basarán en los recursos científicos y reguladores de que dispongan las autoridades nacionales competentes. Cada autoridad nacional competente supervisará la competencia de las evaluaciones llevadas a cabo y facilitará las actividades de los miembros nombrados del Grupo de Coordinación y de los expertos.

El artículo 63 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará al Grupo de Coordinación por lo que se refiere a la transparencia e independencia de sus miembros.

▼M4 3. El grupo de coordinación elaborará su propio reglamento interno, que entrará en vigor previo dictamen favorable de la Comisión. Dicho reglamento interno se hará público.

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4. El director ejecutivo de la Agencia o su representante y los re­ presentantes de la Comisión tendrán derecho a asistir a todas las reu­ niones del Grupo de Coordinación.

5. Los miembros del Grupo de Coordinación garantizarán la coordi­ nación apropiada entre las funciones de dicho grupo y la labor de las autoridades nacionales competentes, incluidos los órganos consultivos pertinentes para la autorización de comercialización.

6. Salvo disposición en contrario de la presente Directiva, los Esta­ dos miembros representados en el Grupo de Coordinación se esforzarán al máximo en consensuar una posición sobre las medidas que deban tomarse. Si tal consenso no puede alcanzarse, prevalecerá la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación.

7. Los miembros del Grupo de Coordinación estarán obligados, in­ cluso después de haber cesado en sus funciones, a no divulgar ninguna información que esté cubierta por el secreto profesional.

CAPÍTULO 4

Procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descentralizado

▼M4

Artículo 28

1. Con vistas a la concesión de una autorización de comercialización de un medicamento en más de un Estado miembro, el solicitante pre­ sentará una solicitud basada en un expediente idéntico en estos Estados miembros. El expediente incluirá la información y documentos a que se refieren el artículo 8 y los artículos 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11. Los documentos presentados incluirán una lista de los Estados miem­ bros afectados por la solicitud.

El solicitante pedirá a un Estado miembro que actúe como «Estado miembro de referencia» y que prepare un informe de evaluación sobre el medicamento, de conformidad con los apartados 2 o 3.

2. Si el medicamento hubiera ya recibido una autorización de comer­ cialización en el momento de la solicitud, los Estados miembros afec­ tados reconocerán la autorización de comercialización concedida por el Estado miembro de referencia. Para ello, el titular de la autorización de comercialización solicitará al Estado miembro de referencia, bien que prepare un informe de evaluación del medicamento, bien, en caso ne­ cesario, que actualice cualquier informe de evaluación existente. El Estado miembro de referencia preparará o actualizará el informe de evaluación en un plazo de noventa días a partir de la recepción de la solicitud válida. El informe de evaluación, así como el resumen de las características del producto aprobado, etiquetado y prospecto, se envia­ rán a los Estados miembros afectados y al solicitante.

3. Si el medicamento no dispone de una autorización de comerciali­ zación en el momento de la solicitud, el solicitante pedirá al Estado miembro de referencia que prepare un proyecto de informe de evalua­ ción, un proyecto de resumen de las características del producto, y un proyecto de etiquetado y de prospecto. El Estado miembro de referencia elaborará estos proyectos de documentos en un plazo de 120 días a partir de la recepción de la solicitud válida y los transmitirá a los Estados miembros afectados y al solicitante.

▼M10

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4. En un plazo de noventa días a partir de la recepción de los documentos a que se refieren los apartados 2 y 3, los Estados miembros afectados aprobarán el informe de evaluación, el resumen de las carac­ terísticas del producto, el etiquetado y el prospecto e informarán de ello al Estado miembro de referencia. Este último dará fe del acuerdo ge­ neral, cerrará el procedimiento e informará de ello al solicitante.

5. Cada Estado miembro en el que se haya presentado una solicitud con arreglo al apartado 1 adoptará una decisión de conformidad con el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto aprobados, en un plazo de 30 días a partir de la comprobación del acuerdo general.

Artículo 29

1. Si, en el plazo previsto en el apartado 4 del artículo 28, un Estado miembro no puede aprobar el informe de evaluación, el resumen de las características del producto, el etiquetado y el prospecto debido a un riesgo potencial grave para la salud pública, motivará su decisión de forma detallada y comunicará sus razones al Estado miembro de refe­ rencia, a los otros Estados miembros interesados y al solicitante. Los elementos de desacuerdo se comunicarán inmediatamente al grupo de coordinación.

2. En las directrices que debe adoptar la Comisión se definirá el concepto de riesgo potencial grave para la salud pública.

3. Todos los Estados miembros mencionados en el apartado 1 harán todo lo posible para ponerse de acuerdo, en el marco del grupo de coordinación, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecerán al so­ licitante la posibilidad de expresar su punto de vista oralmente o por escrito. Si en un plazo de sesenta días a partir de la comunicación de los motivos de desacuerdo los Estados miembros llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia dará fe del acuerdo, cerrará el procedi­ miento e informará de ello al solicitante. En dicho caso será aplicable el apartado 5 del artículo 28.

4. Si en el plazo de sesenta días contemplado en el apartado 3 los Estados miembros no llegan a un acuerdo, se informará de ello a la Agencia con el fin de aplicar el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34. Se transmitirá a la Agencia una descripción pormenorizada de las cuestiones sobre las que los Estados miembros no han podido alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviará al solicitante una copia de esta información.

5. Tan pronto como el solicitante haya sido informado del recurso a la Agencia, enviará a ésta sin demora una copia de la información y documentos mencionados en el párrafo primero del apartado 1 del ar­ tículo 28.

6. En el supuesto contemplado en el apartado 4, los Estados miem­ bros que hayan aprobado el informe de evaluación, el proyecto de resumen de las características del producto y el etiquetado y el pros­ pecto del Estado miembro de referencia podrán, a petición del solici­ tante, autorizar la comercialización del medicamento sin esperar el re­ sultado del procedimiento previsto en el artículo 32. En este caso, la autorización se concederá a reserva del resultado de este procedimiento.

▼M4

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Artículo 30

1. Cuando un medicamento haya sido objeto de varias solicitudes de autorización de comercialización presentadas de conformidad con los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater y 11, y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relación con la autorización, o con la suspensión de ésta o su revocación, cualquier Estado miembro, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de la comer­ cialización podrán recurrir al Comité de medicamentos de uso humano, en lo sucesivo denominado «el Comité», a fin de que se aplique el procedimiento previsto en los artículos 32, 33 y 34.

2. A fin de fomentar la armonización de los medicamentos autoriza­ dos en la Comunidad, los Estados miembros transmitirán cada año al grupo de coordinación una lista de los medicamentos para los cuales deberán elaborarse resúmenes armonizados de las características del producto.

El grupo de coordinación establecerá una lista teniendo en cuenta las propuestas presentadas por todos los Estados miembros y la transmitirá a la Comisión.

La Comisión o un Estado miembro, de acuerdo con la Agencia y teniendo en cuenta los puntos de vista de las partes interesadas, podrá someter estos medicamentos al Comité con arreglo al apartado 1.

Artículo 31

1. ►M10 En casos específicos en los que estén en juego los inte­ reses de la Unión, los Estados miembros, la Comisión, el solicitante o el titular de la autorización de comercialización recurrirán al Comité para que se aplique el procedimiento establecido en los artículos 32, 33 y 34 antes que se adopte una decisión acerca de una solicitud de autorización de comercialización, o acerca de la suspensión o revocación de una autorización de comercialización, o de cualquier modificación de una autorización de comercialización que parezca necesaria. ◄

▼M10 Cuando el recurso derive de la evaluación de datos sobre farmacovigi­ lancia de un medicamento autorizado, el asunto se remitirá al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, y se podrá aplicar el artículo 107 undecies, apartado 2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia emitirá una recomendación de acuerdo con el procedimiento establecido en el artículo 32. La recomendación final se transmitirá al Comité de medicamentos de uso humano o al Grupo de Coordinación, según proceda, y se aplicará el procedimiento establecido en el artículo 107 duodecies.

▼M12 No obstante, en caso de que se cumpla uno de los criterios contem­ plados en el artículo 107 decies, apartado 1, se aplicará el procedimiento establecido en los artículos 107 decies a 107 duodecies.

▼M4 El Estado miembro interesado o la Comisión deberán identificar con claridad la cuestión que se somete a la consideración del Comité e informarán de ello al solicitante o al titular de la autorización de co­ mercialización.

Los Estados miembros y el solicitante o el titular de la autorización de comercialización del medicamento facilitarán al Comité toda la infor­ mación disponible sobre la cuestión.

▼M4

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2. Si el arbitraje al Comité se refiere a una serie de medicamentos o a una categoría terapéutica, la Agencia podrá limitar el procedimiento a determinadas partes específicas de la autorización.

En tal caso, el artículo 35 solo se aplicará a estos medicamentos si están autorizados de acuerdo con los procedimientos a los que se refiere el presente capítulo.

Si el ámbito del procedimiento iniciado de acuerdo con el presente artículo se refiere a una serie de medicamentos o una categoría terapéu­ tica, también deberán incluirse en el procedimiento los medicamentos autorizados en aplicación del Reglamento (CE) no 726/2004 pertene­ cientes a la misma serie o categoría.

3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, un Estado miembro, cuando sea necesaria una acción urgente para proteger la salud pública, podrá suspender la autorización de comercialización y prohibir la utili­ zación en su territorio del medicamento de que se trate en cualquier fase del procedimiento, y hasta que se tome una decisión definitiva. A más tardar el día hábil siguiente al de la adopción de dicha medida, infor­ mará a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de la misma.

4. Cuando el alcance del procedimiento iniciado en virtud del pre­ sente artículo, determinado de conformidad con el apartado 2, incluya medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004, la Comisión, cuando sea necesaria una acción urgente para proteger la salud pública, podrá suspender la autorización de comercialización y prohibir la utilización del medicamento de que se trate en cualquier fase del procedimiento, y hasta que se tome una decisión definitiva. A más tardar el día hábil siguiente al de la adopción de dicha medida, la Comisión informará a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de la misma.

▼M4

Artículo 32

1. Cuando se haga referencia al procedimiento previsto en el presente artículo, el Comité deliberará y emitirá un dictamen motivado en un plazo de sesenta días a partir de la fecha en que le fue sometida la cuestión.

No obstante, en los casos presentados al Comité con arreglo a los artículos 30 y 31, este plazo podrá ser prorrogado por el Comité por un periodo suplementario que podrá llegar a noventa días, teniendo en cuenta la opinión de los solicitantes o los titulares de la autorización de comercialización afectados.

En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité podrá decidir un plazo más corto.

2. Para examinar la cuestión, el Comité designará como ponente a uno de sus miembros. El Comité podrá también nombrar expertos in­ dependientes para que le asesoren en temas específicos. Al nombrar a los expertos, el Comité definirá sus funciones y fijará una fecha límite para la realización de estas funciones.

3. Antes de emitir su dictamen, el Comité ofrecerá al solicitante o al titular de la autorización de comercialización la posibilidad de presentar alegaciones orales o escritas dentro de un plazo que deberá especificar.

El dictamen del Comité irá acompañado del proyecto de resumen de las características del producto y del proyecto de los textos de etiquetado y de prospecto.

▼M12

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En caso necesario, el Comité podrá invitar a cualquier otra persona a que le proporcione información sobre la materia.

El Comité podrá dejar en suspenso las fechas límite mencionadas en el apartado 1 para que el solicitante o el titular de la autorización de comercialización pueda preparar sus alegaciones.

4. La Agencia informará sin demora al solicitante o al titular de la autorización de comercialización cuando del dictamen del Comité re­ sulte que:

a) la solicitud no cumple los criterios de autorización, o

b) debe modificarse el resumen de las características del producto pro­ puesto por el solicitante o el titular de la autorización de comercia­ lización con arreglo al artículo 11, o

c) la autorización debe concederse con determinadas condiciones, te­ niendo en cuenta las que se consideren esenciales para un uso seguro y eficaz del medicamento, incluida la farmacovigilancia, o

d) debe suspenderse, modificarse o revocarse una autorización de co­ mercialización.

En un plazo de 15 días a partir de la recepción del dictamen, el soli­ citante o el titular de la autorización de comercialización podrá notificar por escrito a la Agencia su intención de pedir un reexamen del dicta­ men. En tal caso, transmitirá a ésta detalladamente, en un plazo de sesenta días a partir de la recepción del dictamen, los motivos de su petición.

En un plazo de sesenta días a partir de la recepción de los motivos de la petición, el Comité reexaminará su dictamen de conformidad con el párrafo cuarto del apartado 1 del artículo 62 del Reglamento (CE) no 726/2004. El Comité adjuntará sus conclusiones motivadas al in­ forme de evaluación mencionado en el apartado 5 del presente artículo.

5. En un plazo de quince días a partir de su adopción, la Agencia presentará el dictamen definitivo del Comité a los Estados miembros, a la Comisión y al solicitante o al titular de la autorización de comercia­ lización, junto con un informe en el que se explique la evaluación del medicamento y se expongan las razones en las que se basan sus con­ clusiones.

En caso de que el dictamen sea favorable a la concesión o al manteni­ miento de una autorización de comercialización del medicamento en cuestión, se adjuntarán al dictamen los siguientes documentos:

a) un proyecto de resumen de las características del producto, tal como se indica en el artículo 11;

b) en su caso, las condiciones bajo las que se conceda la autorización con arreglo a la letra c) del apartado 4;

c) una explicación detallada de las condiciones o restricciones recomen­ dadas, si las hubiera, en relación con la utilización segura y eficaz del medicamento;

d) el texto del etiquetado y el prospecto propuestos.

▼B

Artículo 33

En un plazo de ►M4 15 días ◄ a partir de la recepción del dictamen, la Comisión preparará un proyecto de decisión respecto de la solicitud, teniendo en cuenta el Derecho comunitario.

En el caso de un proyecto de decisión que prevea la concesión de una autorización de comercialización, se adjuntarán los documentos mencio­ nados ►M4 en el párrafo segundo del apartado 5 del artículo 32 ◄.

▼M4

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En el caso excepcional de que el proyecto de decisión difiera del dic­ tamen de la Agencia, la Comisión adjuntará asimismo una explicación detallada de las razones de las diferencias.

El proyecto de decisión se enviará a los Estados miembros y al solici­ tante ►M4 o el titular de la autorización de comercialización ◄.

▼M4

Artículo 34

1. La Comisión adoptará una decisión definitiva con arreglo al pro­ cedimiento contemplado en el apartado 3 del artículo 121 y en un plazo de quince días tras la finalización de dicho procedimiento.

2. Se modificará el reglamento interno del Comité permanente creado en virtud del apartado 1 del artículo 121 para tener en cuenta las tareas que le corresponden en virtud del presente capítulo.

En dichas modificaciones se incluirá lo siguiente:

a) salvo en los casos contemplados en el tercer párrafo del artículo 33, el dictamen del Comité permanente se facilitará por escrito;

b) Los Estados miembros dispondrán de un plazo de veintidós días para transmitir por escrito a la Comisión sus observaciones sobre el pro­ yecto de decisión. No obstante, en los casos en que sea urgente adoptar una decisión, el Presidente podrá fijar un plazo más breve según la urgencia. Salvo en circunstancias excepcionales, este plazo no deberá ser inferior a cinco días;

c) los Estados miembros podrán solicitar por escrito que el proyecto de decisión sea examinado por el Comité permanente, reunido en sesión plenaria.

Cuando la Comisión estime que las observaciones presentadas por es­ crito por un Estado miembro plantean nuevas cuestiones importantes de índole científica o técnica que no se hayan abordado en el dictamen emitido por la Agencia, el Presidente suspenderá el procedimiento y devolverá la solicitud a la Agencia para su consideración complemen­ taria.

La Comisión adoptará las medidas necesarias para la aplicación de este apartado, de conformidad con el procedimiento previsto en el apartado 2 del artículo 121.

3. La decisión a que se refiere el apartado 1 se comunicará a todos los Estados miembros y se transmitirá para su información al titular de la autorización de comercialización o al solicitante. Los Estados miem­ bros afectados y el Estado miembro de referencia concederán o revo­ carán la autorización de comercialización o introducirán en la misma las modificaciones que sean necesarias para ajustarse a la decisión en un plazo de treinta días tras la notificación de ésta y harán referencia a la misma. Informarán de ello a la Comisión y a la Agencia.

▼M12 Si el ámbito del procedimiento iniciado con arreglo al artículo 31 in­ cluye medicamentos autorizados de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 en virtud del artículo 31, apartado 2, párrafo tercero, de la presente Directiva, la Comisión, en caso necesario, adoptará decisiones para modificar, suspender o revocar las autorizacio­ nes de comercialización, o denegar la renovación de las autorizaciones de comercialización de que se trate.

▼B

Artículo 35

1. Toda solicitud presentada por el titular de la autorización de co­ mercialización para modificar una autorización de comercialización con­ cedida según lo dispuesto en el presente capítulo deberá presentarse a todos los Estados miembros que hubieren autorizado previamente el medicamento de que se trate.

▼B

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__________

▼M4 __________

▼M8 __________

▼B 2. En caso de arbitraje sometido a la Comisión, los procedimientos establecidos en los artículos 32, 33 y 34 se aplicarán mutatis mutandis a las modificaciones de las autorizaciones de comercialización.

▼M10 __________

▼B

Artículo 37

►M12 El artículo 35 se aplicará ◄ por analogía a los medicamentos autorizados por los Estados miembros previo dictamen del Comité emi­ tido según lo dispuesto en el artículo 4 de la Directiva 87/22/CEE antes del 1 de enero de 1995.

Artículo 38

1. La Agencia publicará un informe anual sobre el funcionamiento de los procedimientos descritos en el presente capítulo que remitirá para información al Parlamento Europeo y al Consejo.

▼M4 2. La Comisión publicará, al menos cada 10 años, un informe sobre la experiencia adquirida a partir de los procedimientos descritos en el presente capítulo y propondrá las modificaciones que sean necesarias para mejorar dichos procedimientos. La Comisión presentará estos in­ formes al Parlamento Europeo y al Consejo.

Artículo 39

Los apartados 4, 5 y 6 del artículo 29 y los artículos 30 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el artí­ culo 14.

Los artículos 28 a 34 no se aplicarán a los medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 2 del artículo 16.

▼B

TÍTULO IV

FABRICACIÓN E IMPORTACIÓN

Artículo 40

1. Los Estados miembros tomarán todas las disposiciones útiles para que la fabricación de medicamentos en su territorio se supedite a la posesión de una autorización. Esta autorización de fabricación será ne­ cesaria incluso si el medicamento se fabricare para su exportación.

2. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá tanto para la fabricación total o parcial como para las operaciones de división, de acondicionamiento o de presentación.

No obstante, esta autorización no se exigirá en el caso de las prepara­ ciones, divisiones y cambios de acondicionamiento o de presentación, en la medida en que estas operaciones fueran realizadas, únicamente con vistas a su despacho al por menor, por farmacéuticos en un laboratorio o por otras personas legalmente autorizadas en los Estados miembros para efectuar dichas operaciones.

▼M8

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3. La autorización mencionada en el apartado 1 se exigirá igualmente para las importaciones de medicamentos procedentes de terceros países en un Estado miembro; con este fin, el presente título y el artículo 118 se aplicarán a tales importaciones de la misma manera en que se aplican a la fabricación.

▼M11 4. Los Estados miembros introducirán la información relativa a la autorización contemplada en el apartado 1 del presente artículo en la base de datos de la Unión mencionada en el artículo 111, apartado 6.

▼B

Artículo 41

Para obtener la autorización de fabricación, el solicitante deberá satis­ facer, al menos, las exigencias siguientes:

a) especificar los medicamentos y las formas farmacéuticas que se va­ yan a fabricar o importar, así como el lugar de su fabricación y/o de su control;

b) disponer, para su fabricación o importación, de locales, equipo téc­ nico y posibilidades de control apropiadas y suficientes, que respon­ dan a las exigencias legales que el Estado miembro interesado pre­ vea, tanto desde el punto de vista de la fabricación y del control, como de la conservación de los medicamentos, en la observancia de las disposiciones del artículo 20;

c) disponer al menos de una persona cualificada en el sentido del artículo 48.

El solicitante deberá facilitar en su solicitud los datos justificativos.

Artículo 42

1. La autoridad competente del Estado miembro sólo concederá la autorización de fabricación después de asegurarse, mediante una inves­ tigación realizada por sus agentes, de que la información facilitada en virtud del artículo 41 es exacta.

2. La autorización podrá ir acompañada, para garantizar la observan­ cia de las condiciones previstas en el artículo 41, por determinadas obligaciones impuestas, bien en el momento de su otorgamiento, bien, posteriormente, en el de su concesión.

3. La autorización no se aplicará más que a los locales indicados en la solicitud, así como a los medicamentos y a las formas farmacéuticas indicadas en dicha solicitud.

Artículo 43

Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que la duración del procedimiento para el otorgamiento de la autoriza­ ción de fabricación no exceda un plazo de 90 días, a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente.

Artículo 44

En caso de solicitud de modificación por parte del titular de la autori­ zación de fabricación de uno de los elementos contemplados en las letras a) y b) del párrafo primero del artículo 41, la duración del pro­ cedimiento relativo a esta demanda no rebasará los 30 días. En casos excepcionales, este plazo podrá ser prorrogado hasta 90 días.

▼B

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Artículo 45

La autoridad competente del Estado miembro podrá exigir del solici­ tante información complementaria en lo referente a la información fa­ cilitada en aplicación del artículo 41, así como en lo relativo a la persona cualificada contemplada en el artículo 48; cuando la autoridad competente alegara esta facultad, los plazos previstos en los artículos 43 y 44 quedarán interrumpidos hasta que los datos complementarios re­ queridos hubieran sido facilitados.

Artículo 46

El titular de la autorización de fabricación estará obligado, al menos:

a) a disponer del personal que responda a las exigencias legales pre­ vistas por el Estado miembro interesado, tanto desde el punto de vista de la fabricación como de los controles;

b) a no vender los medicamentos autorizados más que de acuerdo con la legislación de los Estados miembros interesados;

c) a informar previamente a la autoridad competente de toda modifica­ ción que deseara aportar a cualquiera de los informes suministrados en aplicación del artículo 41; sin embargo, la autoridad competente será informada sin demora en caso de sustitución imprevista de la persona cualificada mencionada en el artículo 48;

d) a permitir, en todo momento, el acceso a sus locales a los agentes de la autoridad competente del Estado miembro interesado;

e) a permitir que la persona cualificada mencionada en el artículo 48 pueda cumplir su misión, en particular poniendo a su disposición todos los medios necesarios;

▼M11 f) a respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de

fabricación de medicamentos y a utilizar solo principios activos fabricados de conformidad con prácticas correctas de fabricación de principios activos y distribuidos de conformidad con las prácticas correctas de distribución de principios activos. Para este fin, el titular de la autorización de fabricación verificará el cumplimiento por parte del fabricante y de los distribuidores de principios activos de las prácticas correctas de fabricación y de las prácticas correctas de distribución, mediante la realización de auditorías en las instalaciones de fabricación y distribución de los fabricantes y distribuidores de los principios activos. El titular de la autorización de fabricación verificará tal cumplimiento por sí mismo o, sin perjuicio de su responsabilidad de conformidad con lo dispuesto en la presente Di­ rectiva, a través de una entidad que actúe por cuenta de él en virtud de un contrato.

El titular de la autorización de fabricación garantizará que los exci­ pientes son aptos para su utilización en un medicamento mediante la determinación de cuáles son las prácticas correctas de fabricación apropiadas. Dicha determinación se basará en una evaluación formal de riesgos con arreglo a las directrices aplicables contempladas en el artículo 47, párrafo quinto. Tal evaluación de riesgos tendrá en cuenta los requisitos exigidos por otros sistemas de calidad apropia­ dos así como el origen y uso previsto de los excipientes e incidentes previos de defectos de calidad. El titular de la autorización de fa­ bricación garantizará que se aplican las prácticas correctas de fabri­ cación pertinentes así establecidas. El titular de la autorización de fabricación documentará las medidas adoptadas en virtud de lo dis­ puesto en el presente apartado;

▼B

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g) a informar a la autoridad competente y al titular de la autorización de comercialización inmediatamente si obtiene información de que los medicamentos incluidos en el ámbito de su autorización de fabrica­ ción son, o se sospecha que son, falsificados, con independencia de que dichos medicamentos se distribuyan a través de la cadena de distribución legal o por medios ilegales, incluida la venta ilegal mediante servicios de la sociedad de la información;

h) a comprobar que los fabricantes, importadores o distribuidores de los que obtiene principios activos están registrados ante la autoridad competente del Estado miembro donde estén establecidos;

i) a verificar la autenticidad y la calidad de los principios activos y de los excipientes.

▼M4

Artículo 46 bis

1. A efectos de la presente Directiva, se entenderá por fabricación de sustancias activas utilizadas como materias primas, la fabricación com­ pleta o parcial o la importación de una sustancia activa utilizada como materia prima, tal como se define en el punto 3.2.1.1.b) de la primera parte del anexo I, así como los diversos procesos de división, acondi­ cionamiento y presentación previos a su incorporación en un medica­ mento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado, realizados en particular por mayoristas de materias primas.

▼M7 2. La Comisión podrá modificar el apartado 1 para adaptarlo a los progresos científicos y técnicos. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el ar­ tículo 121, apartado 2 bis.

▼M11

Artículo 46 ter

1. Los Estados miembros adoptarán las medidas oportunas para ga­ rantizar que la fabricación, la importación y la distribución en su terri­ torio de principios activos, incluidos los principios activos destinados a la exportación, cumplen las prácticas correctas de fabricación y las prácticas correctas de distribución de principios activos.

2. Los principios activos únicamente se importarán si se cumplen las condiciones siguientes:

a) los principios activos se han fabricado de conformidad con normas de prácticas correctas de fabricación al menos equivalentes a las establecidos por la Unión en virtud del artículo 47, párrafo tercero, y

b) los principios activos van acompañados de una confirmación por escrito de la autoridad competente del tercer país exportador de que:

i) las normas sobre prácticas correctas de fabricación aplicables a las instalaciones que fabrican el principio activo exportado son por lo menos equivalentes a las establecidas por la Unión de conformidad con el artículo 47, párrafo tercero,

ii) la instalación de fabricación de que se trata está sometida a controles periódicos, estrictos y transparentes y a una aplicación eficaz de las prácticas correctas de fabricación, que incluyan inspecciones repetidas y sin previo aviso, de modo que se ga­ rantice una protección de la salud pública por lo menos equiva­ lente a la que existe en la Unión, y

▼M11

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iii) en caso de constatarse un incumplimiento, el tercer país expor­ tador transmitirá sin demora a la Unión información sobre tal constatación.

Dicha confirmación escrita no prejuzgará las obligaciones derivadas de lo dispuesto en el artículo 8 y en el artículo 46, letra f).

3. El requisito establecido en el apartado 2, letra b), del presente artículo no será aplicable si el país exportador figura en la lista contem­ plada en el artículo 111 ter.

4. En casos excepcionales y cuando sea necesario para garantizar la disponibilidad de medicamentos, si una instalación que fabrica un prin­ cipio activo para la exportación ha sido inspeccionada por un Estado miembro y se ha comprobado que cumple los principios y las directrices de las prácticas correctas de fabricación establecidos de conformidad con el artículo 47, párrafo tercero, cualquier Estado miembro podrá dispensar del requisito establecido en el apartado 2, letra b), del presente artículo por un período no superior al de validez del certificado de prácticas correctas de fabricación. Los Estados miembros que hagan uso de la posibilidad de tal dispensa lo comunicarán a la Comisión.

▼B

Artículo 47

▼M7 Los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación para los medicamentos que se contemplan en el artículo 46, letra f), se adoptarán en forma de directiva. Esta medida, destinada a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, completándola, se adoptará con arreglo al procedimiento de reglamentación con control contemplado en el artículo 121, apartado 2 bis.

▼B La Comisión publicará detalladamente las líneas directrices con arreglo a dichos principios y los revisará cuando sea necesario para tener en cuenta los progresos técnicos y científicos.

▼M11 La Comisión adoptará mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, los principios relativos a las prácticas correctas de fabricación de principios activos mencionados en el artículo 46, letra f), párrafo primero, y en el artículo 46 ter.

Los principios relativos a las prácticas correctas de distribución de principios activos contemplados en el artículo 46, letra f), párrafo pri­ mero, serán adoptados por la Comisión en forma de directrices.

La Comisión adoptará directrices sobre la evaluación formal de riesgos a efectos de determinar las prácticas correctas de fabricación apropiadas para los excipientes a que se refiere el artículo 46, letra f), párrafo segundo.

Artículo 47 bis

1. Los dispositivos de seguridad mencionados en el artículo 54, le­ tra o), no serán suprimidos ni cubiertos, ya sea total o parcialmente, a menos que se cumplan las siguientes condiciones:

a) que el titular de la autorización de fabricación, antes de suprimir o cubrir, total o parcialmente, dichos dispositivos de seguridad verifi­ que que el medicamento es auténtico y que no ha sufrido ninguna manipulación;

▼M11

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b) que el titular de la autorización de fabricación cumpla lo dispuesto en el artículo 54, letra o), mediante la sustitución de dichos dispo­ sitivos de seguridad por dispositivos de seguridad equivalentes en lo referente a la posibilidad de verificar la autenticidad y la identifica­ ción, y de comprobar si el medicamento ha sido objeto de manipu­ lación. Tal sustitución se llevará a cabo sin abrir el acondiciona­ miento primario definido en el artículo 1, apartado 23.

Los dispositivos de seguridad se considerarán equivalentes si:

i) cumplen los requisitos establecidos en los actos delegados adop­ tados en virtud del artículo 54 bis, apartado 2, y

ii) son igualmente eficaces para permitir la verificación de la auten­ ticidad y la identificación de medicamentos y para comprobar si han sido objeto de manipulación;

c) que la sustitución de los dispositivos de seguridad se efectúe con arreglo a las prácticas correctas de fabricación de medicamentos, y

d) que la sustitución de los dispositivos de seguridad esté sujeta a la supervisión de la autoridad competente.

2. Los titulares de autorizaciones de fabricación, incluidos los que lleven a cabo las actividades contempladas en el apartado 1 del presente artículo, serán considerados como fabricantes y, por lo tanto, responsa­ bles de los daños en los casos y las condiciones que contempla la Directiva 85/374/CEE.

▼B

Artículo 48

1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua­ das, para que el titular de la autorización de fabricación disponga de forma permanente y continua, al menos de una persona cualificada que responda a las condiciones previstas en el artículo 49, responsable en particular de la ejecución de las obligaciones especificadas en el artí­ culo 51.

2. En el caso en que respondiese personalmente a las condiciones previstas en el artículo 49, el titular de la autorización podrá asumir por sí mismo la responsabilidad mencionada en el apartado 1.

Artículo 49

1. Los Estados miembros velarán para que la persona cualificada men­ cionada en el artículo 48 responda a las condiciones ►M4 __________ ◄ de cualificación previstas en los apartados 2 y 3.

2. La persona cualificada deberá estar en posesión de un diploma, certificado u otro título que sancione un ciclo de formación universitaria —o un ciclo de formación reconocido como equivalente por el Estado miembro interesado— que tenga una duración mínima de cuatro años de enseñanza teórica y práctica en una de las especialidades científicas siguientes: farmacia, medicina, veterinaria, química, química y tecnolo­ gía farmacéuticas, biología.

No obstante, la duración mínima del ciclo de formación universitaria podrá ser de tres años y medio cuando dicho ciclo esté seguido por un período de formación teórica y práctica de una duración mínima de un año, y que incluya un período de prácticas de al menos seis meses en una farmacia abierta al público, y sancionado por un examen de nivel universitario.

▼M11

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Cuando coexistan en un Estado miembro dos ciclos de formación uni­ versitaria o reconocidos como equivalentes por dicho Estado, uno de los cuales tenga una duración de cuatro años y el otro de tres años, el diploma, certificado u otro título que sancione el ciclo de formación universitaria —o reconocido como equivalente— de tres años se consi­ derará que cumple los requisitos de duración previstos en el segundo párrafo siempre que los diplomas, certificados u otros títulos que san­ cionen los dos ciclos de formación sean reconocidos como equivalentes por dicho Estado.

▼C3 El ciclo de formación contendrá una enseñanza teórica y práctica que versará al menos sobre las asignaturas básicas siguientes:

▼M4 — física experimental,

▼B — química general e inorgánica,

— química orgánica,

— química analítica,

— química farmacéutica, incluyendo el análisis de medicamentos,

— bioquímica general y aplicada (médica),

— fisiología,

— microbiología,

— farmacología,

— tecnología farmacéutica,

— toxicología,

— farmacognosia (asignatura médica) (estudio de la composición y efectos de las sustancias activas naturales de origen vegetal o ani­ mal).

La enseñanza de estas asignaturas deberá ser dosificada de manera que permita al interesado asumir las obligaciones especificadas en el artí­ culo 51.

En la medida en que algunos diplomas, certificados u otros títulos enumerados en el primer párrafo no respeten los criterios establecidos en el presente apartado, la autoridad competente del Estado miembro se asegurará de que el interesado haya dado prueba de conocimientos satisfactorios en el ámbito de las asignaturas en cuestión.

3. La persona cualificada deberá haber ejercido, durante al menos dos años y en una o varias empresas que hayan obtenido una autorización de fabricación, de actividades de análisis cualitativo de medicamentos, de análisis cuantitativo de sustancias activas, así como de pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos.

La duración de la experiencia práctica podrá disminuirse en un año cuando el ciclo de formación universitaria tenga una duración de al menos cinco años, y en un año y medio cuando dicho ciclo de forma­ ción tenga una duración mínima de seis años.

▼B

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Artículo 50

1. Toda persona que ejerza en un Estado miembro las actividades de la persona contemplada en el artículo 48 en el momento de la puesta en aplicación de la Directiva 75/319/CEE ►M4 en la Comunidad ◄, sin ajustarse a las disposiciones del artículo 49, estará cualificada para continuar ejerciendo tales actividades en dicho Estado.

2. El titular de un diploma, certificado u otro título, que sancione un ciclo de formación universitaria u otro ciclo reconocido como equiva­ lente por el Estado miembro interesado en una disciplina científica que le habilite para el ejercicio de las actividades de la persona contemplada en el artículo 48, con arreglo a la legislación de dicho Estado, podrá cuando haya comenzado su formación antes del 21 de mayo de 1975 considerarse cualificado para asumir en este Estado las tareas propias de la persona a que se refiere el artículo 48, a condición de haber ejercido previamente y antes del 21 de mayo de 1985, durante al menos dos años y, en una o varias empresas que hubieran obtenido una autoriza­ ción de fabricación, actividades de control de producción y/o activida­ des de análisis cuantitativo y cualitativo de las sustancias activas, así como pruebas y verificaciones necesarias para asegurar la calidad de los medicamentos bajo la autoridad directa de una persona contemplada en el artículo 48.

Cuando el interesado haya adquirido la experiencia práctica a que se refiere el párrafo primero antes del 21 de mayo de 1965, se le exigirá un año suplementario de experiencia práctica que responda a las condicio­ nes del párrafo primero y que haya sido efectuada inmediatamente antes del ejercicio de estas actividades.

Artículo 51

1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua­ das para que la persona cualificada contemplada en artículo 48, sin perjuicio de sus relaciones con el titular de la autorización de fabrica­ ción, tenga la responsabilidad, en el marco de los procedimientos men­ cionados en el artículo 52, de procurar que:

a) en el caso de medicamentos fabricados en el Estado miembro inte­ resado, cada lote de medicamentos haya sido fabricado y controlado con arreglo a la legislación en vigor en dicho Estado miembro y en la observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización;

▼M4 b) en el caso de los medicamentos procedentes de terceros países,

aunque hayan sido fabricados en la Comunidad, cada lote de fabri­ cación importado haya sido objeto, en un Estado miembro, de un análisis cualitativo completo, de un análisis cuantitativo de al menos todas las sustancias activas, y de todas las demás pruebas o verifi­ caciones necesarias para garantizar la calidad de los medicamentos en observancia de las exigencias requeridas para la autorización de comercialización.

▼M11 La persona cualificada contemplada en el artículo 48 garantizará, en el caso de medicamentos que se pretenda comercializar en la Unión, que los dispositivos de seguridad que se mencionan en el artículo 54, le­ tra o), figuran en el envase.

▼B Los lotes de medicamentos así controlados en un Estado miembro que­ darán exceptuados de los citados controles cuando sean comercializados en otro Estado miembro, acompañados de las actas de control firmadas por la persona cualificada.

▼B

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2. En el caso de medicamentos importados de terceros países, si la Comunidad hubiere adoptado con el país exportador disposiciones ade­ cuadas que garanticen que el fabricante del medicamento aplica prácti­ cas correctas de fabricación por lo menos equivalentes a las establecidas por la Comunidad y que se han efectuado en el país exportador los controles mencionados en la letra b) del párrafo primero del apartado 1, la persona encargada de efectuar los controles podrá ser dispensada de realizarlos.

3. En todos los casos, y en particular cuando los medicamentos sean expuestos a la venta, la persona cualificada deberá certificar que cada lote de fabricación responde a las disposiciones del presente artículo, en un registro o documento equivalente previsto a este respecto; dicho registro o documento equivalente deberá tenerse al día a medida que se vayan efectuando las operaciones, y ponerse a disposición de los agentes de la autoridad competente durante un período que respete las disposiciones del Estado miembro interesado y en todo caso durante un período de cinco años como mínimo.

Artículo 52

Los Estados miembros garantizarán la observancia de las obligaciones de la persona cualificada a que se refiere el artículo 48, mediante medidas administrativas apropiadas o mediante el establecimiento de una disciplina profesional.

Los Estados miembros podrán proceder a la suspensión temporal de dicha persona a partir del momento de la incoación de un procedimiento administrativo o disciplinario seguido contra ella por incumplimiento de sus obligaciones.

▼M11

Artículo 52 bis

1. Los importadores, fabricantes y distribuidores de principios activos que estén establecidos en la Unión registrarán su actividad ante la autoridad competente del Estado miembro en el que estén establecidos.

2. En el formulario de registro figurarán como mínimo los siguientes datos:

i) nombre y apellidos o razón social y dirección permanente,

ii) los principios activos que se van a importar, fabricar o distribuir,

iii) detalles acerca de las instalaciones y el equipo técnico para el desarrollo de su actividad.

3. Las personas contempladas en el apartado 1 presentarán el formu­ lario de registro a la autoridad competente con al menos 60 días de antelación a la fecha prevista de inicio de su actividad.

4. La autoridad competente podrá decidir, sobre la base de una eva­ luación de riesgos, llevar a cabo una inspección. Si la autoridad com­ petente notifica al solicitante en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro que se llevará a cabo una inspec­ ción, la actividad no se iniciará antes de que la autoridad competente haya notificado al solicitante que puede iniciarla. Si en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro, la autoridad competente no ha notificado al solicitante que se llevará a cabo una inspección, el solicitante podrá iniciar la actividad.

▼B

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5. Las personas contempladas en el apartado 1 transmitirán cada año a la autoridad competente un inventario de los cambios producidos en relación con la información facilitada en el formulario de registro. Se notificará inmediatamente cualquier cambio que pueda repercutir en la calidad o la seguridad de los principios activos fabricados, importados o distribuidos.

6. Las personas contempladas en el apartado 1 que hayan iniciado su actividad antes del 2 de enero de 2013 presentarán el formulario de registro a la autoridad competente a más tardar el 2 de marzo de 2013.

7. Los Estados miembros introducirán la información facilitada de conformidad con el apartado 2 del presente artículo en la base de datos de la Unión contemplada en el artículo 111, apartado 6.

8. El presente artículo se entiende sin perjuicio del artículo 111.

Artículo 52 ter

1. No obstante lo dispuesto en el artículo 2, apartado 1, y sin per­ juicio del título VII, los Estados miembros adoptarán las medidas ne­ cesarias para evitar que los medicamentos que se introduzcan en la Unión, pero que no se pretenda comercializar en la Unión, se pongan en circulación si hay motivos suficientes para sospechar que esos pro­ ductos son falsificados.

2. Para establecer cuáles son las medidas necesarias a que se refiere el apartado 1 del presente artículo, la Comisión podrá adoptar, mediante actos delegados con arreglo al artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas destinadas a complementar lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo, en lo que se refiere a los criterios que deben tomarse en consideración y a las verificaciones que deben hacerse al evaluar el posible carácter falsifi­ cado de los medicamentos introducidos en la Unión pero que no se pretende comercializar.

▼B

Artículo 53

Las disposiciones del presente título se aplicarán igualmente a los me­ dicamentos homeopáticos.

TÍTULO V

ETIQUETADO Y PROSPECTO

Artículo 54

El embalaje exterior o, a falta de éste, el acondicionamiento primario de todo medicamento deberá llevar las indicaciones siguientes:

▼M4 a) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de

la forma farmacéutica y, cuando proceda, la mención de los desti­ natarios: lactantes, niños o adultos; cuando el producto contenga hasta tres sustancias activas, se incluirá la denominación común internacional (DCI) o bien, si ésta no existe, la denominación común;

▼M11

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b) la composición cualitativa y cuantitativa en sustancias activas por unidad de toma o, según la forma de administración para un vo­ lumen o peso determinado, utilizando las denominaciones comu­ nes;

c) la forma farmacéutica y contenido en peso, volumen o unidades de toma;

d) la lista de los excipientes que tengan acción o efecto conocidos y que estén previstos en las ►M4 directrices detalladas ◄ publi­ cadas con arreglo al artículo 65. No obstante, deberán indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparación tópica o de un colirio;

▼M4 e) la forma de administración y, en caso necesario, la vía de adminis­

tración. Deberá preverse un espacio que permita indicar la posolo­ gía recetada;

f) una advertencia especial que indique que el medicamento debe mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños;

▼B g) una advertencia especial, cuando el medicamento la requiera;

h) la fecha de caducidad expresada claramente (mes/año);

i) las precauciones particulares de conservación, en su caso;

▼M4 j) las precauciones especiales de eliminación de los medicamentos no

utilizados o de los residuos derivados de estos medicamentos, en su caso, así como una referencia a los sistemas de recogida adecuados existentes;

k) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer­ cialización y, en su caso, el nombre del representante del titular designado por este último;

▼B l) el número de autorización de comercialización;

m) el número del lote de fabricación;

▼M4 n) para los medicamentos no sujetos a prescripción médica, las ins­

trucciones de utilización;

▼M11 o) para los medicamentos que no sean radiofármacos contemplados en

el artículo 54 bis, apartado 1, los dispositivos de seguridad que permitan a los distribuidores al por mayor y a las personas auto­ rizadas a suministrar medicamentos al público:

— verificar la autenticidad del medicamento, e

— identificar envases individuales;

así como un dispositivo que permita verificar si el embalaje exte­ rior ha sido objeto de manipulación.

▼B

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Artículo 54 bis

1. Los medicamentos sujetos a receta médica llevarán los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), a menos que figuren en las listas elaboradas de conformidad con el procedimiento del apartado 2, letra b), del presente artículo.

Los medicamentos no sujetos a receta médica no llevarán los disposi­ tivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), a menos que, a modo de excepción, figuren en las listas elaboradas de conformidad con el procedimiento del apartado 2, letra b), del presente artículo, tras mostrar la evaluación que corren riesgo de falsificación.

2. La Comisión adoptará, mediante actos delegados de conformidad con el artículo 121 bis y en las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater, medidas destinadas a complementar lo dispuesto en el artículo 54, letra o), con el objetivo de establecer las disposiciones detalladas relativas a los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o).

Dichos actos delegados establecerán:

a) las características y las especificaciones técnicas del identificador único de los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), que permita verificar la autenticidad de los medicamentos e identificar los envases individuales. Cuando se establezcan los dis­ positivos de seguridad se tendrá debidamente en cuenta la relación entre costes y eficacia;

b) las listas de los medicamentos o las categorías de medicamentos que, en el caso de los medicamentos sujetos a receta médica, no llevarán los dispositivos de seguridad, y, en el caso de los medicamentos no sujetos a receta médica, llevarán los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o). Dichas listas se establecerán habida cuenta del riesgo de falsificación de los medicamentos o categorías de medicamentos y del riesgo derivado de ella. A tal efecto, se aplicarán como mínimo los criterios siguientes:

i) el precio y volumen de ventas del medicamento,

ii) el número y la frecuencia de casos anteriores de medicamentos falsificados sobre los que se ha informado en la Unión y en terceros países, así como la evolución del número y la frecuencia de tales casos hasta la fecha,

iii) las características específicas de los medicamentos de los que se trate,

iv) la gravedad de las enfermedades que se pretenda tratar,

v) otros posibles riesgos para la salud pública;

c) los procedimientos para la notificación a la Comisión establecidos en el apartado 4 y un sistema rápido de evaluación y decisión sobre dicha notificación a los fines de la aplicación de lo dispuesto en la letra b);

d) las modalidades de verificación de los dispositivos de seguridad mencionados en el artículo 54, letra o), por fabricantes, distribuidores al por mayor, farmacéuticos y personas autorizadas a suministrar medicamentos al público, y por las autoridades competentes. Dichas modalidades deberán permitir la verificación de la autenticidad de cada uno de los envases suministrados de los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o), y determinar el alcance de tal verificación. Cuando se esta­ blezcan estas modalidades, deberán tenerse en cuenta las caracterís­ ticas específicas de las cadenas de suministro de los Estados miem­ bros y la necesidad de garantizar que sean proporcionadas las reper­ cusiones de las medidas de verificación para determinados agentes de las cadenas de suministro;

▼M11

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e) las disposiciones sobre el establecimiento, la gestión y la accesibili­ dad del sistema de archivos que contendrán la información sobre los dispositivos de seguridad que permita verificar la autenticidad de los medicamentos e identificarlos, con arreglo a lo dispuesto en el artí­ culo 54, letra o). Los costes del sistema de archivos correrán a cargo de los titulares de la autorización de fabricación de los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad.

3. Al adoptar las medidas mencionadas en el apartado 2, la Comisión tendrá debidamente en cuenta como mínimo los siguientes elementos:

a) la protección de los datos personales con arreglo a lo dispuesto en el Derecho de la Unión;

b) los intereses legítimos para proteger la información comercial de naturaleza confidencial;

c) la propiedad y la confidencialidad de los datos generados por el uso de los dispositivos de seguridad, y

d) la relación entre costes y eficacia de las medidas.

4. Las autoridades nacionales competentes notificarán a la Comisión los medicamentos no sujetos a receta médica que consideren que corren riesgo de falsificación y podrán informarle sobre los medicamentos que consideren libres de riesgo de falsificación con arreglo a los criterios establecidos en el apartado 2, letra b), del presente artículo.

5. Los Estados miembros podrán ampliar, para fines de reembolso o de farmacovigilancia, el ámbito de aplicación del identificador único contemplado en el artículo 54, letra o), a cualquier medicamento sujeto a receta médica u objeto de reembolso.

Los Estados miembros podrán utilizar, para fines de reembolso, farma­ covigilancia o farmacoepidemiología, la información contenida en el sistema de archivos contemplado en el apartado 2, letra e), del presente artículo.

Los Estados miembros podrán ampliar, para fines de seguridad de los pacientes, el ámbito de aplicación del dispositivo contra las manipula­ ciones a que se refiere el artículo 54, letra o), a otros medicamentos.

▼B

Artículo 55

1. Los acondicionamientos primarios distintos de los que se mencio­ nan en los apartados 2 y 3 deberán llevar las indicaciones previstas ►M4 en el artículo 54 ◄.

2. Los acondicionamientos primarios que se presenten en forma de blister, cuando estén contenidos en un embalaje exterior con arreglo a lo dispuesto en los artículos 54 y 62, deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:

▼M4 — la denominación del medicamento tal como se prevé en la letra a)

del artículo 54,

▼B — el nombre del titular de la autorización de comercialización,

— la fecha de caducidad,

— el número del lote de fabricación.

▼M11

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3. Los pequeños acondicionamientos primarios en los que sea impo­ sible mencionar las informaciones previstas en los artículos 54 y 62 deberán llevar, como mínimo, las indicaciones siguientes:

▼M4 — la denominación del medicamento con arreglo a la letra a) del

artículo 54 y, si fuera necesario, la vía de administración,

▼B — la forma de administración,

— la fecha de caducidad,

— el número del lote de fabricación,

— el contenido en peso, en volumen o en unidades.

Artículo 56

Las indicaciones previstas en los artículos 54, 55 y 62 deberán ser fácilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles.

▼M4

Artículo 56 bis

La denominación del medicamento, tal como se contempla en la letra a) del artículo 54, también deberá indicarse en alfabeto braille en el enva­ se. El titular de la autorización de comercialización garantizará que, previa solicitud de las organizaciones de pacientes, el prospecto de información del producto estará disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visión parcial.

▼B

Artículo 57

No obstante lo dispuesto en el artículo 60, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado del medicamento que permitan indicar:

— la identificación del precio del medicamento,

— la identificación de las condiciones de reembolso por los organismos de seguridad social,

— la identificación del régimen jurídico con arreglo al cual el medica­ mento sea dispensado al paciente, de conformidad con título VI,

▼M11 — la autenticidad y la identificación, de conformidad con el artículo 54

bis, apartado 5.

▼M4 En lo que respecta a los medicamentos autorizados de conformidad con lo dispuesto en el Reglamento (CE) no 726/2004, los Estados miembros, al aplicar el presente artículo, respetarán las directrices detalladas a que se refiere el artículo 65 de la presente Directiva.

▼B

Artículo 58

La inclusión de un prospecto en el envase de todo medicamento será obligatorio salvo si toda la información exigida en los artículos 59 y 62 figura directamente en el embalaje exterior o en el acondicionamiento primario.

▼B

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Artículo 59

1. El prospecto se elaborará de conformidad con el resumen de las características del producto, y deberá incluir los siguientes datos, en este orden:

a) para la identificación del medicamento:

i) la denominación del medicamento, seguida de la dosificación y de la forma farmacéutica y cuando proceda la mención de lac­ tantes, niños, adultos; se incluirá la denominación común cuando el medicamento no contenga más que una única sustancia activa y su nombre sea un nombre de fantasía;

ii) el grupo farmacoterapéutico o el tipo de actividad en términos fácilmente comprensibles para el usuario;

b) las indicaciones terapéuticas;

c) la enumeración de la información necesaria previa a la toma del medicamento:

i) contraindicaciones,

ii) precauciones de empleo adecuadas,

iii) interacciones medicamentosas y otras interacciones (por ejemplo: alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamento,

iv) advertencias especiales;

d) las instrucciones necesarias y habituales para una buena utilización, en particular:

i) posología;

ii) forma y, si fuera necesario, vía de administración;

iii) frecuencia de administración, precisando, si fuera necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;

y, en su caso, según la naturaleza del producto:

iv) duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;

v) medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo, síntomas, tratamiento de urgencia);

vi) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administración de una o varias dosis;

vii) indicación, si es necesario, del riesgo de síndrome de abstinen­ cia;

viii) recomendación específica de consultar al médico o farmacéuti­ co, según proceda, para cualquier aclaración sobre la utilización del producto;

▼M10 e) una descripción de las reacciones adversas que puedan observarse

durante el uso normal del medicamento y, de ser necesario, las medidas que deban adoptarse en tal caso;

▼M4

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f) una referencia a la fecha de caducidad que figura en el envase, con:

i) una advertencia para no sobrepasar esta fecha;

ii) si procede, las precauciones especiales de conservación;

iii) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visi­ bles de deterioro;

iv) la composición cualitativa completa (en sustancias activas y excipientes), así como la composición cuantitativa en sustancias activas, utilizando las denominaciones comunes, para cada pre­ sentación del medicamento;

v) la forma farmacéutica y el contenido en peso, volumen o unidad de toma, para cada presentación del medicamento;

vi) el nombre y la dirección del titular de la autorización de comer­ cialización y, en su caso, el nombre de sus representantes de­ signados en los Estados miembros;

vii) el nombre y la dirección del fabricante;

g) cuando el medicamento se autorice en virtud de los artículos 28 a 39 con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, una lista del nombre autorizado en cada uno de los Estados miembros;

h) la fecha de la última revisión del prospecto.

▼M10 En el caso de medicamentos incluidos en la lista mencionada en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 se incluirá la siguiente declaración adicional: «Este medicamento está sujeto a un seguimiento adicional». La declaración irá precedida del símbolo negro a que se refiere el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004 y seguida por una frase explicativa estándar adecuada.

En todos los medicamentos se incluirá un texto estándar en el que se solicite expresamente a los pacientes que notifiquen toda sospecha de reacción adversa a su médico, farmacéutico, profesional de la salud, o directamente al sistema nacional de notificación espontánea a que se refiere el artículo 107 bis, apartado 1, y en el que se indiquen con­ cretamente los diversos medios de notificación existentes (notificación por medos electrónicos, por correo, u otros), de conformidad con el artículo 107 bis, apartado 1, párrafo segundo.

▼M4 2. La enumeración prevista en la letra c) del apartado 1 deberá:

a) tener en cuenta la situación particular de determinadas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, ancia­ nos, personas con ciertas patologías específicas);

b) mencionar, en su caso, los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas má­ quinas;

c) incluir una lista de excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilización segura y eficaz del medicamento y que estén contemplados en las directrices detalladas publicadas con arreglo al artículo 65;

▼M4

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3. El prospecto deberá reflejar los resultados de las consultas con grupos diana de pacientes para garantizar su legibilidad, claridad y facilidad de utilización.

▼M10 4. A más tardar el 1 de enero de 2013, la Comisión presentará un informe de evaluación al Parlamento Europeo y al Consejo sobre las deficiencias que presenten el resumen de características del producto y el prospecto, y cómo pueden subsanarse, con el fin de responder mejor a las necesidades de los pacientes y de los profesionales de la salud. La Comisión, si procede y sobre la base de dicho informe, en consulta con las partes interesadas relevantes, presentará propuestas para mejorar la facilidad de lectura, la presentación y el contenido de estos documentos.

▼B

Artículo 60

Los Estados miembros no podrán prohibir ni impedir la comercializa­ ción de medicamentos en su territorio por motivos relacionados con el etiquetado o el prospecto si éstos se ajustan a las disposiciones del presente título.

Artículo 61

▼M4 1. Al solicitar la autorización para la comercialización, se presentará a las autoridades competentes en materia de autorización de comercia­ lización una o varias maquetas del embalaje exterior y del acondicio­ namiento primario, así como el proyecto de prospecto. Por otra parte se proporcionarán a la autoridad competente los resultados de las evalua­ ciones realizadas en cooperación con grupos diana de pacientes.

▼B 2. La autoridad competente no se opondrá a la comercialización del medicamento si el etiquetado o el prospecto cumplen lo dispuesto en el presente título, y son conformes con la información que figura en el resumen de las características del producto.

3. Cualquier proyecto de modificación de un elemento relativo al etiquetado o al prospecto regulado por el presente título que no esté relacionada con el resumen de las características del producto, será presentado a las autoridades competentes en materia de autorización de comercialización. Si las autoridades competentes no se pronuncian contra el proyecto de modificación en el plazo de 90 días a partir de la fecha de presentación de la solicitud, el solicitante podrá proceder a la realización de las modificaciones.

4. La circunstancia de que las autoridades competentes no se hayan opuesto a la comercialización del medicamento en aplicación del apar­ tado 2 o a una modificación del etiquetado o del prospecto en aplicación del apartado 3, no afectará a la responsabilidad de Derecho común del fabricante ►M4 y ◄ del titular de la autorización de comercializa­ ción.

Artículo 62

El embalaje exterior y el prospecto pueden llevar signos o dibujos tendentes a explicar determinadas informaciones contempladas en los artículos 54 y 59 así como otras informaciones compatibles con el resumen de las características del producto, útiles ►M4 para el pa­ ciente ◄, con exclusión de cualquier elemento que pueda tener carácter publicitario.

▼M4

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Artículo 63

▼M12 1. Las indicaciones previstas en los artículos 54, 59 y 62 para el eti­ quetado deberán redactarse en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medicamento, según lo espe­ cifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.

▼B La disposición del párrafo primero no será obstáculo para que dichas indicaciones estén redactadas en varias lenguas, siempre que en todas las lenguas utilizadas figuren las mismas indicaciones.

▼M4 En el caso de determinados medicamentos huérfanos, las indicaciones previstas en el artículo 54 podrán redactarse, previa solicitud debida­ mente motivada, en una única lengua oficial de la Comunidad.

▼M12 2. El prospecto deberá estar redactado y concebido en términos cla­ ros y comprensibles para permitir que los usuarios actúen de forma adecuada, con ayuda de profesionales sanitarios cuando sea necesario. El prospecto deberá ser fácilmente legible en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medica­ mento, según lo especifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.

▼M4 El primer párrafo no impedirá que los prospectos se impriman en varios idiomas, siempre que se proporcione la misma información en todos los idiomas utilizados.

▼M12 3. Cuando el medicamento no vaya a dispensarse directamente al paciente, o cuando haya problemas graves con respecto a la disponibi­ lidad del medicamento, las autoridades competentes podrán eximir de la obligación de hacer figurar determinados detalles en el etiquetado y en el prospecto, sin perjuicio de las medidas que consideren necesarias para salvaguardar la salud humana. Asimismo, podrán conceder una exención total o parcial de la obligación de que el etiquetado y el prospecto se redacten en una lengua oficial o en las lenguas oficiales del Estado miembro de comercialización del medicamento, según lo especifique dicho Estado miembro a efectos de la presente Directiva.

▼B

Artículo 64

En caso de incumplimiento de lo dispuesto en el presente título, las autoridades competentes de los Estados miembros, si sus requerimientos al interesado no dan resultado, podrán proceder a la suspensión de la autorización de comercialización, hasta que el etiquetado y el prospecto del medicamento de que se trate se ajusten a las disposiciones del presente título.

▼M4

Artículo 65

La Comisión, previa consulta con los Estados miembros y las partes interesadas, formulará y publicará directrices detalladas especialmente sobre:

a) la formulación de ciertas advertencias especiales para determinadas categorías de medicamentos;

b) las necesidades particulares de información relativas a los medica­ mentos que no requieren prescripción;

c) la legibilidad de las indicaciones que figuren en el etiquetado y en el prospecto;

▼B

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d) los métodos de identificación y de autentificación de los medicamen­ tos;

e) la lista de los excipientes que deberán figurar en el etiquetado de los medicamentos, así como la forma en que deben indicarse dichos excipientes;

f) las normas armonizadas de aplicación del artículo 57.

▼B

Artículo 66

1. El embalaje exterior y el envase de los medicamentos que conten­ gan radionucleidos estarán etiquetados con arreglo a las disposiciones para el transporte seguro de materiales radiactivos establecidas por el Organismo Internacional de la Energía Atómica. Además, el etiquetado se ajustará a las siguientes disposiciones previstas en los apartados 2 y 3.

2. El etiquetado del blindaje de protección incluirá las informaciones mencionadas en el artículo 54. Además, el etiquetado del blindaje de protección explicará completamente los códigos utilizados en el vial e indicará, en su caso, para un tiempo y fecha dados, la cantidad de radiactividad por dosis o por vial y el número de cápsulas o, si se trata de líquidos, el número de mililitros contenidos en el envase.

3. El vial irá etiquetado con la siguiente información:

— el nombre o código del medicamento, con inclusión del nombre o símbolo químico del radionucleido,

— la indicación del lote y fecha de caducidad,

— el símbolo internacional de radiactividad,

▼M4 — el nombre y la dirección del fabricante,

▼B — la cantidad de radiactividad según se indica en el apartado 2.

Artículo 67

La autoridad competente verificará que se adjunte un prospecto infor­ mativo detallado en el envase de los radiofármacos, generadores de radionucleidos, equipos reactivos de radionucleidos o precursores de radionucleidos. El texto de dicho prospecto se redactará de acuerdo con lo dispuesto en el artículo 59. Además, el prospecto incluirá todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparación y administración del medicamento, así como las precaucio­ nes especiales que deban adoptarse para la eliminación del envase y de su contenido no utilizado.

Artículo 68

Sin perjuicio de las disposiciones del artículo 69, los medicamentos homeopáticos deberán estar etiquetados de conformidad con las dispo­ siciones del presente título e identificarse mediante la mención de su naturaleza homeopática, en caracteres claros y legibles.

▼M4

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Artículo 69

1. En el etiquetado y, en su caso, en el prospecto de los medicamen­ tos contemplados en el apartado 1 del artículo 14, además de la indi­ cación «medicamento homeopático» bien visible, constarán única y obligatoriamente los siguientes datos:

▼M4 — la denominación científica de la cepa o cepas, seguida del grado de

dilución, empleando los símbolos de la farmacopea utilizada de conformidad con el punto 5 del artículo 1; si el medicamento ho­ meopático se compone de varias cepas, la denominación científica de las mismas en el etiquetado podrá completarse por un nombre de fantasía;

▼B — el nombre y dirección del titular de la autorización de comerciali­

zación y, en su caso, del fabricante;

— el modo de administración y, si fuere necesario, la vía de adminis­ tración;

— la fecha de caducidad en forma clara (mes y año);

— la fórmula galénica;

— el contenido del modelo de venta;

— las precauciones específicas de conservación, cuando proceda;

— advertencias especiales si el medicamento así lo exige;

— el número de lote de fabricación;

— el número de registro;

— medicamento homeopático «sin indicaciones terapéuticas aproba­ das»;

▼M4 — una advertencia que aconseje al usuario que consulte a un médico si

los síntomas persisten.

▼B 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán exigir la utilización de determinadas modalidades de etiquetado que permitan la indicación:

— del precio del medicamento;

— de las condiciones de reembolso por los organismos de la seguridad social.

TÍTULO VI

CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

Artículo 70

1. Al autorizar la comercialización de un medicamento, las autorida­ des competentes especificarán la clasificación del mismo como:

— medicamento sujeto a receta médica,

— medicamento no sujeto a receta médica.

Con tal fin aplicarán los criterios enumerados en el apartado 1 del artículo 71.

▼B

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2. Las autoridades competentes podrán establecer subcategorías, en lo que se refiere a los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica. En tal caso, se referirán a la clasificación siguiente:

▼M4 a) medicamentos de venta bajo receta médica de dispensación renova­

ble o no renovable;

▼B b) medicamentos sujetos a receta médica especial,

▼M4 c) medicamentos de venta bajo receta médica «restringida», de utili­

zación reservada a determinados medios especializados.

▼B

Artículo 71

1. Los medicamentos estarán sujetos a receta médica cuando:

— puedan presentar un peligro, directa o indirectamente, incluso en condiciones normales de uso, si se utilizan sin control médico, o

— se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condi­ ciones anormales de utilización, y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud, o

— contengan sustancias o preparados a base de dichas sustancias, cuya actividad y/o reacciones adversas sea necesario estudiar más deta­ lladamente, o

— se administren por vía parenteral, salvo casos excepcionales, por prescripción médica.

2. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica especial, tendrán en cuenta los siguientes elementos:

— que el medicamento contenga, en una dosis no exenta, una sustancia clasificada como estupefaciente o psicotropo con arreglo a los con­ venios internacionales como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971, o

— que el medicamento pueda ser objeto, en caso de utilización anor­ mal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, pueda provo­ car tóxicodependencia o ser desviado para usos ilegales, o

— que el medicamento contenga una sustancia que, por su novedad o propiedades, pudiera considerarse como perteneciente al grupo con­ templado en el segundo guión, como medida de precaución.

3. Cuando los Estados miembros establezcan la subcategoría de los medicamentos sujetos a receta médica restringida, tendrán en cuenta los siguientes elementos:

— que el medicamento, a causa de sus características farmacológicas o por su novedad, o por motivos de salud pública, se reserve para tratamientos que sólo pueden seguirse en medio hospitalario,

▼B

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— que el medicamento se utilice en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimien­ tos que dispongan de medios de diagnóstico adecuados, aunque la administración y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital, o

— que el medicamento esté destinado a pacientes ambulatorios, pero cuya utilización pueda producir reacciones adversas muy graves, lo cual requiere, si es preciso, una receta médica extendida por un especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.

4. Las autoridades competentes podrán establecer excepciones a la aplicación de los apartados 1, 2 y 3 teniendo en cuenta:

a) la dosis máxima única o la dosis máxima diaria, la dosificación, la forma farmacéutica, determinados envases y/o

b) otras condiciones de utilización que dichas autoridades hayan deter­ minado.

5. Cuando una autoridad competente no clasifique un medicamento en una de las subcategorías indicadas en el apartado 2 del artículo 70, deberá, no obstante, tener en cuenta los criterios contemplados en los apartados 2 y 3 del presente artículo para determinar si se debe clasificar un medicamento en la categoría de los medicamentos que sólo pueden dispensarse con receta médica.

Artículo 72

Los medicamentos no sujetos a receta médica serán los que no respon­ dan a los criterios expuestos en el artículo 71.

Artículo 73

Las autoridades competentes establecerán la lista de los medicamentos que en su territorio sólo puedan dispensarse con receta médica, con indicación, si fuere necesario, de la categoría de clasificación. Actuali­ zarán dicha lista cada año.

▼M4

Artículo 74

Cuando se pongan en conocimiento de las autoridades competentes nuevos elementos, dichas autoridades reexaminarán y, en su caso, mo­ dificarán la clasificación de un medicamento, aplicando los criterios establecidos en el artículo 71.

Artículo 74 bis

Cuando se haya autorizado una modificación en la clasificación de un medicamento basándose en pruebas preclínicas o ensayos clínicos sig­ nificativos, al examinar una solicitud de otro solicitante o titular de autorización de comercialización de que se modifique la clasificación de la misma sustancia, la autoridad competente no se remitirá a los resultados de dichas pruebas o ensayos hasta transcurrido un año desde la autorización de la primera modificación.

▼B

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Artículo 75

Cada año, los Estados miembros comunicarán a la Comisión y a los demás Estados miembros las modificaciones que hayan introducido en la lista citada en el artículo 73.

TÍTULO VII

▼M11 DISTRIBUCIÓN AL POR MAYOR E INTERMEDIACIÓN DE MEDICA­

MENTOS

▼B

Artículo 76

►M4 1. ◄ Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 6, los Esta­ dos miembros adoptarán todas las medidas adecuadas para que en su territorio sólo se distribuyan medicamentos cubiertos por una autoriza­ ción de comercialización concedida con arreglo al Derecho comunitario.

▼M4 2. En lo que respecta a las actividades de distribución al por mayor y de almacenamiento, los medicamentos deberán estar cubiertos por una autorización de comercialización concedida de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o por una autoridad competente de un Estado miembro, de conformidad con la presente Directiva.

▼M11 3. Todo distribuidor que, sin ser titular de la autorización de comer­ cialización, desee importar un medicamento de otro Estado miembro deberá notificar su intención al titular de la autorización de comerciali­ zación y a la autoridad competente del Estado miembro en el que vaya a importarse ese medicamento. En el caso de los medicamentos a los que no se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, la notificación a la autoridad competente se entenderá sin perjuicio de los procedimientos adicionales establecidos en la legislación de dicho Estado miembro y de las tasas pagaderas a las autoridades competentes por el examen de la notificación.

4. En el caso de los medicamentos a los que se haya concedido una autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004, el distribuidor presentará la notificación, de conformidad con el apartado 3 del presente artículo, al titular de la autorización de comercialización y a la Agencia. Se adeudará a la Agencia una tasa por la comprobación del cumplimiento de las condiciones establecidas por la legislación de la Unión sobre medicamentos y por las autorizaciones de comercialización.

▼B

Artículo 77

▼M11 1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua­ das para que la distribución al por mayor de medicamentos esté sujeta a la posesión de una autorización para ejercer la actividad de mayorista de medicamentos en la que se especifiquen los locales situados en su territorio para los que es válida.

▼B 2. Cuando las personas autorizadas o facultadas para dispensar me­ dicamentos al público puedan asimismo, con arreglo a su legislación nacional, ejercer una actividad al por mayor, dichas personas estarán sometidas a la autorización establecida en el apartado 1.

▼B

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 70

3. La posesión de una autorización de fabricación implica la de dis­ tribuir al por mayor los medicamentos a que se refiere dicha autoriza­ ción. La posesión de una autorización para ejercer la actividad de ma­ yorista de medicamentos no dispensará de la obligación de poseer la autorización de fabricación y respetar las condiciones establecidas a este respecto, ni siquiera cuando la actividad de fabricación o de importación se ejerza de forma accesoria.

▼M11 4. Los Estados miembros introducirán la información relativa a las autorizaciones contempladas en el apartado 1 del presente artículo en la base de datos de la Unión a que se refiere el artículo 111, apartado 6. Cuando lo solicite la Comisión o un Estado miembro, los Estados miembros suministrarán toda la información pertinente relativa a las autorizaciones individuales que hayan concedido en virtud del apartado 1 del presente artículo.

5. El control de las personas autorizadas para ejercer la actividad de mayoristas de medicamentos y la inspección de los locales de que dispongan serán efectuados bajo la responsabilidad del Estado miembro que haya concedido la autorización relativa a los locales situados en su territorio.

▼B 6. El Estado miembro que haya concedido la autorización contem­ plada en el apartado 1 suspenderá o retirará dicha autorización si dejaran de cumplirse las condiciones de autorización. Informará inmediatamente de ello a los demás Estados miembros y a la Comisión.

7. Si un Estado miembro estimare que no se respetan o han dejado de respetarse las condiciones de autorización en lo relativo al titular de una autorización concedida por otro Estado miembro en virtud del apartado 1, informará inmediatamente de ello a la Comisión y al otro Estado miembro interesado. Éste adoptará todas las medidas necesarias y comunicará a la Comisión y al primer Estado miembro las decisiones adoptadas y los motivos de éstas.

Artículo 78

Los Estados miembros velarán para que la duración del procedimiento para el estudio de la solicitud de la autorización de distribución no exceda de 90 días a partir de la fecha de recepción de la solicitud por la autoridad competente del Estado miembro de que se trate.

En su caso, la autoridad competente podrá exigir al solicitante que proporcione todas las informaciones necesarias relativas a las condicio­ nes de autorización. Cuando la autoridad competente haga uso de esa facultad, el plazo que establece el primer párrafo quedará en suspenso hasta que se hayan proporcionado los datos complementarios requeri­ dos.

Artículo 79

Para obtener la autorización de distribución, el solicitante deberá cum­ plir al menos los requisitos siguientes:

a) disponer de locales, instalaciones y equipos adaptados y suficientes, de forma que queden garantizadas la buena conservación y buena distribución de los medicamentos;

▼B

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b) disponer de personal y en particular de una persona designada como responsable, cualificada en las condiciones establecidas por la legis­ lación del Estado miembro de que se trate;

c) comprometerse a cumplir las obligaciones que le correspondan en virtud del artículo 80.

Artículo 80

El titular de una autorización de distribución estará obligado a cumplir al menos los requisitos siguientes:

a) facilitar en cualquier momento a los agentes encargados de su inspección el acceso a los locales, instalaciones y equipos a que se refiere la letra a) del artículo 79;

b) obtener sus suministros de medicamentos solamente de las per­ sonas que posean la autorización de distribución o que estén dispensadas de dicha autorización en virtud del apartado 3 del artículo 77;

c) proporcionar medicamentos sólo a personas que posean la auto­ rización de distribución o que estén autorizadas o facultadas en el Estado miembro de que se trate para dispensar medicamentos al público;

▼M11 c bis) verificar que los medicamentos recibidos no son falsificados,

mediante el control de los dispositivos de seguridad que figuran en el embalaje exterior, de conformidad con los requisitos esta­ blecidos en los actos delegados a los que se hace referencia en el artículo 54 bis, apartado 2;

▼B d) disponer de un plan de emergencia que garantice la aplicación

efectiva de cualquier retirada del mercado ordenada por las au­ toridades competentes o iniciada en cooperación con el fabricante del medicamento de que se trate o el titular de la autorización de comercialización para dicho medicamento;

▼M11 e) conservar documentación, en forma de facturas de compras y de

ventas, en forma informatizada o de cualquier otra forma, que incluya al menos los datos siguientes de toda transacción de entrada, salida o de intermediación de medicamentos:

— fecha,

— denominación del medicamento,

— cantidad recibida, suministrada u objeto de intermediación,

— nombre y dirección del proveedor o del destinatario, según proceda,

— número del lote de fabricación del medicamento, por lo me­ nos para los medicamentos que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o);

▼B f) tener a disposición de las autoridades competentes, con fines de

inspección, durante un período de cinco años, la documentación contemplada en la letra e);

g) respetar los principios y directrices de las prácticas correctas de distribución establecidas en el artículo 84;

▼B

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 72

h) mantener un sistema de calidad que establezca responsabilidades, procesos y medidas de gestión del riesgo con respecto a sus actividades;

i) informar inmediatamente a la autoridad competente y, si procede, al titular de la autorización de comercialización de los medica­ mentos que reciben o que se les ofrecen que consideren como falsificados o que sospechen que puedan ser falsificados.

A efectos de la letra b), cuando el medicamento se obtenga de otro distribuidor mayorista, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán verificar el cumplimiento de los principios y direc­ trices de las prácticas correctas de distribución por el distribuidor ma­ yorista que realice el suministro. Ello incluirá verificar si el distribuidor mayorista cuenta con una autorización de distribución al por mayor.

Cuando el medicamento se obtenga del fabricante o del importador, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán com­ probar que el fabricante o el importador son titulares de una autoriza­ ción de fabricación.

Cuando los medicamentos se obtengan mediante intermediación, los titulares de la autorización de distribución al por mayor deberán com­ probar que el intermediario implicado cumple los requisitos establecidos en la presente Directiva.

▼M4

Artículo 81

Con relación al suministro de medicamentos a farmacéuticos y personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público, los Estados miembros no impondrán al titular de una autorización de dis­ tribución expedida por otro Estado miembro ninguna obligación, en particular de servicio público, más estricta que las obligaciones impues­ tas a las personas a quienes ellos mismos hayan autorizado a ejercer actividades similares.

El titular de una autorización de comercialización de un medicamento y los distribuidores de dicho medicamento realmente comercializado en un Estado miembro garantizarán, dentro de los límites de sus responsabi­ lidades respectivas, un abastecimiento adecuado y continuado de ese medicamento a farmacias y a personas autorizadas para la distribución de medicamentos, de modo que estén cubiertas las necesidades de los pacientes de dicho Estado miembro.

Por otra parte, las medidas que se adopten para poner en práctica este artículo deberían estar justificadas por razones de protección de la salud pública y ajustarse al objetivo de dicha protección, en cumplimiento de las normas del Tratado, y en particular las relativas a la libre circulación de mercancías y a la competencia.

▼B

Artículo 82

Para cualquier suministro de medicamentos a una persona autorizada o facultada para dispensar medicamentos al público en el Estado miembro de que se trate, el mayorista autorizado deberá adjuntar todo documento que permita conocer:

— la fecha,

▼M11

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— la denominación y la forma farmacéutica del medicamento,

▼B — la cantidad suministrada,

— el nombre y la dirección del proveedor y del destinatario,

▼M11 — número del lote de fabricación de los medicamentos, por lo menos

para los que lleven los dispositivos de seguridad a que se refiere el artículo 54, letra o).

▼B Los Estados miembros adoptarán las medidas adecuadas para garantizar que las personas autorizadas o facultadas para dispensar medicamentos al público faciliten las informaciones que permitan conocer la vía de distribución de cada medicamento.

Artículo 83

Las disposiciones del presente título se entienden sin perjuicio de los requisitos más estrictos que los Estados miembros exijan para la dis­ tribución al por mayor de:

— las sustancias narcóticas o psicotrópicas en su territorio;

— los medicamentos derivados de la sangre;

— los medicamentos inmunológicos;

— los medicamentos radiofármacos.

▼M4

Artículo 84

La Comisión publicará directrices sobre prácticas correctas de distribu­ ción. Consultará a este respecto al Comité de medicamentos de uso humano y al Comité farmacéutico establecido por la Decisión 75/320/CEE (1) del Consejo.

Artículo 85

Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos homeopáticos.

▼M12

Artículo 85 bis

En el caso de la distribución al por mayor de medicamentos a terceros países no serán aplicables el artículo 76 ni el artículo 80, párrafo pri­ mero, letra c). Por otra parte, el artículo 80, párrafo primero, letras b) y c bis), no será aplicable cuando un medicamento se reciba directamente de un tercer país pero no se importe. No obstante, en tal caso, los mayoristas velarán por que los medicamentos se obtengan únicamente de personas que estén autorizadas o facultadas para suministrar medi­ camentos, de conformidad con las disposiciones jurídicas y administra­ tivas aplicables del país tercero en cuestión. Cuando los mayoristas suministren medicamentos a personas en terceros países, velarán por que dichos suministros se hagan únicamente a personas que estén au­ torizadas o facultadas para recibir medicamentos para su distribución al por mayor o suministro al público, de conformidad con las disposicio­ nes jurídicas y administrativas aplicables del país tercero en cuestión. Los requisitos contemplados en el artículo 82 se aplicarán al suministro de medicamentos a las personas de terceros países autorizadas o facul­ tadas para suministrar medicamentos al público.

▼M4

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(1) DO L 147 de 9.6.1975, p. 23.

Artículo 85 ter

1. Las personas que se dediquen a la intermediación de medicamentos se asegurarán de que los medicamentos objeto de intermediación estén cubiertos por una autorización de comercialización concedida de confor­ midad con el Reglamento (CE) no 726/2004 o por las autoridades com­ petentes de un Estado miembro de conformidad con la presente Directiva.

Las personas que se dediquen a la intermediación de medicamentos dispondrán de una dirección permanente y de datos de contacto en la Unión de modo que las autoridades competentes puedan garantizar una identificación, localización, comunicación y supervisión adecuadas de sus actividades.

Los requisitos establecidos en el artículo 80, letras d) a i), serán de aplicación mutatis mutandis a la intermediación de medicamentos.

2. Podrán dedicarse a la intermediación de medicamentos únicamente aquellas personas registradas ante la autoridad competente del Estado miembro donde radique su dirección permanente a que se refiere el apartado 1. Dichas personas remitirán, como mínimo, su nombre y apellidos, razón social y dirección permanente, a efectos del registro. Notificarán a la autoridad competente, sin dilaciones innecesarias, cual­ quier modificación de los mismos.

Las personas que realicen actividades de intermediación de medicamen­ tos que hayan comenzado sus actividades antes del 2 de enero de 2013 deberán registrarse ante la autoridad competente a más tardar el 2 de marzo de 2013.

La autoridad competente consignará la información a que se refiere el párrafo primero en un registro que será de acceso público.

3. Las líneas directrices mencionadas en el artículo 84 incluirán dis­ posiciones específicas en materia de intermediación.

4. El presente artículo se entiende sin perjuicio del artículo 111. Las inspecciones mencionadas en dicho artículo se realizarán bajo la res­ ponsabilidad del Estado miembro en el que esté registrada la persona que se dedique a la intermediación de medicamentos.

Si una persona que se dedica a la intermediación de medicamentos no cumple los requisitos que figuran en el presente artículo, la autoridad competente podrá decidir su exclusión del registro mencionado en el apartado 2. La autoridad competente informará a esa persona al respecto.

TÍTULO VII bis

VENTA A DISTANCIA AL PÚBLICO

Artículo 85 quater

1. Sin perjuicio de la legislación nacional que prohíba la oferta al público de medicamentos sujetos a receta médica por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información, los Estados miem­ bros velarán por que los medicamentos se ofrezcan al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información tal y como se definen en la Directiva 98/34/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 22 de junio de 1998, por la que se establece un procedi­ miento de información en materia de las normas y reglamentaciones técnicas y de las reglas relativas a los servicios de la sociedad de la información (1), con las condiciones siguientes:

a) la persona física o jurídica que ofrece los medicamentos está auto­ rizada o facultada para facilitar medicamentos al público, también a distancia, de conformidad con la legislación nacional del Estado miembro en que esté establecida dicha persona;

▼M11

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(1) DO L 204 de 21.7.1998, p. 37.

b) la persona mencionada en la letra a) comunicará al Estado miembro en que esté establecida dicha persona, como mínimo, las informa­ ciones siguientes:

i) nombre y apellidos o razón social y dirección permanente del lugar de operaciones desde el que se dispensan dichos medica­ mentos,

ii) fecha de comienzo de las actividades de oferta al público de medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información,

iii) dirección del sitio web utilizado para este fin y toda la informa­ ción pertinente necesaria para identificar dicho sitio,

iv) si procede, la clasificación, de conformidad con el título VI, de los medicamentos ofrecidos al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información.

Cuando proceda, esa información se actualizará;

c) los medicamentos cumplirán la legislación nacional del Estado miembro de destino de conformidad con el artículo 6, apartado 1;

d) sin perjuicio de los requisitos en materia de información recogidos en la Directiva 2000/31/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 8 de junio de 2000, relativa a determinados aspectos jurídicos de los servicios de la sociedad de la información, en particular el co­ mercio electrónico en el mercado interior (Directiva sobre el comer­ cio electrónico) (1), el sitio web que ofrezca los medicamentos con­ tendrá, como mínimo, lo siguiente:

i) los datos de contacto de la autoridad competente o de la auto­ ridad notificada en virtud de la letra b),

ii) un enlace de hipertexto al sitio web mencionado en el apartado 4 del Estado miembro de establecimiento,

iii) el logotipo común mencionado en el apartado 3 claramente visi­ ble en cada una de las páginas del sitio web relacionadas con la oferta al público de medicamentos por venta a distancia. El logotipo común tendrá un enlace de hipertexto a la mención de la persona en la lista a que se refiere el apartado 4, letra c).

2. Los Estados miembros podrán imponer condiciones justificadas por razón de protección de la salud pública en relación con la distribu­ ción al por menor en su territorio de medicamentos ofrecidos al público por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la informa­ ción.

3. Se creará un logotipo común que sea reconocible en toda la Unión y que permita también distinguir al Estado miembro en el que está establecida la persona que ofrece medicamentos al público por venta a distancia. Dicho logotipo se exhibirá claramente en los sitios web que ofrecen medicamentos al público por venta a distancia de conformidad con el apartado 1, letra d).

Con vistas a armonizar el funcionamiento del logotipo común, la Co­ misión adoptará actos de ejecución con respecto a los siguientes ele­ mentos:

a) los criterios técnicos, electrónicos y criptográficos a efectos de la verificación de la autenticidad del logotipo común;

▼M11

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(1) DO L 178 de 17.7.2000, p. 1.

b) el diseño del logotipo común.

Dichos actos de ejecución se revisarán, de ser necesario, para tener en cuenta los avances técnicos y científicos. Estos actos se adoptarán con arreglo al procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.

4. Cada Estado miembro creará un sitio web en el que figure, como mínimo, lo siguiente:

a) información sobre la legislación nacional aplicable a la oferta al público de medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información, incluida información sobre el hecho de que pueda haber diferencia entre los Estados miembros en materia de clasificación de los medicamentos y las condiciones para dispensarlos;

b) información sobre el propósito del logotipo común;

c) la lista de personas que ofrecen al público medicamentos por venta a distancia mediante servicios de la sociedad de la información de conformidad con el apartado 1, así como las direcciones de sus sitios web;

d) información de carácter general sobre los riesgos ligados a los me­ dicamentos despachados ilegalmente al público mediante servicios de la sociedad de la información.

Dicho sitio web incluirá un enlace de hipertexto al sitio web mencio­ nado en el apartado 5.

5. La Agencia creará un sitio web que facilite la información men­ cionada en el apartado 4, letras b) y d), información sobre la legislación de la Unión aplicable a los medicamentos falsificados y enlaces de hipertexto a los sitios web de los Estados miembros a que se refiere el apartado 4. El sitio web de la Agencia mencionará explícitamente que los sitios web de los Estados miembros contienen información sobre las personas autorizadas o facultadas para despachar al público medicamen­ tos a distancia mediante servicios de la sociedad de la información en el Estado miembro de que se trate.

6. Sin perjuicio de la Directiva 2000/31/CE y de las obligaciones mencionadas en el presente título, los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para velar por que las personas no contempladas en el apartado 1 que ofrezcan al público medicamentos por venta a distan­ cia mediante servicios de la sociedad de la información y que operen en su territorio estén sujetos a sanciones eficaces, proporcionadas y disua­ sorias.

Artículo 85 quinquies

Sin perjuicio de las competencias de los Estados miembros, la Comi­ sión, en cooperación con la Agencia y las autoridades de los Estados miembros, organizará o fomentará campañas de información destinadas al público en general sobre los peligros de los medicamentos falsifica­ dos. Estas campañas deberán aumentar el grado de concienciación de los consumidores sobre los riesgos ligados a los medicamentos dispen­ sados ilegalmente al público a distancia mediante servicios de la socie­ dad de la información y el funcionamiento del logotipo común, los sitios web de los Estados miembros y el sitio web de la Agencia.

▼M11

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 77

TÍTULO VIII

PUBLICIDAD

Artículo 86

1. A efectos del presente título, se entenderá por «publicidad de medicamentos» toda forma de oferta informativa, de prospección o de incitación destinada a promover la prescripción, la dispensación, la venta o el consumo de medicamentos; comprenderá en particular:

— la publicidad de medicamentos destinada al público;

— la publicidad de medicamentos destinada a personas facultadas para prescribirlos o dispensarlos;

— la visita de los visitadores médicos a personas facultadas para pres­ cribir o dispensar medicamentos;

— el suministro de muestras;

— la incitación a prescribir o dispensar medicamentos mediante con­ cesión, oferta o promesa de ventajas, pecuniarias o en especie, ex­ cepto cuando su valor intrínseco resulte mínimo;

— el patrocinio de reuniones promocionales a las que asistan personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos;

— el patrocinio de congresos científicos en los que participen personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y, en particular, el hecho de correr a cargo con los gastos de desplazamiento y estancia con motivo de dichos congresos.

2. El presente título no contempla:

— el etiquetado y el prospecto, sujetos a las disposiciones del Título V;

— la correspondencia, acompañada, en su caso, de cualquier docu­ mento no publicitario, necesaria para responder a una pregunta con­ creta sobre un medicamento en particular;

— las informaciones concretas y los documentos de referencia relati­ vos, por ejemplo, al cambio de envase, a las advertencias relativas a reacciones adversas en el marco de la farmacovigilancia, a los ca­ tálogos de ventas y a las listas de precios siempre que no figure ninguna información sobre el medicamento;

▼M4 — la información relativa a la salud humana o a enfermedades de las

personas, siempre que no se haga referencia alguna, ni siquiera indirecta, a un medicamento.

▼B

Artículo 87

1. Los Estados miembros prohibirán toda publicidad de un medica­ mento para el que no se haya otorgado una autorización de comercia­ lización de conformidad con el Derecho comunitario.

▼B

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2. Todos los elementos de la publicidad de un medicamento deberán ajustarse a las informaciones que figuren en el resumen de las caracte­ rísticas del producto.

3. La publicidad referente a un medicamento:

— deberá favorecer la utilización racional del mismo, presentándolo de forma objetiva y sin exagerar sus propiedades;

— no podrá ser engañosa.

▼M4

Artículo 88

1. Los Estados miembros prohibirán la publicidad destinada al pú­ blico de los medicamentos:

a) que sólo puedan dispensarse con receta médica, con arreglo al título VI;

b) que contengan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo definido en los convenios internacionales, como los convenios de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.

2. Podrán ser objeto de publicidad destinada al público los medica­ mentos que, por su composición y objetivo, estén destinados y conce­ bidos para su utilización sin la intervención de un médico que realice el diagnóstico, la prescripción o el seguimiento del tratamiento, en caso necesario tras consultar con el farmacéutico.

3. Los Estados miembros podrán prohibir en su territorio la publici­ dad destinada al público en general de los medicamentos reembolsables.

4. La prohibición establecida en el apartado 1 no será aplicable a las campañas de vacunación realizadas por la industria y aprobadas por las autoridades competentes de los Estados miembros.

5. La prohibición establecida en el apartado 1 se aplicará sin perjui­ cio de lo dispuesto en el artículo 14 de la Directiva 89/552/CEE.

6. Los Estados miembros prohibirán la distribución directa de medi­ camentos al público cuando ésta se realice con fines de promoción por parte de la industria.

TÍTULO VIII bis

INFORMACIÓN Y PUBLICIDAD

Artículo 88 bis

En un plazo de tres años desde la entrada en vigor de la Directiva 2004/726/CE, la Comisión, tras consultar con las organizaciones de pacientes, consumidores, médicos y farmacéuticos, con los Estados miembros y con las demás partes interesadas, presentará al Parlamento Europeo y al Consejo un informe sobre las prácticas actuales en materia de información en particular en Internet, así como sobre los riesgos y beneficios de éstas para el paciente.

▼B

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 79

Una vez analizados los datos, la Comisión, si lo considera útil, formu­ lará propuestas destinadas a definir una estrategia de información que garantice la calidad, la objetividad, la fiabilidad y el carácter no publi­ citario de la información relativa a los medicamentos y otros tratamien­ tos, y abordará el asunto de la responsabilidad de la fuente de informa­ ción.

▼B

Artículo 89

1. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 88, cualquier tipo de publicidad de un medicamento que vaya destinada al público deberá:

a) realizarse de manera tal que resulte evidente el carácter publicitario del mensaje y quede claramente especificado que el producto es un medicamento;

b) incluir como mínimo:

▼M4 — la denominación del medicamento en cuestión, así como la de­

nominación común cuando el medicamento contenga una única sustancia activa,

▼B — las informaciones indispensables para la utilización correcta del

medicamento,

— una invitación expresa y claramente visible a leer detenidamente las instrucciones que figurarán en el prospecto o en el embalaje externo, según el caso.

▼M4 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán permitir que la publicidad de un medicamento destinada al gran público incluya solamente la denominación del mismo, o su denomina­ ción común internacional, siempre que exista, o la marca comercial, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.

▼B

Artículo 90

La publicidad de un medicamento destinada al público no podrá incluir ningún elemento que:

a) atribuya a la consulta médica o a la intervención quirúrgica un carácter superfluo, especialmente ofreciendo un diagnóstico o acon­ sejando un tratamiento por correspondencia;

b) sugiera que el efecto del medicamento está asegurado, que carece de reacciones adversas o que es superior o igual al de otro tratamiento u otro medicamento;

c) sugiera que el usuario puede mejorar su salud mediante la utilización del medicamento;

d) sugiera que la salud del usuario puede verse afectada en caso de no utilización del medicamento; esta prohibición no se aplicará a las campañas de vacunación contempladas en el apartado 4 del artí­ culo 88;

e) se dirija, exclusiva o principalmente, a niños;

f) se refiera a una recomendación que hayan formulado científicos, profesionales de la salud o personas que, aunque no sean científicos ni profesionales de la salud, puedan, debido a su notoriedad, incitar al consumo de medicamentos;

▼M4

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g) equipare el medicamento a un producto alimenticio, a un producto cosmético o a cualquier otro producto de consumo;

h) sugiera que la seguridad o la eficacia del medicamento se debe a que se trata de una sustancia natural;

i) pueda inducir, mediante una descripción o representación detallada de la anamnesis, a un falso autodiagnóstico;

j) se refiera de forma abusiva, alarmante o engañosa a testimonios de curación;

k) utilice de forma abusiva, alarmante o engañosa, representaciones visuales de las alteraciones del cuerpo humano producidas por en­ fermedades o lesiones, o de la acción de un medicamento en el cuerpo humano o en partes del mismo.

▼M4 __________

▼B

Artículo 91

1. Toda publicidad de un medicamento destinada a personas faculta­ das para prescribirlo o dispensarlo deberá incluir:

— las informaciones esenciales compatibles con el resumen de las características del producto,

— la clasificación del medicamento en materia de dispensación.

Los Estados miembros podrán exigir además que la publicidad incluya el precio de venta o una tarifa indicativa de las distintas presentaciones y las condiciones de reembolso por parte de los organismos de seguri­ dad social.

▼M4 2. No obstante lo dispuesto en el apartado 1, los Estados miembros podrán permitir que la publicidad de un medicamento dirigida a perso­ nas facultadas para prescribirlo o dispensarlo incluya solamente la de­ nominación del mismo, o su denominación común internacional, siem­ pre que exista, o la marca comercial, cuando su único objetivo sea el de recordar dicha denominación.

▼B

Artículo 92

1. Toda documentación relativa a un medicamento que se comunique en el marco de su promoción ante las personas facultadas para pres­ cribirlo o dispensarlo, deberá incluir al menos las informaciones con­ templadas en el apartado 1 del artículo 91 y precisar la fecha en la que dicha documentación se haya elaborado o revisado por última vez.

2. Todas las informaciones contenidas en la documentación contem­ plada en el apartado 1 deberán ser exactas, actuales, comprobables y lo suficientemente completas como para permitir que el destinatario se haga una idea propia del valor terapéutico del medicamento.

3. Las citas, cuadros y otras ilustraciones que se extraigan de revistas médicas o de obras científicas y que se utilicen en la documentación contemplada en el apartado 1 deberán reproducirse fielmente, preci­ sando con exactitud su fuente.

▼B

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Artículo 93

1. Los visitadores médicos deberán ser formados de manera adecuada por la empresa que les emplee y poseer conocimientos científicos sufi­ cientes para dar indicaciones precisas y lo más completas posible sobre los medicamentos que presenten.

2. En cada visita, los visitadores médicos deberán proporcionar a la persona visitada o tener a su disposición, para cada medicamento que presenten, el resumen de las características del producto, complementa­ do, si lo permite la legislación del Estado miembro, con las informa­ ciones sobre el precio y las condiciones de reembolso citadas en el apartado 1 del artículo 91.

3. Los visitadores médicos deberán notificar al servicio científico citado en el apartado 1 del artículo 98 todas las informaciones relativas a la utilización de los medicamentos de cuya promoción se ocupen, indicando especialmente las reacciones adversas que las personas visi­ tadas les comuniquen.

Artículo 94

1. Queda prohibido otorgar, ofrecer o prometer a las personas facul­ tadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de la promoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie, con excepción de aquellas que tengan un valor insignificante y que sean irrelevantes para la práctica de la medicina o la farmacia.

▼M4 2. La hospitalidad ofrecida en la promoción de ventas deberá limi­ tarse siempre estrictamente al objetivo principal del acto y no podrá extenderse a personas que no sean profesionales de la salud.

▼B 3. Las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos no podrán solicitar o aceptar ninguno de los incentivos prohibidos en virtud del apartado 1 o contrarios a lo dispuesto en el apartado 2.

4. Las medidas o las prácticas comerciales existentes en los Estados miembros en materia de precios, de márgenes y de descuentos no se verán afectadas por los apartados 1, 2 y 3.

▼M4

Artículo 95

Las disposiciones del apartado 1 del artículo 94 no supondrán un obs­ táculo para la hospitalidad ofrecida, directa o indirectamente, en el marco de manifestaciones de carácter exclusivamente profesional y cien­ tífico; dicha hospitalidad deberá limitarse estrictamente al objetivo cien­ tífico principal del acto; no podrá extenderse a personas que no sean profesionales de la salud.

▼B

Artículo 96

1. En casos excepcionales podrán ofrecerse muestras gratuitas exclu­ sivamente a las personas facultadas para prescribir, y se hará en las condiciones siguientes:

a) un número limitado de muestras para cada medicamento por año y persona facultada para la prescripción;

▼B

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b) cada suministro de muestras deberá responder a una petición formu­ lada por escrito, fechada y firmada, que proceda del prescriptor;

c) los que suministren las muestras deberán mantener un sistema ade­ cuado de control y de responsabilidad;

▼M4 d) las muestras no deberán ser más grandes que la presentación más

pequeña del medicamento comercializado;

▼B e) cada muestra deberá llevar la mención «Muestra médica gratuita —

Prohibida su venta», o cualquier otra indicación de significado aná­ logo;

f) cada muestra deberá ir acompañada de un ejemplar del resumen de las características del producto;

g) no podrá suministrarse muestra alguna de medicamentos que conten­ gan sustancias psicotrópicas o estupefacientes, con arreglo a lo de­ finido en los convenios internacionales, como el Convenio de las Naciones Unidas de 1961 y 1971.

2. Los Estados miembros podrán imponer mayores restricciones a la distribución de muestras de determinados medicamentos.

Artículo 97

1. Los Estados miembros velarán por la existencia de medios ade­ cuados y eficaces que permitan controlar la publicidad de los medica­ mentos. Estos medios, que podrán basarse en un sistema de control previo, deberán incluir en cualquier caso disposiciones con arreglo a las cuales las personas u organizaciones que tengan, según la legislación nacional, un interés legítimo en la prohibición de una publicidad incom­ patible con el presente título puedan interponer una acción judicial contra esta publicidad, o plantear el caso de dicha publicidad ante un órgano administrativo competente para decidir sobre las reclamaciones o para iniciar las correspondientes diligencias judiciales.

2. En el marco de las disposiciones jurídicas a que se refiere el apartado 1, los Estados miembros conferirán a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, en el caso de que éstos estimen que dichas medidas son necesarias habida cuenta de todos los intereses en juego y, en particular, del interés general:

— a ordenar el cese de una publicidad engañosa o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar el cese de dicha publicidad,

o

— a prohibir tal publicidad o a emprender las acciones pertinentes con vistas a ordenar la prohibición de la publicidad engañosa cuando ésta no haya sido todavía dada a conocer al público, pero sea inminente su publicación,

incluso en ausencia de prueba de una pérdida o de un perjuicio real, o de una intención o negligencia por parte del anunciante.

3. Los Estados miembros dispondrán además que las medidas a que se refiere el apartado 2 puedan ser adoptadas en el marco de un pro­ cedimiento acelerado bien con efecto provisional, o con efecto definiti­ vo.

Corresponderá a cada Estado miembro determinar cuál de estas dos opciones será la que se adopte.

▼B

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4. Los Estados miembros podrán otorgar a los tribunales o a los órganos administrativos competencias que les faculten, con vistas a eliminar los efectos persistentes de una publicidad engañosa cuyo cese haya sido ordenado por una decisión definitiva:

— para exigir la publicación de dicha decisión total o parcialmente y en la forma que juzguen adecuada,

— para exigir, además, la publicación de un comunicado rectificativo.

5. Los apartados 1 a 4 no excluyen el control voluntario de la pu­ blicidad de medicamentos por parte de organismos de autorregulación y el recurso a tales organismos, si ante los mismos pueden seguirse pro­ cedimientos, con independencia de los procedimientos judiciales o ad­ ministrativos contemplados en el apartado 1.

Artículo 98

1. El titular de la autorización de comercialización del producto de­ berá crear dentro de su empresa un servicio científico encargado de la información relativa a los medicamentos que ponga en el mercado.

2. El responsable de la comercialización:

— mantendrá a disposición de las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad de los productos farmacéuticos, o bien les remitirá un ejemplar de toda publicidad emitida por su empresa, junto con una ficha en la que se indiquen los destinatarios, el modo de difusión y la fecha de la primera difusión;

— se asegurará de que la publicidad farmacéutica que realice su em­ presa se ajuste a las prescripciones del presente título;

— verificará que los visitadores médicos empleados por su empresa reciben la formación adecuada y respetan las obligaciones que les incumben en virtud de los apartados 2 y 3 del artículo 93;

— proporcionará a las autoridades u órganos encargados del control de la publicidad farmacéutica la información y la ayuda que éstos requieran en el ejercicio de sus competencias;

— velará para que las decisiones adoptadas por las autoridades u ór­ ganos encargados del control de la publicidad farmacéutica se res­ peten inmediata e íntegramente.

▼M4 3. Los Estados miembros no prohibirán la copromoción de un mismo medicamento por parte del titular de la autorización de comercialización y de una o varias empresas designadas por este último.

▼B

Artículo 99

Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para garantizar la total aplicación de todas las disposiciones del presente título y, en especial, determinarán las sanciones que se deberán imponer en caso de infracción de las disposiciones adoptadas en virtud del presente título.

▼B

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Artículo 100

La publicidad de los medicamentos homeopáticos contemplados en el apartado 1 del artículo 14 se atendrá a las disposiciones del presente título, salvo el apartado 1 del artículo 87.

No obstante, en la publicidad de dichos medicamentos sólo podrá uti­ lizarse la información mencionada en el apartado 1 del artículo 69.

▼M10

TÍTULO IX

FARMACOVIGILANCIA

CAPÍTULO 1

Disposiciones generales

Artículo 101

1. Los Estados miembros dispondrán de un sistema de farmacovigi­ lancia para cumplir sus funciones en materia de farmacovigilancia y participar en las actividades de farmacovigilancia de la Unión.

El sistema de farmacovigilancia se utilizará para recoger información sobre los riesgos de los medicamentos para la salud de los pacientes o la salud pública. Esa información se referirá en concreto a reacciones adversas en seres humanos provocadas por el uso de un medicamento de acuerdo con los términos de la autorización de comercialización y por usos al margen de tales términos, así como a reacciones adversas asociadas a una exposición ocupacional.

2. Los Estados miembros, sirviéndose del sistema de farmacovigilan­ cia contemplado en el apartado 1, evaluarán científicamente toda la información, considerarán las opciones para minimizar y prevenir ries­ gos, y tomarán, en caso necesario, medidas reguladoras con respecto a la autorización de comercialización. Llevarán a cabo una auditoría re­ gular de su sistema de farmacovigilancia e informarán de los resultados a la Comisión a más tardar el 21 de septiembre de 2013, y con poste­ rioridad cada dos años.

3. Cada Estado miembro designará a una autoridad competente para desempeñar las funciones de farmacovigilancia.

4. La Comisión podrá pedir a los Estados miembros que participen, bajo la coordinación de la Agencia, en la armonización y normalización internacionales de medidas técnicas en materia de farmacovigilancia.

Artículo 102

Los Estados miembros:

a) tomarán todas las medidas pertinentes para animar a pacientes, mé­ dicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios a notificar a la autoridad nacional competente las sospechas de reacciones adversas; para ello, las organizaciones de consumidores, pacientes y profesio­ nales de la salud podrán participar según proceda;

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b) facilitarán la notificación por parte del paciente proponiendo forma­ tos de notificación alternativos, además de los formatos en línea;

c) tomarán todas las medidas oportunas para obtener información exacta y verificable que permita la evaluación científica de las noti­ ficaciones de sospechas de reacción adversa;

d) garantizarán que se le facilite a su debido tiempo al público infor­ mación importante sobre cuestiones en materia de farmacovigilancia respecto del uso de un medicamento, mediante su publicación en el portal web y a través de otros medios de información pública en caso necesario;

e) garantizarán, mediante métodos de recogida de información, y, en su caso, seguimiento de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas, la adopción de todas las medidas oportunas para identificar cualquier medicamento biológico prescrito, dispensado o vendido en su territorio objeto de una notificación de sospechas de reacciones adversas, teniendo debidamente en cuenta el nombre del medicamen­ to, de conformidad con el artículo 1, apartado 20, y el número de lote;

f) tomarán las medidas necesarias para garantizar que el titular de una autorización de comercialización que no pueda cumplir las obliga­ ciones establecidas en el presente título esté sujeto a sanciones efec­ tivas, proporcionadas y disuasorias.

A efectos del párrafo primero, letras a) y e), los Estados miembros podrán imponer obligaciones específicas a los médicos, farmacéuticos y demás profesionales sanitarios.

Artículo 103

Un Estado miembro podrá delegar en otro Estado miembro cualquier función que se le confíe con arreglo al presente título, previo acuerdo por escrito del segundo. Un Estado miembro solo podrá representar a otro Estado miembro.

El Estado miembro que confiera la delegación informará de ello por escrito a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros. El Estado miembro que confiera la delegación y la Agencia harán pública dicha información.

Artículo 104

1. El titular de una autorización de comercialización dispondrá de un sistema de farmacovigilancia para el cumplimiento de sus funciones en materia de farmacovigilancia equivalente al sistema de farmacovigilan­ cia del Estado miembro pertinente establecido en el artículo 101, apar­ tado 1.

2. Mediante el sistema de farmacovigilancia mencionado en el apar­ tado 1, el titular de una autorización de comercialización evaluará cien­ tíficamente toda la información, considerará las opciones para minimizar y prevenir riesgos, y adoptará, de ser necesario, las medidas oportunas.

▼M10

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El titular de una autorización de comercialización realizará una auditoría periódica de su sistema de farmacovigilancia. Introducirá en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia una nota referente a los prin­ cipales resultados de la auditoría y, a partir de estos, se asegurará de que se elabore y ejecute un plan de medidas correctoras apropiado. La nota podrá retirarse una vez que se hayan ejecutado por completo las medi­ das correctoras.

3. Como parte del sistema de farmacovigilancia, el titular de una autorización de comercialización:

a) tendrá a su disposición de forma permanente y continua a una per­ sona debidamente cualificada responsable de farmacovigilancia;

b) elaborará y pondrá a disposición previa solicitud un archivo maestro del sistema de farmacovigilancia;

c) dispondrá de un sistema de gestión de riesgos para cada medicamen­ to;

d) supervisará el resultado de las medidas de minimización de riesgos incluidas en el plan de gestión de riesgos o establecidas como con­ diciones de la autorización de comercialización con arreglo a los artículos 21 bis, 22 o 22 bis;

e) actualizará el sistema de gestión de riesgos y supervisará los datos de farmacovigilancia para determinar si hay riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o si hay modificaciones de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos.

La persona cualificada mencionada en el párrafo primero, letra a), resi­ dirá y realizará sus actividades en la Unión y será responsable del establecimiento y el mantenimiento del sistema de farmacovigilancia. El titular de una autorización de comercialización comunicará a la au­ toridad competente y a la Agencia el nombre y los datos de contacto de la persona cualificada.

4. No obstante lo dispuesto en el apartado 3, las autoridades nacio­ nales competentes podrán pedir que se nombre a una persona de con­ tacto para las cuestiones de farmacovigilancia a nivel nacional, que informará a la persona cualificada responsable de farmacovigilancia.

Artículo 104 bis

1. Sin perjuicio de lo dispuesto en los apartados 2, 3 y 4 del presente artículo y no obstante lo dispuesto en el artículo 104, apartado 3, letra c), los titulares de autorizaciones de comercialización concedidas antes del 21 de julio de 2012 no estarán obligados a disponer de un sistema de gestión de riesgos para cada medicamento.

2. La autoridad nacional competente podrá obligar al titular de una autorización de comercialización a disponer de un sistema de gestión de riesgos, tal como se contempla en el artículo 104, apartado 3, letra c), si existe preocupación por los riesgos que afecten a la relación beneficio-riesgo de un medicamento autorizado. A tal fin, la autoridad nacional competente obligará asimismo al titular de la autorización de comercialización a presentar una descripción detallada del sistema de gestión de riesgos que prevea establecer para el medicamento en cues­ tión.

▼M10

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La imposición de tales obligaciones será debidamente motivada, se notificará por escrito e incluirá el calendario de presentación de la descripción detallada del sistema de gestión de riesgos.

3. Si el titular de la autorización de comercialización así lo solicita en los 30 días siguientes a la recepción de la notificación por escrito de la obligación, la autoridad nacional competente le dará la oportunidad de presentar por escrito, en un plazo que especificará, sus observaciones en respuesta a la imposición de la obligación.

4. Sobre la base de las observaciones presentadas por escrito por el titular de la autorización de comercialización, la autoridad nacional competente retirará o confirmará la obligación. Si la confirma, la auto­ rización de comercialización se modificará en consecuencia para incluir las medidas que deban adoptarse para formar parte del sistema de gestión de riesgos como condiciones de la autorización de comerciali­ zación a tenor del artículo 21 bis, letra a).

Artículo 105

La administración de los fondos destinados a las actividades de farma­ covigilancia, al funcionamiento de las redes de comunicaciones y a la vigilancia del mercado deberán estar bajo el control permanente de las autoridades nacionales competentes a fin de garantizar su independencia en el desempeño de dichas actividades de farmacovigilancia.

Lo dispuesto en el párrafo primero no impedirá a las autoridades na­ cionales competentes el cobro a los titulares de autorizaciones de co­ mercialización de tasas por la realización de dichas actividades por parte las autoridades nacionales competentes, a condición de que se garantice estrictamente su independencia en el desempeño de dichas actividades de farmacovigilancia.

CAPÍTULO 2

Transparencia y comunicaciones

Artículo 106

Cada Estado miembro establecerá y mantendrá un portal web nacional sobre medicamentos que enlace con el portal web europeo sobre medi­ camentos creado con arreglo al artículo 26 del Reglamento (CE) no 726/2004. En los portales web nacionales sobre medicamentos, los Estados miembros harán públicos al menos los elementos siguientes:

a) informes públicos de evaluación, junto con un resumen;

b) resúmenes de las características de los productos y prospectos;

c) resúmenes de los planes de gestión de riesgos de los medicamentos autorizados con arreglo a la presente Directiva;

d) la lista de los medicamentos contemplados en el artículo 23 del Reglamento (CE) no 726/2004;

e) información sobre los distintos medios para que los profesionales sanitarios y los pacientes puedan notificar a las autoridades naciona­ les competentes las sospechas de reacciones adversas a los medica­ mentos, incluidos los formularios web estructurados contemplados en el artículo 25 del Reglamento (CE) no 726/2004.

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Artículo 106 bis

1. Tan pronto tenga intención de realizar un anuncio público en el que informe sobre cuestiones de farmacovigilancia relacionadas con el uso de un medicamento y, en todo caso, al mismo tiempo o antes de realizarlo, el titular de una autorización de comercialización estará obli­ gado a informar a las autoridades nacionales competentes, a la Agencia y a la Comisión.

El titular de una autorización de comercialización garantizará que la información destinada al público se presente de forma objetiva y sin equívocos.

2. A no ser que la protección de la salud pública requiera la reali­ zación urgente de un anuncio público, los Estados miembros, la Agencia y la Comisión se informarán mutuamente al menos veinticuatro horas antes de realizar un anuncio público en el que se informe sobre cues­ tiones de farmacovigilancia.

3. Para los principios activos presentes en medicamentos autorizados en más de un Estado miembro, la Agencia se encargará de la coordi­ nación entre las autoridades nacionales competentes de los anuncios de seguridad y proporcionará el calendario para publicar la información.

Bajo la coordinación de la Agencia, los Estados miembros realizarán todos los esfuerzos razonables para acordar un mensaje común sobre la seguridad del medicamento de que se trate y el calendario para su difusión. Previa solicitud de la Agencia, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia prestará su asesoramiento sobre dichos anuncios de seguridad.

4. Cuando la Agencia o las autoridades nacionales competentes ha­ gan pública la información contemplada en los apartados 2 y 3, deberán suprimir todos los datos confidenciales de tipo personal o comercial, salvo cuando su divulgación sea necesaria para la protección de la salud pública.

CAPÍTULO 3

Registro, notificación y evaluación de los datos de farmacovigilancia

S e c c i ó n 1

R e g i s t r o y n o t i f i c a c i ó n d e s o s p e c h a s d e r e a c c i o n e s a d v e r s a s

Artículo 107

1. Los titulares de una autorización de comercialización registrarán todas las sospechas de reacciones adversas, en la Unión o en terceros países, puestas en su conocimiento, tanto si se las notificaron de forma espontánea pacientes o profesionales sanitarios como si se produjeron durante un estudio posautorización.

Los titulares de una autorización de comercialización garantizarán que pueda accederse a tales notificaciones en un punto único para toda la Unión.

No obstante lo dispuesto en el párrafo primero, las sospechas de reac­ ciones adversas producidas durante un ensayo clínico deberán regis­ trarse y notificarse con arreglo a la Directiva 2001/20/CE.

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2. Los titulares de una autorización de comercialización no se nega­ rán a tomar en consideración las notificaciones de sospechas de reac­ ciones adversas recibidas por medios electrónicos o cualquier otro me­ dio adecuado por parte de pacientes o profesionales sanitarios.

3. Los titulares de una autorización de comercialización presentarán por medios electrónicos a la base de datos y a la red de tratamiento de datos contempladas en el artículo 24 del Reglamento (CE) no 726/2004 (en lo sucesivo denominada «la base de datos Eudravigilance») infor­ mación sobre todas las sospechas de reacciones adversas graves produ­ cidas en la Unión y en terceros países, en los quince días siguientes al día en el que hayan tenido conocimiento del caso.

Los titulares de una autorización de comercialización presentarán por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance información sobre todas las sospechas de reacciones adversas no graves producidas en la Unión en los noventa días siguientes al día en el que hayan tenido conocimiento del caso.

Para los medicamentos con los principios activos incluidos en la lista de publicaciones supervisada por la Agencia con arreglo al artículo 27 del Reglamento (CE) no 726/2004, los titulares de una autorización de comercialización no estarán obligados a notificar a la base de datos Eudravigilance las sospechas de reacciones adversas registradas en la bibliografía médica incluida en la lista, pero deberán supervisar el resto de la bibliografía médica y notificar las sospechas de reacciones adver­ sas.

4. Los titulares de una autorización de comercialización establecerán procedimientos para obtener información exacta y verificable que per­ mita la evaluación científica de las notificaciones de sospechas de re­ acción adversa. Asimismo recabarán información de seguimiento sobre estas notificaciones y comunicarán las actualizaciones a la base de datos Eudravigilance.

5. Los titulares de una autorización de comercialización colaborarán con la Agencia y los Estados miembros en la detección de casos du­ plicados de sospechas de reacción adversa.

Artículo 107 bis

1. Cada Estado miembro registrará todas las sospechas de reacciones adversas producidas en su territorio que hayan sido puestas en su co­ nocimiento por profesionales sanitarios y pacientes. Los Estados miem­ bros implicarán a los pacientes y a los profesionales sanitarios, según proceda, en el seguimiento de cualquier notificación que reciban a fin de cumplir lo dispuesto en el artículo 102, letras c) y e).

Los Estados miembros garantizarán que las notificaciones de estas re­ acciones puedan presentarse a través de los portales web nacionales sobre medicamentos, o por cualquier otro medio pertinente.

2. En el caso de notificaciones presentadas por el titular de una autorización de comercialización, los Estados miembros en cuyo terri­ torio se haya producido la sospecha de reacción adversa podrán implicar a dicho titular de una autorización de comercialización en el segui­ miento de las notificaciones.

3. Los Estados miembros colaborarán con la Agencia y con los titulares de autorizaciones de comercialización en la detección de casos duplicados de notificaciones de sospechas de reacciones adversas.

4. En los 15 días siguientes a la recepción de las notificaciones de sospechas de reacciones adversas graves mencionadas en el apartado 1, los Estados miembros las transmitirán por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance.

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En los 90 días siguientes a la recepción de las notificaciones contem­ pladas en el apartado 1, los Estados miembros transmitirán las sospe­ chas de reacciones adversas no graves por medios electrónicos a la base de datos Eudravigilance.

Los titulares de autorizaciones de comercialización tendrán acceso a dichas notificaciones a través de la base de datos Eudravigilance.

5. Los Estados miembros garantizarán que las notificaciones de sos­ pechas de reacciones adversas como consecuencia de un error asociado al uso de un medicamento puestas en su conocimiento se pongan a disposición de la base de datos Eudravigilance y de cualquier autoridad, organismo, organización o institución responsable de la seguridad de los pacientes en dicho Estado miembro. Garantizarán asimismo que se in­ forme a las autoridades responsables de los medicamentos en dicho Estado miembro de cualquier sospecha de reacción adversa puesta en su conocimiento por cualquier otra autoridad de dicho Estado miembro. Dichas notificaciones se identificarán adecuadamente en los formularios contemplados en el artículo 25 del Reglamento (CE) no 726/2004.

6. A menos que esté justificado por motivos derivados de actividades de farmacovigilancia, los Estados miembros no impondrán ninguna obligación adicional para la notificación de las sospechas de reacciones adversas a los titulares de autorizaciones de comercialización.

S e c c i ó n 2

I n f o r m e s p e r i ó d i c o s a c t u a l i z a d o s e n m a t e r i a d e s e g u r i d a d

Artículo 107 ter

1. Los titulares de una autorización de comercialización presentarán a la Agencia informes periódicos actualizados en materia de seguridad que incluyan:

a) resúmenes de los datos pertinentes sobre los beneficios y los riesgos del medicamento, incluidos los resultados de todos los estudios con una valoración de su posible impacto sobre la autorización de co­ mercialización;

b) una evaluación científica de la relación beneficio-riesgo del medica­ mento;

c) todos los datos relativos al volumen de ventas del medicamento y cualquier dato sobre el volumen de prescripciones en poder del titular de la autorización de comercialización, incluida una estima­ ción del número de personas expuestas al medicamento.

La evaluación contemplada en la letra b) deberá basarse en todos los datos disponibles, incluidos los datos de ensayos clínicos realizados en indicaciones y poblaciones no autorizadas.

Los informes periódicos actualizados en materia de seguridad deberán presentarse por medios electrónicos.

2. La Agencia pondrá los informes contemplados en el apartado 1 a disposición de las autoridades nacionales competentes, de los miembros del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, del Comité de medicamentos de uso humano y del Grupo de Coordinación a través del archivo a que se refiere el artículo 25 bis del Reglamen­ to (CE) no 726/2004.

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3. No obstante lo dispuesto en el apartado 1 del presente artículo, los titulares de una autorización de comercialización de medicamentos con­ templados en el artículo 10, apartado 1, o el artículo 10 bis y los titulares de registros de medicamentos contemplados en los artículos 14 o 16 bis presentarán informes periódicos actualizados en materia de seguridad para tales medicamentos en los casos siguientes:

a) cuando dicha obligación se haya impuesto como condición de la autorización de comercialización con arreglo a los artículos 21 bis o 22, o

b) cuando lo solicite una autoridad competente por plantearse cuestio­ nes relativas a los datos de farmacovigilancia o por la falta de informes periódicos actualizados en materia de seguridad sobre un principio activo después de haberse concedido la autorización de comercialización. Los informes de evaluación de los informes perió­ dicos actualizados en materia de seguridad solicitados se transmitirán al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, que considerará si es necesario un único informe de evaluación para todas las autorizaciones de comercialización de medicamentos que contengan el mismo principio activo e informará en consecuencia al Grupo de Coordinación o al Comité de medicamentos de uso huma­ no, a fin de aplicar los procedimientos establecidos en el artículo 107 quater, apartado 4, y en el artículo 107 sexies.

Artículo 107 quater

1. La frecuencia de la presentación de los informes periódicos actua­ lizados en materia de seguridad estará especificada en la autorización de comercialización.

Las fechas de presentación de acuerdo con la frecuencia especificada se calcularán a partir de la fecha de la autorización.

2. Los titulares de autorizaciones de comercialización concedidas antes del 21 de julio de 2012, para las que la frecuencia y las fechas de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad no se hayan impuesto como condición para la autorización de comercialización, deberán presentar los informes periódicos actualizados en materia de seguridad con arreglo al párrafo segundo del presente apartado hasta que en la autorización de comercialización se imponga otra frecuencia u otras fechas de presentación de dichos informes, o se determine con arreglo a los apartados 4, 5 o 6.

Los informes periódicos actualizados en materia de seguridad deberán presentarse inmediatamente a las autoridades competentes previa solici­ tud o de acuerdo con lo siguiente:

a) si un medicamento aún no se ha comercializado, como mínimo cada seis meses después de su autorización y hasta su comercialización;

b) si un medicamento ya se ha comercializado, como mínimo cada seis meses durante los dos primeros años posteriores a la comercializa­ ción inicial, anualmente durante los dos años siguientes y cada tres años en lo sucesivo.

3. El apartado 2 se aplicará asimismo a los medicamentos autoriza­ dos en un solo Estado miembro y a los que no se aplique el apartado 4.

4. En el caso de medicamentos objeto de diferentes autorizaciones de comercialización que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de principios activos, la frecuencia y las fechas de presen­ tación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad derivados de la aplicación de los apartados 1 y 2 podrán modificarse y armonizarse para permitir la realización de una única evaluación en el marco de un procedimiento de reparto del trabajo del informe periódico actualizado en materia de seguridad y para fijar una fecha de referencia de la Unión a partir de la cual se calculen las fechas de presentación.

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La frecuencia armonizada para la presentación de los informes y la fecha de referencia de la Unión mencionadas podrá determinarlas, pre­ via consulta al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilan­ cia:

a) el Comité de medicamentos de uso humano, si al menos una de las autorizaciones de comercialización para los medicamentos que con­ tengan el principio activo afectado se concedió con arreglo al pro­ cedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004;

b) el Grupo de Coordinación, en los casos no contemplados en la letra a).

La Agencia hará pública la frecuencia armonizada de presentación de los informes determinada de acuerdo con los párrafos primero y segun­ do. Los titulares de autorizaciones de comercialización presentarán una solicitud para modificar en consecuencia la autorización de comerciali­ zación.

5. A los efectos del apartado 4, la fecha de referencia de la Unión para los medicamentos que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de principios activos será una de las siguientes:

a) la fecha de la primera autorización de comercialización en la Unión de un medicamento que contenga dicho principio activo o dicha combinación de principios activos;

b) en el caso de que la fecha contemplada en la letra a) no pueda determinarse, la primera de las fechas conocidas de autorización de comercialización del medicamento que contenga dicho principio ac­ tivo o dicha combinación de principios activos.

6. Los titulares de la autorización de comercialización podrán pre­ sentar solicitudes al Comité de medicamentos de uso humano o al Grupo de Coordinación, según proceda, para determinar las fechas de referencia de la Unión o modificar la frecuencia de la presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, por uno de los motivos siguientes:

a) razones de salud pública;

b) evitar una duplicación de la evaluación;

c) lograr una armonización internacional.

Tales solicitudes deberán presentarse por escrito y estar debidamente motivadas. El Comité de medicamentos de uso humano o el Grupo de Coordinación, previa consulta al Comité para la evaluación de ries­ gos en farmacovigilancia, aprobarán o denegarán estas solicitudes. La Agencia hará públicos los cambios en la fecha o en la frecuencia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de se­ guridad. Los titulares de autorizaciones de comercialización presentarán una solicitud para modificar en consecuencia la autorización de comer­ cialización.

7. A través del portal web europeo sobre medicamentos, la Agencia hará pública una lista de fechas de referencia de la Unión y la frecuen­ cia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad.

Cualquier modificación de las fechas y la frecuencia de presentación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad indicadas en la autorización de comercialización que sean consecuencia de la aplicación de los apartados 4, 5 y 6 entrará en vigor seis meses después de la fecha de la publicación.

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Artículo 107 quinquies

Las autoridades nacionales competentes evaluarán los informes periódi­ cos actualizados en materia de seguridad para determinar si existen riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o si hay modifica­ ciones de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos.

Artículo 107 sexies

1. Se llevará a cabo una evaluación única de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad de los medicamentos autorizados en más de un Estado miembro y, en los casos contemplados en el artículo 107 quater, apartados 4 a 6, de todos los medicamentos que contengan el mismo principio activo o la misma combinación de prin­ cipios activos, para los que se haya fijado una fecha de referencia de la Unión y la frecuencia de presentación de los informes periódicos actua­ lizados en materia de seguridad.

La evaluación única será realizada por:

a) un Estado miembro nombrado por el Grupo de Coordinación, si ninguna de las autorizaciones de comercialización en cuestión se ha concedido con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, o

b) un ponente nombrado por el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, si al menos una de las autorizaciones de comer­ cialización en cuestión se ha concedido con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004.

Para elegir al Estado miembro con arreglo al párrafo segundo, letra a), el Grupo de Coordinación deberá tener en cuenta si algún Estado miem­ bro está actuando como Estado miembro de referencia en virtud del artículo 28, apartado 1.

2. El Estado miembro o el ponente, según proceda, elaborarán un informe de evaluación en el plazo de sesenta días a partir la recepción del informe periódico actualizado en materia de seguridad y lo enviará a la Agencia y a los Estados miembros de que se trate. La Agencia enviará el informe al titular de la autorización de comercialización.

Los Estados miembros y el titular de la autorización de comercialización dispondrán de un plazo de 30 días para presentar sus observaciones a la Agencia, y al ponente o al Estado miembro.

3. Tras la recepción de las observaciones a que se refiere el apartado 2 el ponente o el Estado miembro actualizarán, en el plazo de 15 días, el informe de evaluación teniendo en cuenta las observaciones presentadas y lo remitirán al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigi­ lancia. Este, en su siguiente reunión, adoptará el informe de evaluación, con o sin nuevos cambios, y emitirá una recomendación. La recomen­ dación mencionará las posiciones discrepantes y los motivos que las sustenten. La Agencia incluirá en el archivo establecido de conformidad con el artículo 25 bis del Reglamento (CE) no 726/2004 el informe de evaluación y la recomendación adoptados y remitirá ambos al titular de la autorización de comercialización.

Artículo 107 septies

Tras la evaluación de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad, las autoridades nacionales competentes considerarán si es necesario tomar cualquier medida relativa a la autorización de comer­ cialización del medicamento.

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Mantendrán, modificarán, suspenderán o revocarán, si procede, las au­ torizaciones de comercialización.

Artículo 107 octies

1. En caso de que la evaluación única de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad recomiende tomar medidas res­ pecto de más de una autorización de comercialización, efectuada con arreglo al artículo 107 sexies, apartado 1, que no incluya ninguna au­ torización de comercialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Grupo de Coordinación, en un plazo de 30 días a partir de la recepción del informe del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, estudiará el informe y acordará una posición sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión o la revocación de las autorizaciones de comercialización en cuestión, incluido un calendario para la ejecución de la posición acordada.

2. Si, en el Grupo de Coordinación, los Estados miembros represen­ tados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, el presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la autorización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para mantener, modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.

En caso de modificación, el titular de la autorización de comercializa­ ción presentará a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente solicitud de mo­ dificación, que deberá incluir un resumen de las características del producto y un prospecto actualizados.

Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor­ dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta­ blecido en los artículos 33 y 34.

Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de Estados miem­ bros difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferen­ cias.

3. En caso de una única evaluación de los informes periódicos ac­ tualizados en materia de seguridad que recomiende medidas en relación con más de una autorización de comercialización de conformidad con el artículo 107 sexies, apartado 1, que incluya como mínimo una autori­ zación de comercialización concedida de acuerdo con el procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Comité de medicamentos de uso humano, en un plazo de 30 días a partir de la recepción del informe del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, estudiará el informe y adop­ tará un dictamen sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión o la revocación de las autorizaciones de comercialización en cuestión, incluido un calendario para la ejecución del dictamen.

Si dicho dictamen del Comité de medicamentos de uso humano difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far­ macovigilancia, el Comité de medicamentos de uso humano adjuntará a su dictamen, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.

▼M10

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4. Sobre la base del dictamen del Comité de medicamentos de uso humano contemplado en el apartado 3, la Comisión:

a) adoptará una decisión dirigida a los Estados miembros sobre las medidas que deben tomarse en relación con las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros y afectadas por el procedimiento establecido en la presente sección, y

b) si el dictamen indica que es necesaria una medida reguladora res­ pecto de la autorización de comercialización, adoptará una decisión que modifique, suspenda o revoque las autorizaciones de comercia­ lización concedidas de acuerdo con el procedimiento centralizado establecido el Reglamento (CE) no 726/2004 y afectadas por el procedimiento establecido en la presente sección.

Los artículos 33 y 34 de la presente Directiva se aplicarán a la adopción de la decisión contemplada en el párrafo primero, letra a), del presente apartado y a su ejecución por los Estados miembros.

El artículo 10 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará a la deci­ sión contemplada en el párrafo primero, letra b), del presente apartado. Cuando la Comisión adopte tal decisión, también podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros de acuerdo con artículo 127 bis de la presente Directiva.

S e c c i ó n 3

D e t e c c i ó n d e s e ñ a l e s

Artículo 107 nonies

1. En lo que respecta a los medicamentos autorizados de conformi­ dad con la presente Directiva, las autoridades nacionales competentes, en colaboración con la Agencia, adoptarán las medidas siguientes:

a) seguimiento de los resultados de las medidas de minimización de riesgos de los planes de gestión de riesgos y de las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis;

b) evaluación de las actualizaciones del sistema de gestión de riesgos;

c) seguimiento de los datos de la base de datos Eudravigilance para determinar si existen riesgos nuevos o cambios en los riesgos exis­ tentes y si estos riesgos influyen en la relación beneficio-riesgo.

2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia llevará a cabo el análisis y la priorización iniciales de las señales sobre riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o las modificaciones de la relación beneficio-riesgo. Si considera que puede ser necesaria una medida de seguimiento, la evaluación de dichas señales y el acuerdo sobre toda medida posterior en relación con la autorización de comer­ cialización se llevarán a cabo con arreglo a un calendario proporcionado al alcance y la gravedad del asunto.

3. La Agencia y las autoridades nacionales competentes y el titular de la autorización de comercialización se informarán mutuamente en caso de detección de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o de modificaciones en la relación beneficio-riesgo.

Los Estados miembros garantizarán que los titulares de la autorización de comercialización informen a la Agencia y a las autoridades naciona­ les competentes en caso de detección de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes o de modificaciones en la relación beneficio-riesgo.

▼M10

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S e c c i ó n 4

P r o c e d i m i e n t o d e u r g e n c i a d e l a U n i ó n

Artículo 107 decies

▼M12 1. Un Estado miembro o la Comisión, según proceda, iniciarán, sobre la base de los problemas de seguridad resultantes de la evaluación de los datos que aporten las actividades de farmacovigilancia, el procedimiento establecido en la presente sección informando a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión, en cualquiera de los casos en los que:

a) prevea suspender o revocar una autorización de comercialización;

b) prevea prohibir el suministro de un medicamento;

c) prevea denegar la renovación de una autorización de comercializa­ ción;

d) el titular de una autorización de comercialización le haya informado de que, sobre la base de problemas de seguridad, ha interrumpido la comercialización de un medicamento o ha tomado medidas para la retirada de una autorización de comercialización, o prevé adoptar tal medida, o no ha solicitado la renovación de una autorización de comercialización.

1 bis. Un Estado miembro o la Comisión, según proceda, sobre la base de los problemas de seguridad resultantes de la evaluación de los datos que aporten las actividades de farmacovigilancia, informarán a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión, cuando con­ sideren necesarias una nueva contraindicación, una reducción de la dosis recomendada o una restricción de las indicaciones de un medicamento. La información indicará la acción propuesta y los motivos de la misma.

Cualquier Estado miembro o la Comisión, según proceda, iniciarán, si se considera necesaria una actuación urgente, el procedimiento estable­ cido en la presente sección en cualquiera de los casos contemplados en el presente apartado.

Cuando no se inicie el procedimiento previsto en la presente sección para los medicamentos autorizados de conformidad con los procedimientos establecidos en el capítulo 4 del título III, el caso se pondrá en conocimiento del Grupo de Coordinación.

El artículo 31 será de aplicación cuando se vean afectados los intereses de la Unión.

1 ter. Cuando se inicie el procedimiento previsto en la presente sección, la Agencia verificará si el problema de seguridad afecta a otros medicamentos que no sean los cubiertos por la información, o si es común a todos los medicamentos de la misma serie o categoría tera­ péutica.

En caso de que el medicamento afectado esté autorizado en más de un Estado miembro, la Agencia informará sin dilación alguna a quien haya iniciado el procedimiento sobre el resultado de la verificación, y se aplicarán los procedimientos establecidos en los artículos 107 undecies y 107 duodecies. En los demás casos, el Estado miembro de que se trate abordará el problema de seguridad. La Agencia o el Estado miembro, según proceda, facilitarán información sobre el inicio del procedimiento a los titulares de autorizaciones de comercialización.

▼M10

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2. Sin perjuicio de lo dispuesto en ►M12 los apartados 1 y 1 bis del presente artículo ◄ y en los artículos 107 undecies y 107 duode­ cies, un Estado miembro podrá, cuando sea necesaria una acción ur­ gente para proteger la salud pública, y hasta que se tome una decisión definitiva, suspender la autorización de comercialización y prohibir la utilización en su territorio del medicamento de que se trate. A más tardar el día hábil siguiente, dicho Estado informará a la Comisión, a la Agencia y a los demás Estados miembros de los motivos de dicha medida.

3. En cualquier fase del procedimiento contemplado en los artículos 107 undecies y 107 duodecies, la Comisión podrá solicitar a los Estados miembros en los que el medicamento está autorizado que tomen medi­ das temporales de inmediato.

Si el ámbito del procedimiento determinado ►M12 con arreglo a los apartados 1 y 1 bis ◄ cubre medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004, la Comisión podrá, en cualquier fase del procedimiento contemplado en la presente sección, tomar de inmediato medidas temporales en relación con dichas autorizaciones de comercia­ lización.

4. La información mencionada en el presente artículo podrá referirse a un medicamento aislado o a una serie de medicamentos o una cate­ goría terapéutica.

Si la Agencia determina que el problema de seguridad afecta a más medicamentos que los cubiertos por la información o que es común a todos los medicamentos pertenecientes a la misma serie o categoría terapéutica, ampliará en consecuencia el ámbito del procedimiento.

Si el ámbito del procedimiento iniciado de acuerdo con el presente artículo cubre una serie de medicamentos o una categoría terapéutica, deberán incluirse en él los medicamentos autorizados con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004 pertenecientes a la misma serie o cate­ goría.

5. Al mismo tiempo que facilita la información mencionada ►M12 en los apartados 1 y 1 bis ◄, el Estado miembro comunicará a la Agencia toda la información científica pertinente de que disponga y toda evaluación llevada a cabo por el Estado miembro.

Artículo 107 undecies

1. Tras recibir la información mencionada ►M12 en el artículo 107 decies, apartados 1 y 1 bis ◄, la Agencia anunciará públicamente el inicio del procedimiento en el portal web europeo sobre medicamentos. Paralelamente, los Estados miembros podrán anunciar públicamente el inicio del procedimiento en sus portales web nacionales sobre medica­ mentos.

El anuncio especificará la cuestión presentada a la Agencia de acuerdo con el artículo 107 decies y los medicamentos y, en su caso, los prin­ cipios activos de que se trate. Incluirá información sobre el derecho de los titulares de autorizaciones de comercialización, de los profesionales de la salud y del público a facilitar a la Agencia información pertinente para el procedimiento, y especificará la manera de presentar esta infor­ mación.

2. El Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia estudiará las cuestiones que se presenten a la Agencia de conformidad con el artículo 107 decies. El ponente cooperará estrechamente con el ponente designado por el Comité de medicamentos de uso humano y con el Estado miembro de referencia para los medicamentos de que se trate.

▼M10

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A tal efecto, los titulares de autorizaciones de comercialización podrán presentar sus observaciones por escrito.

Si la urgencia del asunto lo permite, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá celebrar audiencias públicas, si lo considera conveniente por motivos justificados, en particular en lo re­ ferente a la amplitud y gravedad del problema de seguridad. Las au­ diencias públicas se celebrarán de acuerdo con las modalidades estable­ cidas por la Agencia y se anunciarán en el portal web europeo sobre medicamentos. El anuncio especificará las modalidades de participación.

En la audiencia pública, se tendrá debidamente en cuenta el efecto terapéutico del medicamento.

La Agencia, en consulta con las partes interesadas, elaborará normas de procedimiento para la organización y celebración de audiencias públi­ cas, de conformidad con el artículo 78 del Reglamento (CE) no 726/2004.

Si el titular de una autorización de comercialización u otra persona que piense presentar una información dispone de datos confidenciales que sean pertinentes para el objeto del procedimiento, podrá solicitar que se presenten al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia en una audiencia no pública.

3. En los 60 días siguientes a la presentación de la información, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia hará una recomendación en la que expondrá los motivos en los que se basa, teniendo debidamente en cuenta el efecto terapéutico del medicamento. La recomendación mencionará las posiciones divergentes y las razones en que se basan. En caso de urgencia, a propuesta de su presidente, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá decidir un plazo más corto. La recomendación incluirá una o varias de entre las siguientes conclusiones:

a) no se requiere otra evaluación ni medida a escala de la Unión;

b) el titular o titulares de la autorización de comercialización deberían proceder a una nueva evaluación de los datos con un seguimiento de los resultados de dicha evaluación;

c) el titular o titulares de la autorización de comercialización deberían promover un estudio de seguridad posautorización junto con una evaluación de seguimiento de los resultados de dicho estudio;

d) los Estados miembros o los titulares de una autorización de comer­ cialización deberían aplicar medidas de minimización de riesgos;

e) la autorización de comercialización deberían suspenderse, revocarse o no renovarse;

f) la autorización de comercialización deberían modificarse.

A los efectos del párrafo primero, letra d), la recomendación deberá especificar las medidas de minimización de riesgos preconizadas y todas las condiciones o restricciones a las que deberían someterse la autori­ zación de comercialización.

Si, en los casos contemplados en el párrafo primero, letra f), se reco­ mienda modificar o añadir información en el resumen de las caracterís­ ticas del producto, el etiquetado o el prospecto, la recomendación de­ berá proponer el texto de dichas modificaciones o adiciones y establecer si este texto debería figurar en el resumen de las características del producto, en el etiquetado o en el prospecto.

▼M10

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Artículo 107 duodecies

1. Si el ámbito del procedimiento establecido con arreglo al artí­ culo 107 decies, apartado 4, no incluye ninguna autorización de comer­ cialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado estable­ cido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Grupo de Coordinación, en un plazo de 30 días a partir de la recepción de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far­ macovigilancia, considerará la recomendación y acordará una posición sobre el mantenimiento, la modificación, la suspensión, la revocación o la denegación de la renovación de las autorizaciones de comercializa­ ción en cuestión, incluyendo un calendario para la ejecución de la posición acordada. Cuando sea necesario adoptar urgentemente la posi­ ción, y a propuesta de su Presidente, el Grupo de Coordinación podrá decidir un plazo más corto.

2. Si en el Grupo de Coordinación los Estados miembros represen­ tados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, el presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la autorización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para mantener, modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.

En caso de que se acuerde una modificación, el titular de la autorización de comercialización presentará a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente soli­ citud de modificación, que deberá incluir un resumen de las caracterís­ ticas del medicamento y un prospecto actualizados.

Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor­ dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta­ blecido en los artículos 33 y 34. Sin embargo, se aplicará el procedi­ miento contemplado en el artículo 121, apartado 2, no obstante lo dispuesto en el artículo 34, apartado 1.

Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de ellos difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovi­ gilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.

3. Si el ámbito del procedimiento establecido con arreglo al artí­ culo 107 decies, apartado 4, incluye como mínimo una autorización de comercialización concedida con arreglo al procedimiento centralizado establecido en el título II, capítulo 1, del Reglamento (CE) no 726/2004, el Comité de medicamentos de uso humano, en un plazo de treinta días a partir de la recepción de la recomendación del Comité para la eva­ luación de riesgos en farmacovigilancia, considerará la recomendación y adoptará un dictamen sobre el mantenimiento, la modificación, la sus­ pensión, la revocación o el rechazo de la renovación de las autorizacio­ nes de comercialización en cuestión. Cuando sea necesario adoptar urgentemente el dictamen, y a propuesta de su Presidente, el Comité de medicamentos de uso humano podrá decidir un plazo más corto.

Cuando el dictamen del Comité de medicamentos de uso humano difiera de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en far­ macovigilancia, el Comité de medicamentos de uso humano adjuntará a su dictamen, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferencias.

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4. Sobre la base del dictamen del Comité de medicamentos de uso humano contemplado en el apartado 3, la Comisión:

a) adoptará una decisión dirigida a los Estados miembros sobre las medidas que deben tomarse en relación con las autorizaciones de comercialización concedidas por los Estados miembros y objeto del procedimiento establecido en la presente sección, y

b) si el dictamen establece la necesidad de una medida reguladora, adoptará una decisión que modifique, suspenda, revoque o deniegue la renovación de las autorizaciones de comercialización concedidas con arreglo al Reglamento (CE) no 726/2004 y objeto del procedi­ miento establecido en la presente sección.

Los artículos 33 y 34 de la presente Directiva se aplicarán a la adopción de la decisión contemplada en el párrafo primero, letra a), del presente apartado, y a su ejecución por los Estados miembros. Sin embargo, no obstante lo dispuesto en el artículo 34, apartado 1, de la presente Di­ rectiva, se aplicará, el procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.

El artículo 10 del Reglamento (CE) no 726/2004 se aplicará a la deci­ sión contemplada en el párrafo primero, letra b), del presente apartado. Sin embargo, no obstante lo dispuesto en el artículo 10, apartado 2, de dicho Reglamento se aplicará el procedimiento contemplado en el artí­ culo 87, apartado 2. Cuando la Comisión adopte tal decisión, también podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros con arreglo al artículo 127 bis de la presente Directiva.

S e c c i ó n 5

P u b l i c a c i ó n d e l a s e v a l u a c i o n e s

Artículo 107 terdecies

La Agencia deberá hacer públicas las conclusiones definitivas, las reco­ mendaciones, los dictámenes y las decisiones contempladas en los artí­ culos 107 ter a 107 duodecies a través del portal web europeo sobre medicamentos.

CAPÍTULO 4

Supervisión de los estudios de seguridad posautorización

Artículo 107 quaterdecies

1. El presente capítulo se aplicará a los estudios de seguridad posau­ torización observacionales que inicie, gestione o financie el titular de la autorización de comercialización, de forma voluntaria o en virtud de obligaciones impuestas de acuerdo con los artículos 21 bis o 22 bis, y que impliquen recabar datos de seguridad de pacientes o profesionales sanitarios.

2. El presente capítulo no afectará a los requisitos nacionales y de la Unión destinados a asegurar el bienestar y los derechos de los partici­ pantes en los estudios de seguridad posautorización observacionales.

3. Los estudios no deberán llevarse a cabo si el mero hecho de efectuarlos va a fomentar la utilización de un medicamento.

4. La remuneración de los profesionales sanitarios que participen en los estudios de seguridad posautorización observacionales se limitará a una compensación por el tiempo invertido y los gastos ocasionados.

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5. La autoridad nacional competente podrá exigir al titular de la autorización de comercialización que presente el protocolo y los infor­ mes de situación a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se realice el estudio.

6. El titular de la autorización de comercialización enviará el informe final a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se haya realizado el estudio en el plazo de doce meses a partir de la finalización de la recopilación de los datos.

7. Durante la realización de un estudio, el titular de la autorización de comercialización deberá hacer un seguimiento de los datos generados y valorar sus implicaciones para la relación beneficio-riesgo del medi­ camento afectado.

Cualquier nueva información que pueda influir sobre la evaluación de la relación beneficio-riesgo del medicamento deberá comunicarse a las autoridades competentes del Estado miembro en el que el medicamento se haya autorizado con arreglo a lo dispuesto en el artículo 23.

La obligación establecida en el párrafo segundo no afectará a la infor­ mación sobre los resultados de los estudios que el titular de la autori­ zación de comercialización debe facilitar mediante los informes perió­ dicos actualizados en materia de seguridad con arreglo al artículo 107 ter.

8. Los artículos 107 quindecies a 107 octodecies se aplicarán exclu­ sivamente a los estudios mencionados en el apartado 1 que se realicen en virtud de una obligación impuesta de acuerdo con los artículos 21 bis o 22 bis.

Artículo 107 quindecies

1. Antes de llevar a cabo el estudio, se requerirá al titular de la autorización de comercialización que presente un proyecto de protocolo al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, excepto en el caso de los estudios que deban efectuarse en un solo Estado miembro que requiera la realización del estudio con arreglo al artículo 22 bis. Para estos estudios, el titular de la autorización de comercialización presentará un proyecto de protocolo a la autoridad nacional competente del Estado miembro en el que se realice el estudio.

2. En los 60 días siguientes a la presentación del proyecto de proto­ colo, la autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, enviará:

a) una carta de aprobación del proyecto de protocolo;

b) una carta de contestación, que expondrá de manera pormenorizada los motivos de la contestación, en cualquiera de los casos siguientes:

i) si considera que la realización del estudio fomenta la utilización de un medicamento,

ii) si considera que la concepción del estudio no se ajusta a sus objetivos, o

c) una carta en la que notifique al titular de la autorización de comer­ cialización que el estudio es un ensayo clínico que entra en el ámbito de aplicación de la Directiva 2001/20/CE.

3. El estudio solo podrá empezar cuando la autoridad nacional com­ petente o, en su caso, del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia haya dado su aprobación por escrito.

▼M10

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Si se ha enviado la carta de aprobación contemplada en el apartado 2, letra a), el titular de la autorización de comercialización transmitirá el protocolo a las autoridades competentes de los Estados miembros en los que se haya de realizar el estudio y podrá posteriormente iniciar el estudio conforme al protocolo aprobado.

Artículo 107 sexdecies

Cuando el estudio ya haya empezado, cualquier modificación sustancial del protocolo se presentará, antes de su realización, a la autoridad nacional competente o, en su caso, al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia. La autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia examinará las modificaciones y comunicará su aprobación o contesta­ ción al titular de la autorización de comercialización. Cuando proceda, el titular de la autorización de comercialización informará a los Estados miembros en los que se realice el estudio.

Artículo 107 septdecies

1. Una vez concluido el estudio se presentará un informe final del estudio a la autoridad nacional competente o al Comité para la evalua­ ción de riesgos en farmacovigilancia en los doce meses siguientes al final de la recopilación de información, salvo que la autoridad nacional competente o, en su caso, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia haya concedido una exención por escrito.

2. El titular de la autorización de comercialización valorará si los resultados del estudio tienen un impacto en la autorización de comer­ cialización y, si procede, presentará a las autoridades nacionales com­ petentes una solicitud para modificar la autorización de comercializa­ ción.

3. El titular de la autorización de comercialización presentará por medios electrónicos, además del informe final del estudio, un resumen de los resultados del estudio a la autoridad nacional competente o al Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia.

Artículo 107 octodecies

1. A partir de los resultados del estudio y tras consultar al titular de la autorización de comercialización, el Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia podrá efectuar recomendaciones debida­ mente motivadas sobre la autorización de comercialización. Las reco­ mendaciones mencionarán las posiciones divergentes y las razones en que se basan.

2. Si se efectúan recomendaciones de modificación, suspensión o revocación de la autorización de comercialización de un medicamento autorizado por los Estados miembros con arreglo a la presente Directiva, los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación acor­ darán una posición que tenga en cuenta la recomendación contemplada en el apartado 1 e incluirán un calendario para la ejecución de la posición acordada.

Si en el Grupo de Coordinación los Estados miembros representados llegan a un acuerdo por consenso sobre las medidas que deban tomarse, su presidente registrará dicho acuerdo y lo enviará al titular de la au­ torización de comercialización y a los Estados miembros. Los Estados miembros adoptarán las medidas necesarias para modificar, suspender o revocar las autorizaciones de comercialización en cuestión de acuerdo con el calendario de ejecución establecido en el acuerdo.

▼M10

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En caso de acordarse una modificación, el titular de la autorización de comercialización presentará, a las autoridades nacionales competentes, dentro del calendario de ejecución establecido, la correspondiente soli­ citud de modificación, que deberá incluir un resumen de las caracterís­ ticas del medicamento y un prospecto actualizados.

El acuerdo se publicará en el portal web europeo sobre medicamentos creado de conformidad con el artículo 26 del Reglamento (CE) no 726/2004.

Si no puede llegarse a un acuerdo por consenso, la posición de la mayoría de los Estados miembros representados en el Grupo de Coor­ dinación se enviará a la Comisión, que aplicará el procedimiento esta­ blecido en los artículos 33 y 34.

Si el acuerdo alcanzado por los Estados miembros representados en el Grupo de Coordinación o la posición de la mayoría de Estados miem­ bros difiere de la recomendación del Comité para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia, el Grupo de Coordinación adjuntará al acuerdo o a la posición de la mayoría, junto con la recomendación, una explicación detallada de los fundamentos científicos de las diferen­ cias.

CAPÍTULO 5

Ejecución, delegación y directrices

Artículo 108

Con el fin de armonizar la realización de las actividades de farmacovi­ gilancia establecidas en la presente Directiva, la Comisión adoptará medidas de ejecución en los ámbitos siguientes para los que el artículo 8, apartado 3, y los artículos 101, 104, 104 bis, 107, 107 bis, 107 ter, 107 nonies, 107 quindecies y 107 septdecies establecen actividades de far­ macovigilancia:

a) el contenido y la gestión del archivo maestro del sistema de farma­ covigilancia por el titular de la autorización de comercialización;

b) los requisitos mínimos del sistema de calidad para la realización de actividades de farmacovigilancia por parte de las autoridades nacio­ nales competentes y los titulares de autorizaciones de comercializa­ ción;

c) la utilización de terminología, formatos y normas aceptados interna­ cionalmente en la realización de actividades de farmacovigilancia;

d) los requisitos mínimos para el seguimiento de los datos incluidos en la base de datos Eudravigilance a fin de determinar la existencia de riesgos nuevos o cambios en los riesgos existentes;

e) el formato y el contenido de la transmisión electrónica de informa­ ción sobre sospechas de reacciones adversas por parte de los Estados miembros y los titulares de una autorización de comercialización;

f) el formato y el contenido de los informes periódicos actualizados en materia de seguridad y de los planes de gestión de riesgos;

g) el formato de los protocolos, resúmenes e informes finales de los estudios de seguridad posautorización.

▼M10

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Estas medidas tendrán en cuenta el trabajo de armonización internacio­ nal llevado a cabo en el ámbito de la farmacovigilancia y se revisarán cuando proceda para tener en cuenta el progreso técnico y científico. Dichas medidas se adoptarán con arreglo al procedimiento de reglamen­ tación mencionado en el artículo 121, apartado 2.

Artículo 108 bis

Con el fin de facilitar la realización de las actividades de farmacovigi­ lancia en la Unión, la Agencia, en cooperación con las autoridades competentes y otras partes interesadas, elaborará:

a) directrices sobre buenas prácticas en materia de farmacovigilancia, tanto para las autoridades competentes como para los titulares de autorizaciones de comercialización;

b) directrices científicas para los estudios de eficacia posautorización.

Artículo 108 ter

La Comisión hará público un informe sobre la realización de actividades de farmacovigilancia por parte de los Estados miembros a más tardar el 21 de julio de 2015, y posteriormente cada tres años tras esa fecha.

▼B

TÍTULO X

DISPOSICIONES PARTICULARES RELATIVAS A LOS MEDICAMENTOS DERIVADOS DE LA SANGRE Y DEL PLASMA

HUMANOS

▼M1

Artículo 109

Para la extracción y verificación de sangre humana y de plasma humano se aplicará la Directiva 2002/98/CE del Parlamento Europeo y del Con­ sejo, de 27 de enero de 2003, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, verificación, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE (1).

▼B

Artículo 110

Los Estados miembros adoptarán todas las medidas necesarias para promover el autoabastecimiento de la Comunidad de sangre o plasma humanos. A este respecto, deben estimularse las donaciones de sangre o de plasma voluntarias y no remuneradas y adoptarán todas las medidas necesarias para el desarrollo de la producción y de la utilización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos procedentes de donaciones voluntarias y no remuneradas. Comunicarán las medidas adoptadas a la Comisión.

▼M10

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(1) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.

TÍTULO XI

VIGILANCIA Y SANCIONES

Artículo 111

▼M11 1. La autoridad competente del Estado miembro en cuestión, en coo­ peración con la Agencia, se cerciorará de que se cumplen las prescrip­ ciones legales relativas a los medicamentos, mediante inspecciones, en su caso sin previo aviso, y, cuando proceda, solicitará a un laboratorio oficial de control de medicamentos o a un laboratorio designado al efecto que realice controles de muestras. La cooperación consistirá en compartir con la Agencia información tanto sobre inspecciones que han sido planificadas como las que han sido realizadas. Los Estados miem­ bros y la Agencia cooperarán en la coordinación de las inspecciones en terceros países. Las inspecciones incluirán las mencionadas en los apar­ tados 1 bis a 1 septies, pero no se limitarán a ellas.

1 bis. Los fabricantes, establecidos en la Unión o en terceros países, y los mayoristas de medicamentos estarán sometidos a inspecciones reiteradas.

1 ter. La autoridad competente del Estado miembro de que se trate dispondrá de un sistema de supervisión, que incluirá inspecciones re­ alizadas con una frecuencia adecuada en función del riesgo, en las ins­ talaciones de los fabricantes, importadores o distribuidores de principios activos establecidos en su territorio, así como de un seguimiento eficaz de las mismas.

Cuando considere que hay motivos para sospechar sobre el incumpli­ miento de los requisitos legales fijados por la presente Directiva, inclui­ dos los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación y de las prácticas correctas de distribución a que se refiere el artículo 46, letra f), y el artículo 47, la autoridad competente podrá realizar ins­ pecciones de las instalaciones de:

a) los fabricantes o distribuidores de principios activos establecidos en terceros países;

b) los fabricantes o importadores de excipientes.

1 quater. Las inspecciones mencionadas en los apartados 1 bis y 1 ter también podrán llevarse a cabo en la Unión y en terceros países a solicitud de un Estado miembro, de la Comisión o de la Agencia.

1 quinquies. Las inspecciones también podrán efectuarse en las ins­ talaciones de los titulares de las autorizaciones de comercialización y de los intermediarios de medicamentos.

1 sexies. Con el fin de verificar que los datos presentados a efectos de la obtención de un certificado de conformidad con las monografías de la Farmacopea europea, el órgano de normalización de las nomen­ claturas y normas de calidad en el sentido del Convenio sobre la ela­ boración de una Farmacopea europea (Dirección Europea de Calidad del Medicamento y Asistencia Sanitaria) podrá dirigirse a la Comisión o a la Agencia para solicitar una inspección de estas características si la materia prima de que se trate es objeto de una monografía de la Far­ macopea europea.

1 septies. La autoridad competente del Estado miembro de que se trate podrá proceder a una inspección de un fabricante de materias primas si lo solicita expresamente el propio fabricante.

▼B

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1 octies. Las inspecciones serán efectuadas por agentes de la autori­ dad competente que deberán estar facultados para:

a) inspeccionar los establecimientos de fabricación o de comercializa­ ción de los fabricantes de medicamentos, principios activos o exci­ pientes, así como los laboratorios encargados por el titular de la autorización de fabricación de efectuar controles, en virtud del artí­ culo 20;

b) tomar muestras incluso con vistas a un análisis independiente en un laboratorio oficial de control de medicamentos o en un laboratorio designado al efecto por un Estado miembro;

c) examinar todos los documentos relacionados con el objeto de las inspecciones, a reserva de las disposiciones vigentes en los Estados miembros el 21 de mayo de 1975, que limitan esta facultad en lo relativo a la descripción del modo de fabricación;

d) inspeccionar las instalaciones, archivos, documentos y el fichero principal del sistema de farmacovigilancia del titular de una autori­ zación de comercialización o de cualquier empresa encargada por el titular de la autorización de comercialización de realizar las activi­ dades descritas en el título IX.

1 nonies. Las inspecciones se llevarán a cabo de conformidad con las directrices mencionadas en el artículo 111 bis.

▼B 2. Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para fabricar productos farmacéuticos inmunológi­ cos estén validados adecuadamente y garanticen de forma continuada la conformidad de los lotes.

▼M11 3. Al término de cada una de las inspecciones a que se refiere el apartado 1, la autoridad competente redactará un informe sobre el cum­ plimiento por la entidad inspeccionada de los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación y de prácticas correctas de distribución mencionadas en los artículos 47 y 84, si procede, o sobre si el titular de una autorización de comercialización cumple los requisitos establecidos en el título IX.

La autoridad competente que haya realizado la inspección comunicará el contenido de estos informes a la entidad inspeccionada.

Antes de adoptar el informe, la autoridad competente dará a la entidad inspeccionada correspondiente la oportunidad de presentar comentarios.

4. Sin perjuicio de posibles acuerdos que pudieran haber celebrado la Unión y un tercer país, un Estado miembro, la Comisión o la Agencia podrán solicitar a un fabricante establecido en un tercer país que se someta a las inspecciones previstas en el presente artículo.

5. En los 90 días siguientes a una inspección realizada según lo mencionado en el apartado 1, se expedirá un certificado de prácticas correctas de fabricación o de prácticas correctas de distribución, si procede, a la entidad inspeccionada si el resultado de la inspección demuestra que cumple los principios y directrices de prácticas correctas de fabricación o de prácticas correctas de distribución previstas en la legislación de la Unión.

Si las inspecciones se efectúan en el marco del procedimiento de cer­ tificación a efectos de las monografías de la Farmacopea europea, se expedirá un certificado.

▼M11

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6. Los Estados miembros consignarán los certificados de prácticas correctas de fabricación y de prácticas correctas de distribución que expidan en una base de datos de la Unión, administrada por la Agencia en nombre de la Unión. De conformidad con el artículo 52 bis, apartado 7, los Estados miembros también consignarán información en esa base de datos en relación con el registro de los importadores, fabricantes y distribuidores de principios activos. La base de datos será de acceso público.

▼M10 7. Si la inspección contemplada en el ►M11 apartado 1 octies ◄, letras a), b) y c), o la inspección de un distribuidor de medicamentos o principios activos, o de un fabricante de excipientes ►M11 __________ ◄ llega a la conclusión de que la entidad ins­ peccionada no ha respetado los requisitos legales y/o los principios y directrices de buenas prácticas de fabricación o de distribución estable­ cidos por el Derecho de la Unión, dicha información se consignará en la base de datos de la Unión establecida en el apartado 6.

8. Si la inspección contemplada en el ►M11 letra d) del apartado 1 octies ◄, llega a la conclusión de que el titular de la autorización de comercialización no ha respetado el sistema de farmacovigilancia des­ crito en el archivo maestro del sistema de farmacovigilancia ni lo dis­ puesto en el título IX, la autoridad competente del Estado miembro en cuestión comunicará dichos incumplimientos al titular de la autorización de comercialización y le ofrecerá la oportunidad de presentar sus ob­ servaciones.

En tal caso, el Estado miembro afectado deberá informar a los demás Estados miembros, a la Agencia y a la Comisión.

En su caso, el Estado miembro afectado tomará las medidas necesarias para garantizar que el titular de la autorización de comercialización esté sujeto a sanciones efectivas, proporcionadas y disuasorias.

▼M11

Artículo 111 bis

La Comisión adoptará directrices detalladas que establezcan los princi­ pios aplicables a las inspecciones mencionadas en el artículo 111.

Los Estados miembros establecerán, en cooperación con la Agencia, la forma y el contenido de la autorización mencionada en el artículo 40, apartado 1, y en el artículo 77, apartado 1, de los informes mencionados en el artículo 111, apartado 3, de los certificados de prácticas correctas de fabricación, y de los certificados de prácticas correctas de distribu­ ción mencionados en el artículo 111, apartado 5.

Artículo 111 ter

1. La Comisión, a petición de un tercer país, evaluará si el marco regulador de ese país aplicable a los principios activos exportados a la Unión y las medidas respectivas de control y ejecución garantizan un nivel de protección de la salud pública equivalente al existente en la Unión. Si la evaluación confirma tal equivalencia, la Comisión adoptará una decisión a fin de incluir en una lista al tercer país. La evaluación adoptará la forma de una revisión de la documentación pertinente y,

▼M11

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excepto en el caso de que se encuentren en vigor el tipo de disposicio­ nes mencionadas en el artículo 51, apartado 2, de la presente Directiva que cubran este ámbito de actividad, incluirá una revisión in situ del sistema normativo del tercer país y, de ser necesario, una inspección de una o más instalaciones de fabricación de principios activos. En la evaluación se tendrán especialmente en cuenta:

a) las normas del país sobre prácticas correctas de fabricación;

b) la regularidad de las inspecciones destinadas a verificar la observan­ cia de prácticas correctas de fabricación;

c) la aplicación efectiva de prácticas correctas de fabricación;

d) la regularidad y la rapidez de la información suministrada por el tercer país en lo relativo a los productores de principios activos que no cumplan las normas.

2. La Comisión adoptará los actos de ejecución necesarios para apli­ car los requisitos establecidos en el apartado 1, letras a) a d), del presente artículo. Estos actos de ejecución se adoptarán con arreglo al procedimiento contemplado en el artículo 121, apartado 2.

3. La Comisión comprobará regularmente si se cumplen las condi­ ciones establecidas en el apartado 1. La primera verificación tendrá lugar a más tardar tres años después de que el país haya sido incluido en la lista mencionada en el apartado 1.

4. La Comisión llevará a cabo la evaluación y la verificación men­ cionadas en los apartados 1 y 3 en cooperación con la Agencia y las autoridades competentes de los Estados miembros.

▼B

Artículo 112

Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que el titular de la autorización de comercialización y, en su caso, el titular de la autorización de fabricación, justifiquen la realización de los controles llevados a cabo sobre el medicamento y/o sobre los compo­ nentes y productos intermedios de la fabricación, según los métodos tenidos en cuenta para la autorización de comercialización mencionados en la letra h) del apartado 3 del artículo 8.

Artículo 113

A efectos de la aplicación del artículo 112, los Estados miembros po­ drán exigir que los fabricantes de medicamentos inmunológicos o me­ dicamentos derivados de sangre o plasma humanos sometan a la auto­ ridad competente copia de todos los informes de control firmados por la persona cualificada con arreglo al artículo 51.

Artículo 114

1. Cuando lo considere necesario para el interés de la salud pública, un Estado miembro podrá exigir que el titular de la autorización de comercialización:

— de vacunas vivas,

— de medicamentos inmunológicos utilizados para la inmunización primaria de niños o de otros grupos de riesgo,

▼M11

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— de medicamentos inmunológicos utilizados en programas de inmu­ nización de salud pública,

— o de medicamentos inmunológicos nuevos o fabricados con técnicas nuevas o modificadas, o que presenten un carácter de novedad para un fabricante determinado, y ello durante un período transitorio fijado normalmente en la autorización de comercialización,

someta al control de ►M4 un laboratorio oficial de control de medi­ camentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ muestras de cada lote del producto a granel y/o medicamento, antes de su comercialización, a menos que, en el caso de un lote fabricado en otro Estado miembro, la autoridad competente de dicho Estado miembro haya examinado ya el lote en cuestión y lo haya declarado conforme con las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros velarán porque dicho examen se concluya en los 60 días a partir de la recepción de las muestras.

2. Cuando, por razones de salud pública, la legislación de un Estado miembro lo prevea, las autoridades competentes podrán exigir al titular de la autorización de comercialización de medicamentos derivados de sangre o plasma humanos la presentación ante las autoridades compe­ tentes de muestras de cada uno de los lotes del producto a granel y/o acabado para su examen por ►M4 un laboratorio oficial de control de medicamentos o un laboratorio designado por un Estado miembro a tal efecto ◄ antes de su puesta en circulación a no ser que las autoridades competentes de otro Estado miembro hayan examinado previamente el lote correspondiente y hayan declarado que cumple las especificaciones aprobadas. Los Estados miembros se encargarán de que dicho examen se realice en el plazo de sesenta días a partir de la recepción de las muestras.

Artículo 115

Los Estados miembros se encargarán de que los procedimientos de fabricación seguidos para elaborar un medicamento derivado de sangre o plasma humanos estén validados adecuadamente, proporcionen homo­ geneidad entre lotes y garanticen, en la medida en que lo permita el estado de la técnica, la ausencia de contaminación vírica específica. Para ello, el fabricante deberá comunicar a las autoridades competentes el método que utiliza para reducir o eliminar los virus patógenos que puedan transmitirse por los medicamentos derivados de sangre o plasma humanos. Las autoridades competentes podrán enviar muestras del pro­ ducto a granel y/o medicamento para su estudio en un laboratorio estatal o en un laboratorio designado a este efecto, bien durante el examen de la solicitud con arreglo al artículo 19 o bien después de haber concedido la autorización de comercialización.

▼M10

Artículo 116

Las autoridades competentes suspenderán, revocarán o modificarán una autorización de comercialización cuando se considere que el medica­ mento es nocivo, que carece de eficacia terapéutica, que la relación beneficio-riesgo no es favorable o que no se ajusta a la composición cualitativa y cuantitativa declarada. La carencia de eficacia terapéutica se valorará cuando se llegue a la conclusión de que no se pueden obtener resultados terapéuticos del medicamento.

▼B

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►C2 Una autorización de comercialización también podrá ser suspen­ dida, revocada o modificada cuando los datos presentados con arreglo a los artículos 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater u 11 ◄ sean incorrectos o no se hayan modificado con arreglo al artículo 23, cuando no se hayan cumplido las condiciones contempladas en los artículos 21 bis, 22 o 22 bis o cuando no se hayan llevado a cabo los controles contemplados en el artículo 112.

▼M11 El párrafo segundo del presente artículo también se aplicará cuando la fabricación del medicamento no sea conforme con los requisitos esta­ blecidos en virtud del artículo 8, apartado 3, letra d), o cuando los controles no se efectúen de conformidad con los métodos de control descritos en virtud del artículo 8, apartado 3, letra h).

▼B

Artículo 117

▼M4 1. Sin perjuicio de las medidas previstas en el artículo 116, los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecuadas para que se prohíba la dispensación del medicamento y se lo retire del mercado cuando se considere que:

▼M10 a) el medicamento es nocivo, o

▼M4 b) el medicamento carece de efecto terapéutico, o

▼M10 c) la relación beneficio-riesgo no es favorable, o

▼M4 d) el medicamento no tiene la composición cualitativa y cuantitativa

declarada, o

e) no se han efectuado los controles del medicamento o de sus com­ ponentes y los controles intermedios de la fabricación, o no se ha observado cualquier otra exigencia u obligación relativa a la conce­ sión de la autorización de fabricación.

▼B 2. La autoridad competente podrá limitar la prohibición de dispensa­ ción y la retirada del mercado a los únicos lotes de fabricación que fueran objeto de discusión.

▼M10 3. En el caso de un medicamento cuyo suministro haya sido prohi­ bido o que haya sido retirado del mercado conforme a los apartados 1 y 2, la autoridad competente podrá permitir en circunstancias excepciona­ les y durante un período transitorio que el medicamento se suministre a pacientes que ya reciban tratamiento con dicho medicamento.

▼M11

Artículo 117 bis

1. Los Estados miembros dispondrán de un sistema destinado a im­ pedir que lleguen al paciente los medicamentos que se sospecha repre­ sentan un peligro para la salud.

▼M10

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2. El sistema a que se refiere el apartado 1 abarcará la recepción y la gestión de las notificaciones de sospechas de medicamentos falsificados y de sospechas de medicamentos con defectos de calidad. El sistema también abarcará las retiradas de medicamentos efectuadas por los titu­ lares de una autorización de comercialización o las retiradas de medicamentos del mercado ordenadas por las autoridades nacionales competentes de todos los agentes de la cadena de suministro tanto dentro como fuera del horario laboral normal. El sistema también per­ mitirá que se retiren, de ser necesario con la ayuda de los profesionales de la salud, los medicamentos a los pacientes que los hayan recibido.

3. Si se sospecha que el medicamento en cuestión supone un riesgo grave para la salud pública, la autoridad competente del Estado miem­ bro en que se identificó por primera vez dicho medicamento transmitirá sin demora una notificación de alerta rápida a todos los Estados miem­ bros y a todos los agentes de la cadena de suministro en dicho Estado miembro. En caso de que se considere que estos medicamentos han llegado hasta los pacientes, en un plazo de 24 horas se publicarán anuncios públicos urgentes para retirar dichos medicamentos a los pa­ cientes. Estos anuncios facilitarán información suficiente sobre los de­ fectos de calidad o la falsificación sospechados y de los riesgos que implican.

4. A más tardar el 22 de julio de 2013, los Estados miembros noti­ ficarán a la Comisión los detalles relativos a sus sistemas nacionales respectivos mencionados en el presente artículo.

▼B

Artículo 118

1. La autoridad competente suspenderá o retirará la autorización de fabricación para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos cuando una de las exigencias previstas en el artículo 41 no fuera ob­ servada.

2. La autoridad competente, además de las medidas previstas en el artículo 117, podrá suspender la fabricación o importación de medica­ mentos procedentes de terceros países, o bien suspender o retirar la autorización de fabricación, para una categoría de preparados o para el conjunto de éstos en caso de incumplimiento de los artículos 42, 46, 51 y 112.

▼M11

Artículo 118 bis

1. Los Estados miembros establecerán las normas sobre las sanciones aplicables a las infracciones de las disposiciones nacionales adoptadas con arreglo a la presente Directiva y adoptarán todas las medidas nece­ sarias para asegurarse de que se aplicarán dichas sanciones. Las sancio­ nes establecidas deben ser eficaces, proporcionadas y disuasorias.

Estas sanciones no serán inferiores a las aplicables a las infracciones de la legislación nacional de naturaleza e importancia similares.

2. Las normas a que se refiere el apartado 1 cubrirán, entre otros, los aspectos siguientes:

a) la fabricación, distribución, intermediación, importación y exporta­ ción de medicamentos falsificados, así como la venta a distancia al público de medicamentos falsificados mediante servicios de la socie­ dad de la información;

▼M11

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b) el incumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva en materia de fabricación, distribución, importación y exportación de principios activos;

c) el incumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva en materia de excipientes.

Si procede, las sanciones tendrán en cuenta el riesgo que representa para la salud pública la falsificación de medicamentos.

3. Los Estados miembros notificarán a la Comisión las disposiciones adoptadas de conformidad con el presente artículo a más tardar el 2 de enero de 2013 y notificarán sin demora cualquier modificación posterior que afecte a dichas disposiciones.

A más tardar el 2 de enero de 2018, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo en el que ofrezca una síntesis de las medidas de transposición de los Estados miembros en relación con el presente artículo, así como una evaluación de la eficacia de dichas medidas.

Artículo 118 ter

Los Estados miembros organizarán reuniones con las organizaciones de los pacientes y de los consumidores y, si procede, con los funcionarios encargados de la ejecución de la legislación en los Estados miembros, para comunicar al público información sobre las acciones adoptadas en el ámbito de la prevención y de la lucha contra la falsificación de medicamentos.

Artículo 118 quater

Los Estados miembros, en aplicación de la presente Directiva, adoptarán las medidas necesarias para garantizar la cooperación entre las autori­ dades competentes responsables de los medicamentos y las autoridades aduaneras.

▼M4

Artículo 119

Las disposiciones del presente título se aplicarán a los medicamentos homeopáticos.

▼B

TÍTULO XII

COMITÉ PERMANENTE

▼M7

Artículo 120

La Comisión adoptará las modificaciones que sean necesarias para adap­ tar el anexo I al progreso científico y técnico. Estas medidas, destinadas a modificar elementos no esenciales de la presente Directiva, se adop­ tarán con arreglo al procedimiento de reglamentación con control con­ templado en el artículo 121, apartado 2 bis.

▼M4

Artículo 121

1. Para la adaptación al progreso técnico de las directivas dirigidas a la supresión de los obstáculos técnicos a los intercambios en el sector de los medicamentos la Comisión estará asistida por el Comité permanente de medicamentos de uso humano, denominado en lo sucesivo «Comité permanente».

▼M11

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 113

2. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 5 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser­ vando lo dispuesto en su artículo 8.

El plazo contemplado en el apartado 6 del artículo 5 de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en tres meses.

▼M7 2 bis. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación el artículo 5 bis, apartados 1 a 4, y el artículo 7 de la Decisión 1999/468/CE, observando lo dispuesto en su artículo 8.

▼M4 3. En los casos en que se haga referencia al presente apartado, serán de aplicación los artículos 4 y 7 de la Decisión 1999/468/CE, obser­ vando lo dispuesto en su artículo 8.

El plazo contemplado en el apartado 3 del artículo 4 de la Decisión 1999/468/CE queda fijado en un mes.

▼M7 4. El reglamento interno del Comité Permanente se hará público.

▼M10

Artículo 121 bis

1. Los poderes para adoptar los actos delegados a que se ►M11 refieren los artículos 22 ter, 47, 52 ter y 54 bis ◄ se otorgan a la Comisión por un período de cinco años a partir del 20 de enero de 2011. La Comisión elaborará un informe sobre los poderes delegados a más tardar seis meses antes de que finalice el período de cinco años. La delegación de poderes se prorrogará automáticamente por períodos de idéntica duración, excepto si el Parlamento Europeo o el Consejo la revocan con arreglo al artículo 121 ter.

2. En cuanto la Comisión adopte un acto delegado lo notificará simultáneamente al Parlamento Europeo y al Consejo.

3. Los poderes para adoptar actos delegados otorgados a la Comisión estarán sujetos a las condiciones establecidas en los artículos 121 ter y 121 quater.

Artículo 121 ter

1. La delegación de poderes a que se ►M11 refieren los artículos 22 ter, 47, 52 ter y 54 bis ◄ podrá ser revocada en cualquier momento por el Parlamento Europeo o por el Consejo.

2. La institución que haya iniciado el procedimiento interno para decidir si va a revocar la delegación de poderes procurará informar a la otra institución y a la Comisión dentro de un plazo razonable antes de adoptar la decisión definitiva, indicando los poderes delegados que sean susceptibles de revocación y los posibles motivos de la misma.

3. La decisión de revocación pondrá término a la delegación de los poderes que en ella se especifiquen. Surtirá efecto inmediatamente o en una fecha posterior que se precisará en dicha decisión. No afectará a la validez de los actos delegados que ya estén en vigor. Se publicará en el Diario Oficial de la Unión Europea.

▼M4

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Artículo 121 quater

1. El Parlamento Europeo o el Consejo podrán formular objeciones a un acto delegado en un plazo de dos meses a partir de la fecha de la notificación.

Por iniciativa del Parlamento Europeo o del Consejo, dicho plazo se prorrogará dos meses.

2. Si, una vez expirado el plazo a que se hace referencia en el apartado 1, ni el Parlamento Europeo ni el Consejo han formulado objeciones al acto delegado, este se publicará en el Diario Oficial de la Unión Europea y entrará en vigor en la fecha prevista en él.

El acto delegado podrá publicarse en el Diario Oficial de la Unión Europea y entrar en vigor antes de que expire dicho plazo si tanto el Parlamento Europeo como el Consejo han informado a la Comisión de que no tienen la intención de formular objeciones al acto delegado.

3. Si el Parlamento Europeo o el Consejo formulan objeciones a un acto delegado en el plazo al que se hace referencia en el apartado 1, este no entrará en vigor. La institución que haya formulado objeciones de­ berá exponer sus motivos.

▼B

TÍTULO XIII

DISPOSICIONES GENERALES

▼M4

Artículo 122

1. Los Estados miembros adoptarán todas las disposiciones adecua­ das para que las autoridades competentes interesadas se comuniquen mutuamente la información que proceda para garantizar la observancia de las exigencias requeridas para las autorizaciones contempladas en los artículos 40 y 77, los certificados a que se refiere el apartado 5 del artículo 111 o para la autorización de comercialización.

▼M10 2. Previa solicitud motivada, los Estados miembros enviarán por me­ dios electrónicos los informes contemplados en el artículo 111, apartado 3, a las autoridades competentes de otro Estado miembro o a la Agen­ cia.

▼M4 3. Las conclusiones alcanzadas de conformidad con el apartado 1 del artículo 111 serán válidas para toda la Comunidad.

No obstante, en circunstancias excepcionales, si un Estado miembro, por motivos relacionados con la salud pública, no puede aceptar las con­ clusiones de la inspección a que se refiere el apartado 1 del artículo 111, informará de ello inmediatamente a la Comisión y a la Agencia. La Agencia informará a los Estados miembros afectados.

Cuando se informe a la Comisión de estas discrepancias, ésta podrá, previa consulta a los Estados miembros afectados, solicitar al inspector que ha procedido a la primera inspección que efectúe otra nueva; este inspector podrá ir acompañado de dos inspectores de Estados miembros que no sean parte discrepante.

▼M10

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Artículo 123

1. Cada Estado miembro adoptará todas las disposiciones adecuadas para que sean inmediatamente puestas en conocimiento de la Agencia las decisiones de autorización, de comercialización, de denegación o retirada de autorización de comercialización, de anulación de la decisión de denegación o retirada de autorización de comercialización, de prohi­ bición de venta, de retirada del mercado, así como los motivos que las justifiquen.

▼M12 2. El titular de la autorización de comercialización deberá notificar inmediatamente a los Estados miembros de que se trate cualquier acción que emprenda para suspender la comercialización, retirar el medica­ mento del mercado, pedir la retirada de una autorización de comercia­ lización o no solicitar la renovación de una autorización de comercia­ lización, indicando los motivos de esta acción. El titular de la autoriza­ ción de comercialización declarará, en particular, si tal acción se basa en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artí­ culo 117, apartado 1.

2 bis. El titular de la autorización de comercialización también re­ alizará la notificación con arreglo al apartado 2 del presente artículo en los casos en que la acción se emprenda en un tercer país y dicha acción se base en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artículo 117, apartado 1.

2 ter. Asimismo, el titular de la autorización de comercialización notificará a la Agencia cuando la acción a que se refieren los apartados 2 o 2 bis del presente artículo se base en cualquiera de los motivos expuestos en el artículo 116 o en el artículo 117, apartado 1.

2 quater. La Agencia remitirá las notificaciones recibidas de confor­ midad con el apartado 2 ter a todos los Estados miembros sin dilación alguna.

▼B 3. Los Estados miembros tomarán las medidas necesarias para que se comunique sin demora a la Organización Mundial de la Salud una adecuada información relativa a las acciones emprendidas de conformi­ dad con los apartados 1 y 2 que pudieren afectar a la protección de la salud pública en países terceros, remitiendo una copia de ello a la Agencia.

▼M12 4. La Agencia publicará cada año una lista de los medicamentos a los que se les haya denegado, revocado o suspendido la autorización de comercialización en la Unión, cuyo suministro se haya prohibido o que se hayan retirado del mercado, incluidos los motivos de tal medida.

▼B

Artículo 124

Los Estados miembros se comunicarán mutuamente toda la información necesaria para garantizar la calidad e inocuidad de los medicamentos homeopáticos fabricados y comercializados en la Comunidad y, en es­ pecial, la información mencionada en los artículos 122 y 123.

Artículo 125

Toda decisión de las autoridades competentes de los Estados miembros contemplada en la presente Directiva deberá justificarse de forma pre­ cisa.

▼B

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Se notificará al interesado indicándole los recursos establecidos por la legislación vigente, así como el plazo en el que el recurso pueda pre­ sentarse.

▼M4 Las decisiones de conceder o revocar una autorización de comercializa­ ción se pondrán a disposición del público.

▼B

Artículo 126

La autorización de comercialización sólo podrá denegarse, suspenderse o retirarse por alguna de las causas que se enumeran en la presente Directiva.

Toda decisión de suspensión de fabricación o de importación de medi­ camentos procedentes de terceros países, así como de prohibición de venta y de retirada de un medicamento del mercado, sólo podrá tomarse por las razones enumeradas en los artículos 117 y 118.

▼M4

Artículo 126 bis

1. A falta de una autorización de comercialización o de una solicitud pendiente correspondiente a un medicamento autorizado en otro Estado miembro en virtud de la presente Directiva, un Estado miembro podrá, por razones justificadas de salud pública, autorizar la comercialización de dicho medicamento.

▼M10 2. Cuando un Estado miembro haga uso de esta posibilidad, adoptará las medidas necesarias para garantizar el cumplimiento de los requisitos de la presente Directiva, en particular los que se establecen en los títulos V, VI, VIII, IX y XI. Los Estados miembros podrán decidir que el artículo 63, apartados 1 y 2, no se apliquen a los medicamentos auto­ rizados con arreglo al apartado 1.

3. Antes de conceder una autorización de comercialización, el Estado miembro:

a) notificará al titular de la autorización de comercialización en el Estado miembro en que el medicamento esté autorizado la propuesta de concesión de una autorización de comercialización con arreglo al presente artículo para el medicamento de que se trate;

b) podrá solicitar a la autoridad competente de dicho Estado una copia del informe de evaluación a que se refiere el artículo 21, apartado 4, y de la autorización de comercialización vigente para el medicamen­ to. En respuesta a esta solicitud, la autoridad competente de dicho Estado facilitará en el plazo de 30 días a partir de la recepción de la solicitud una copia del informe de evaluación y de la autorización de comercialización para dicho medicamento.

▼M4 4. La Comisión establecerá un registro de medicamentos autorizados con arreglo al apartado 1 al que tendrá acceso el público. Los Estados miembros notificarán a la Comisión la autorización o el fin de la auto­ rización de un medicamento con arreglo al apartado 1, indicando el nombre o razón comercial y el domicilio del titular de la autorización. La Comisión modificará el registro de medicamentos conforme a ello y pondrá el registro a disposición del público en su sitio web.

▼B

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5. A más tardar 30 de abril de 2008, la Comisión presentará un informe al Parlamento Europeo y al Consejo sobre la aplicación de la presente disposición a fin de proponer las modificaciones que sean necesarias.

Artículo 126 ter

En aras de la independencia y la transparencia, los Estados miembros garantizarán que los agentes de la autoridad competente que estén en­ cargados de conceder las autorizaciones, los autores de los informes y los expertos encargados de la autorización y el control de los medica­ mentos no tengan intereses financieros ni de otro tipo en la industria farmacéutica que puedan afectar a su imparcialidad. Estas personas presentarán anualmente una declaración de intereses económicos.

Además, los Estados miembros velarán por que la autoridad competente dé acceso público a su reglamento interno y al de sus comités, al orden del día y a las actas de sus reuniones, acompañadas estas últimas de las decisiones adoptadas, de los resultados detallados de las votaciones y de los motivos invocados, incluidas las opiniones minoritarias.

▼B

Artículo 127

1. A solicitud de un fabricante, de un exportador o de las autoridades de un país tercero importador, los Estados miembros certificarán que un fabricante de medicamentos está en posesión de la autorización de fabricación. Al expedir estos certificados los Estados miembros respe­ tarán las condiciones siguientes:

a) Tendrán en cuenta las disposiciones administrativas vigentes de la Organización Mundial de la Salud.

b) Adjuntarán a los medicamentos destinados a la exportación, ya au­ torizados en su territorio, el resumen de las características del pro­ ducto, en la forma aprobada de conformidad con el artículo 21.

2. Cuando el fabricante no esté en posesión de una autorización de comercialización en el país de origen, presentará a las autoridades com­ petentes para establecer el certificado contemplado en el apartado 1 una declaración en la que se expliquen las razones por las que no dispone de dicha autorización.

▼M10

Artículo 127 bis

Cuando vaya a autorizarse un medicamento de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 y el Comité de medicamentos de uso humano se refiera en su dictamen a las condiciones o restricciones recomendadas contempladas en su artículo 9, apartado 4, letras c), c bis), c ter) o c quater), la Comisión podrá adoptar una decisión dirigida a los Estados miembros, con arreglo a los artículos 33 y 34 de la presente Directiva, para aplicar tales condiciones o restricciones.

▼M4

Artículo 127 ter

Los Estados miembros garantizarán la existencia de sistemas adecuados de recogida de los medicamentos no utilizados o caducados.

▼M4

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TÍTULO XIV

DISPOSICIONES FINALES

Artículo 128

Quedan derogadas las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE y 92/73/CEE, tal y como han sido modificadas por las Directivas que figuran en la parte A del Anexo II, sin perjuicio de las obligaciones de los Estados miembros en cuanto a los plazos de transposición que figuran en la parte B del Anexo II.

Las referencias hechas a las directivas derogadas se entenderán hechas a la presente Directiva, con arreglo al cuadro de correspondencias que figura en el Anexo III.

Artículo 129

La presente Directiva entrará en vigor el vigésimo día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas.

Artículo 130

Los destinatarios de la presente Directiva son los Estados miembros.

▼B

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ANEXO I

NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS RELATIVOS A LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE MEDICAMENTOS

ÍNDICE

Introducción y principios generales Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de autorización de comercialización 1. Módulo 1: Información administrativa 1.1. Índice 1.2. Formulario de solicitud 1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto 1.3.1. Resumen de las características del producto 1.3.2. Etiquetado y prospecto 1.3.3. Bocetos y muestras 1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro 1.4. Información acerca de los expertos 1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes 1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente 2. Módulo 2: Resúmenes 2.1. Índice general 2.2. Introducción 2.3. Resumen global de la calidad 2.4. Visión general de la parte no clínica 2.5. Visión general de la parte clínica 2.6. Resumen no clínico 2.7. Resumen clínico 3. Módulo 3: Información química, farmacéutica y biológica para medicamentos que contengan sustancias activas

químicas y/o biológicas 3.1. Formato y presentación 3.2. Contenido: principios y requisitos básicos 3.2.1. Principio(s) activo(s) 3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas 3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principios 3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos 3.2.1.4. Control de la sustancia o sustancias activas 3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia 3.2.1.6. Envase y sistema de cierre del principio activo 3.2.1.7. Estabilidad de la sustancia o sustancias activas 3.2.2. Producto terminado 3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado 3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico 3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado 3.2.2.4. Control de los excipientes 3.2.2.5. Control del producto terminado 3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia 3.2.2.7. Envase y cierre del producto terminado 3.2.2.8. Estabilidad del producto terminado 4. Módulo 4: Informes no clínicos 4.1. Formato y presentación 4.2. Contenido: principios y requisitos básicos 4.2.1. Farmacología

▼M2

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4.2.2. Farmacocinética

4.2.3. Toxicología

5. Módulo 5: Informes de estudios clínicos

5.1. Formato y presentación

5.2. Contenido: principios y requisitos básicos

5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos

5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos

5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana

5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana

5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad

5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada

5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos

5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización

5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes

Parte II: Expedientes de autorización de comercialización y requisitos específicos

1. Uso médico suficientemente comprobado

2. Medicamentos esencialmente similares

3. Informaciónadicional adicionales exigidos en situaciones específicas

4. Medicamentos biológicos similares

5. Medicamentos de combinación fija

6. Documentación para las solicitudes de autorización en circunstancias excepcionales

7. Solicitudes mixtas de autorización de comercialización

Parte III: Medicamentos particulares

1. Medicamentos biológicos

1.1. Medicamentos derivados del plasma

1.2. Vacunas

2. Radiofármacos y precursores

2.1. Radiofármacos

2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo

3. Medicamentos homeopáticos

4. Medicamentos a base de plantas

5. Medicamentos huérfanos

Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada

1. Introducción

2. Definiciones

2.1. Medicamento de terapia génica

2.2. Medicamento de terapia celular somática

3. Requisitos específicos relativos al módulo 3

3.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada

3.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica

3.2.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida

3.2.1.1. Medicamento de terapia génica que contenga una secuencia de ácido nucleico recombinante o un microor­ ganismo o virus modificado genéticamente

3.2.1.2. Medicamento de terapia génica que contenga células modificadas genéticamente

3.2.1.3.

3.2.1.4.

▼M2

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3.2.1.5. 3.2.2. Requisitos específicos 3.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular 3.3.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida 3.3.2. Requisitos específicos 3.3.2.1. Materiales de partida 3.3.2.2. Proceso de fabricación 3.3.2.3. Estrategia de caracterización y control 3.3.2.4. Excipientes 3.3.2.5. Estudios de desarrollo farmacológico 3.3.2.6. Materiales de referencia 3.4. Requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios 3.4.1. Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el artículo 7 del

Reglamento (CE) no 1394/2007 3.4.2. Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra d),

del Reglamento (CE) no 1394/2007 4. Requisitos específicos relativos al módulo 4 4.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada 4.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica 4.2.1. Farmacología 4.2.2. Farmacocinética 4.2.3. Toxicología 4.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular 4.3.1. Farmacología 4.3.2. Farmacocinética 4.3.3. Toxicología 5. Requisitos específicos relativos al módulo 5 5.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada 5.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica 5.2.1. Estudios de farmacocinética humana 5.2.2. Estudios de farmacodinámica humana 5.2.3. Estudios de seguridad 5.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somática 5.3.1. Medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se basa en la producción de biomoléculas

activas definidas 5.3.2. Biodistribución, persistencia e injerto a largo plazo de los componentes de medicamento de terapia celular

somática 5.3.3. Estudios de seguridad 5.4. Requisitos específicos para los productos de ingeniería tisular 5.4.1. Estudios farmacocinéticos 5.4.2. Estudios farmacodinámicos 5.4.3. Estudios de seguridad

▼M2

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Introducción y principios generales

(1) Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de autorización de comercialización con arreglo al artículo 8 y al apartado 1 del artículo 10 deberán presentarse según los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones pu­ blicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitan­ tes, Medicamentos de uso humano, Presentación y contenido del expe­ diente, Documento técnico común (DTC).

(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el mó­ dulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farma­ céutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha presenta­ ción se aplica un formato común para todas las regiones de la Confe­ rencia internacional sobre armonización (International Conference on Harmonisation, ICH) (1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estricta­ mente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencio­ nada Nota explicativa para los solicitantes.

(3) La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o simplificada. También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, deri­ vados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.

(4) Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comerciali­ zación, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

(5) Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y biológica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monogra­ fías, incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea europea.

(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano (2) y con los princi­ pios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.

(7) Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacoto­ xicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al medica­ mento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terapéuti­ cas no cubiertas por la solicitud.

▼M2

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(1) Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de medicamentos de uso humano.

(2) DO L 193 de 17.7.1991, p. 30.

(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la apro­ ximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clíni­ cas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano (1). Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que res­ pecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a princi­ pios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.

(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproxima­ ción de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas re­ lativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de labo­ ratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las sustan­ cias químicas (2) y 88/320/CEE del Consejo, relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL) (3).

(10) Los Estados miembros deberán garantizar también que todas las prue­ bas realizadas con animales se llevan a cabo con arreglo a la Directiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y adminis­ trativas de los Estados Miembros respecto a la protección de los ani­ males utilizados para experimentación y otros fines científicos.

(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/ riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva infor­ mación que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercializa­ ción, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) no 1084/2003 (4) y (CE) no 1085/2003 (5) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones nacionales, así como los requisitos expuestos en el volu­ men 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

El presente anexo se divide en cuatro partes:

— En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requi­ sitos de presentación de las solicitudes normalizadas (módulos 1 a 5).

— En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las «solicitudes específicas», a saber: uso médico suficientemente com­ probado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte de estudios propios).

— En la parte III se abordan los «Requisitos particulares de las soli­ citudes de autorización de comercialización» de medicamentos bio­ lógicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos, medicamentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.

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(1) DO L 121 de 1.5.2001, p. 34. (2) DO L 15 de 17.1.1987, p. 29. (3) DO L 145 de 11.6.1988, p. 35. (4) Véase la página 1 del presente Diario Oficial. (5) Véase la página 24 del presente Diario Oficial.

— La parte IV, que trata de los «medicamentos de terapia avanzada», aborda los requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica (mediante un sistema autólogo o alogénico humano, o me­ diante sistema xenogénico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para trasplantes xenogénicos.

PARTE I

REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORI­ ZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

1. MÓDULO 1: INFORMACIÓN ADMINISTRATIVA

1.1. Índice

Deberá presentarse un índice exhaustivo de los módulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorización de comercializa­ ción.

1.2. Formulario de solicitud

El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y pre­ sentación final, incluido el envase.

Deberá hacerse constar el nombre y dirección del solicitante, así como el nombre y la dirección de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.

El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autori­ zación de fabricación que se define en el artículo 40, junto con una lista de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resúmenes de características del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.

Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes de­ berán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medica­ mento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante o fabricantes, información sobre la situación jurídica de los medica­ mentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo pediátrico.

1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto

1.3.1. Resumen de las características del producto

El solicitante deberá proponer un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11.

1.3.2. Etiquetado y prospecto

Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicio­ namiento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto. Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se rela­ cionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).

1.3.3. Maquetas y muestras

El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondiciona­ miento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.

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1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro

Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todos los resúmenes de características del producto con arre­ glo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado solicitud.

1.4. Información acerca de los expertos

Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercializa­ ción, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, far­ macéutica y biológica, documentación no clínica y documentación clí­ nica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos deci­ sivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluación.

Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autori­ zación de comercialización. En el módulo 1 se presentará una declara­ ción firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos académicos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos debe­ rán poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá de­ clararse la relación profesional entre el experto y el solicitante.

1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes

En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos para los distintos tipos de solicitudes.

1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente

Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente rela­ cionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al artí­ culo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo (1).

La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente de­ berá figurar como anexo del módulo 1.

La información se presentará con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada Directiva.

La información constará de los elementos siguientes:

— una introducción;

— una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigación y desarrollo con arreglo a la parte B de la Directiva 2001/18/CE;

— la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y el identificador único de los OMG, más toda información suple­ mentaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluación del riesgo para el medio ambiente;

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(1) DO L 106 de 17.4.2001, p. 1.

— un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elabo­ rado a partir de la información que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;

— una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de poscomercialización y la determinación de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de características del producto, el etiquetado o el prospecto;

— medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la relación entre el autor y el solicitante.

2. MÓDULO 2: RESÚMENES

El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farma­ céuticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercializa­ ción, y proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 12 de la presente Directiva.

Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resú­ menes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se remitirá a las tablas o a la información que contenga la documentación principal presentada en el módulo 3 (documentación química, farma­ céutica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el módulo 5 (documentación clínica).

La información que contenga el módulo 2 deberá presentarse con arre­ glo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que se establecen a continuación:

2.1. Índice general

En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica presentada en los módulos 2 a 5.

2.2. Introducción

Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utili­ zación clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.

2.3. Resumen global de la calidad

Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y biológicos.

Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones funda­ mentales en relación con aspectos de calidad, así como en la justifica­ ción de los casos en los no que se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los datos detalla­ dos correspondientes que se presentan en el módulo 3.

2.4. Visión general de la parte no clínica

Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación respecto a las directrices pertinentes.

Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una eva­ luación de las impurezas y productos de degradación, así como de sus potenciales efectos farmacológicos y toxicológicos. Deberán discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.

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Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el medicamento que se desea comercializar.

Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo nuevo excipiente.

Se definirán las características del medicamento demostradas en los estudios no clínicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica prevista en el ser humano.

2.5. Visión general de la parte clínica

La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medicamento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.

Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evalua­ ción de cómo el resumen de características del producto y otros opti­ mizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.

Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de reso­ lución.

2.6. Resumen no clínico

Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y to­ xicología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúme­ nes objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:

— Introducción

— Resumen escrito de farmacología

— Resumen tabulado de farmacología

— Resumen escrito de farmacocinética

— Resumen tabulado de farmacocinética

— Resumen escrito de toxicología

— Resumen tabulado de toxicología.

2.7. Resumen clínico

Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.

La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:

— Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados

— Resumen de los estudios clínicos de farmacología

— Resumen sobre eficacia clínica

— Resumen sobre seguridad clínica

— Sinopsis de cada estudio.

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3. MÓDULO 3: INFORMACIÓN QUÍMICA, FARMACÉUTICA Y BIOLÓGICA PARA MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN SUS­ TANCIAS ACTIVAS QUÍMICAS Y/O BIOLÓGICAS

3.1. Formato y presentación

El esquema general del módulo 3 es el siguiente:

— Índice

— Conjunto de datos

Prtincipio activo

I n f o r m a c i ó n g e n e r a l

— Nomenclatura

— Estructura

— Propiedades generales

F a b r i c a c i ó n

— Fabricante(s)

— Descripción del proceso de fabricación y de los controles en proceso

— Control de materiales

— Control de las etapas críticas y los productos intermedios

— Validación y/o evaluación del proceso

— Desarrollo del proceso de fabricación

C a r a c t e r i z a c i ó n

— Elucidación de la estructura y otras características

— Impurezas

C o n t r o l d e l p r i n c i p i o a c t i v o

— Especificaciones

— Procedimientos analíticos

— Validación de los procedimientos analíticos

— Análisis de lotes

— Justificación de las especificaciones

E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a

S i s t e m a d e c i e r r e d e l e n v a s e

E s t a b i l i d a d

— Resumen y conclusiones sobre estabilidad

— Protocolo de estabilidad después de la autorización y com­ promiso de estabilidad

— Datos de estabilidad

Producto terminado

D e s c r i p c i ó n y c o m p o s i c i ó n d e l m e d i c a m e n t o

D e s a r r o l l o f a r m a c é u t i c o

— Componentes del medicamento

— Principio activo

— Excipientes

— Medicamento

— Desarrollo de la formulación

— Sobredosificación

— Propiedades físico-químicas y biológicas

— Desarrollo del proceso de fabricación

— Sistema de cierre del envase

— Atributos microbiológicos

— Compatibilidad

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F a b r i c a c i ó n

— Fabricante(s)

— Fórmula del lote

— Descripción del proceso de fabricación y de los sistemas de control del proceso

— Control de etápas críticas y de los productos intermedios

— Validación y/o evaluación del proceso

C o n t r o l d e l o s e x c i p i e n t e s

— Especificaciones

— Procedimientos analíticos

— Validación de los procedimientos analíticos

— Justificación de las especificaciones

— Excipientes de origen humano o animal

— Nuevos excipientes

C o n t r o l d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

— Especificación(-ones)

— Procedimientos analíticos

— Validación de los procedimientos analíticos

— Análisis de lotes

— Caracterización de las impurezas

— Justificación de la especificación(-ones)

E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a

S i s t e m a d e c i e r r e d e l e n v a s e

E s t a b i l i d a d

— Resumen y conclusiones sobre estabilidad

— Protocolo de estabilidad después de la autorización y com­ promiso de estabilidad

— Datos de estabilidad

Anexos

— Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos biológi­ cos)

— Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/ externos

— Excipientes

Información suplementaria para la Comunidad Europea

— Esquema de la validación del proceso para el producto ter­ minado

— Producto sanitario

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— Certificado(s) de idoneidad

— Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricación materiales de origen animal y/o humano (proce­ dimiento relativo a las encefalopatías espongiformes trans­ misibles, EET)

— Referencias bibliográficas.

3.2. Contenido: principios básicos y requerimientos

(1) En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten deberán incluir, en relación con el (los) pricipio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la información pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propie­ dades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, así como una descripción de la composición y presentación del producto terminado.

(2) Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectiva­ mente relacionados con, el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.

(3) Este módulo deberá, además proporcionar información detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados du­ rante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulación del producto ter­ minado.

(4) Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación y control del principio activo y el producto terminado deberán describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia con el estado actual del progreso científico y deberán estar vali­ dados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de vali­ dación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s) ge­ neral(es).

(5) Las monografías de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que figuren en ella Con respecto a otras substancias, cada Estado Miembro podría solicitar el cumplimiento con su farmacopea na­ cional.

No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado me­ diante un método susceptible de dejar impurezas no controladas en la monografía de la farmacopea, se deberán declarar dichas impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá descri­ birse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificación que figure en una monografía de la Far­ macopea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustan­ cia, las autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autorización de comercialización especificaciones más adecuadas. Las autoridades competentes deberán informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización proporcionará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta in­ suficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Far­ macopea europea, podrá sustituirse tal descripción en cada apar­ tado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).

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(6) En caso de que los materiales de partida, materias primas, prin­ cipi(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la Farmaco­ pea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farmacopea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada por la validación de los procedi­ mientos analíticos contenidos en la monografía y, por una traduc­ ción, cuando proceda.

(7) En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se considerará que dichos certificados de idoneidad de la mono­ grafía de la Farmacopea europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación no se ha modificado desde la concesión del certificado de idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento.

(8) Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solici­ tante podrán disponer que:

(i) la descripción del proceso de fabricación,

(ii) el control de calidad durante la fabricación, y

(iii) la validación del proceso

se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio ac­ tivo.

En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante de­ berá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabri­ cación o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los documen­ tos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos documen­ tos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

(9) Medidas específicas concernientes a la prevención de la trans­ misión de encefalopatías espongiformes animales (materiales pro­ cedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricación, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse presentando preferiblemente, un certificado de idoneidad en relación con la monografía pertinente de la Farmacopea europea expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos científicos que corroboren dicho cumplimiento.

(10) En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.

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(11) Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del pro­ ceso de fabricación y las operaciones de control del producto terminado.

(12) En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre produc­ tos sanitarios.

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1. Principio o principios activos

3.2.1.1. I n f o r m a c i ó n g e n e r a l e i n f o r m a c i ó n s o b r e l o s m a ­ t e r i a l e s d e p a r t i d a y m a t e r i a s p r i m a s

a) Se proporcionará información sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominación común internacional recomendada (DCI), la denominación de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominación(-ones) química(s).

Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquí­ mica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, si pro­ cede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemática y la masa molecular relativa.

Se presentará una lista de propiedades físico-químicas y otras pro­ piedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biológica en el caso de los medicamentos biológicos.

b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de par­ tida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.

En el caso de los medicamentos biológicos, se entenderá por ma­ teriales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen hu­ mano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las células primarias).

Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93; los medicamentos de terapia avan­ zada, definidos en la parte IV de este anexo.

Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directa­ mente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utili­ zadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o a a c t i v o s

a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo re­ presenta el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia.

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b) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los están­ dares apropiados para su utilización prevista.

Se presentará una relación de las materias primas y se documen­ tarán también su calidad y sus procedimientos de control.

Se proporcionarán el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fa­ bricación y control.

c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requi­ sitos adicionales.

Se describirá y documentará el origen y la historia de los materia­ les de partida.

Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Cuando se usen bancos celulares, deberá demostrarse que las ca­ racterísticas de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.

Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que están libres de agentes extraños/externos.

Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utili­ zarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inac­ tivación, y esto deberá ser validado.

Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares estable­ cidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caracterís­ ticas del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, la estabilidad de las características de atenuación deberán ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las características de atenuación deberán también demostrarse en la etapa de producción.

Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales de partida.

Se describirán las instalaciones y el equipo de fabricación.

d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de acep­ tación realizados en cada una de las etapas críticas, información sobre la calidad y el control de los productos intermedios, así como sobre la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.

e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente pató­ genos, es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se aborde la evaluación de la seguridad viral.

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f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significa­ tivos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarro­ llo y/o el lugar de fabricación del principio activo.

3.2.1.3. C a r a c t e r i z a c i ó n d e l p r i n c i p i o o p r i n c i p i o s a c t i v o s

Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras características de la(s) sustancia(s) activa(s).

Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s) acti­ va(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como información sobre las impurezas.

3.2.1.4. C o n t r o l d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )

Se presentará información detallada sobre las especificaciones utiliza­ das para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la jus­ tificación de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su validación.

Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a

Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y prepara­ ciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6. E n v a s e y s i s t e m a d e c i e r r e d e l a s u s t a n c i a a c t i v a

Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7. E s t a b i l i d a d d e l p r i n c i p i o ( s ) a c t i v o ( s )

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los procedimientos de analíticos para obtener dichos datos, así como la validación de estos procedimientos.

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el compromiso de estabilidad.

3.2.2. Producto terminado

3.2.2.1. D e s c r i p c i ó n y c o m p o s i c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

Deberá describirse el producto terminado y su composición. La infor­ mación deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su composición con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la función:

— del principio(s) activo(s),

— componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyu­ vantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc.,

— los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (cáp­ sulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recubier­ tos, comprimidos recubiertos con cubierta películar, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

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— Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato reve­ lante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para la administración del medicamento y que se suministrarán con él.

De acuerdo con lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8, la «terminología usual», a utilizar en la descripción de los componentes del medicamento, deberá ser:

— cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate;

— para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que ca­ rezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;

— con respecto a los colorantes, la designación por el código «E» que se les atribuya en la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros referentes a los colorantes autorizados para el uso en los medicamentos (1) y/o en la Directiva 94/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios (2).

Para proporcionar la «composición cuantitativa» de los principioas ac­ tivos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, es­ pecificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la molécula.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de los fragmentos activos de la molécula. Todas las autoriza­ ciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispon­ drán de su composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos moleculares. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea europea.

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(1) DO L 11 de 14.1.1978, p. 18. (2) DO L 237 de 10.9.1994, p. 13.

3.2.2.2. D e s a r r o l l o f a r m a c é u t i c o

El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la for­ mulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.

Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan según las especificacio­ nes. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la formu­ lación y los atributos del proceso que puedan influir en la reproduci­ bilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales, deberán remitir, cuando proceda a los capítulos relevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del Mó­ dulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud de autorización de comercialización.

a) Deberá documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, así como las características físico-químicas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre sí en el caso de los productos en los que se combinen.

b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en relación con sus funciones respectivas y su concentración.

c) Se describirá el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideración la vía de administración y la utilización propuestas.

d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formula­ ción(ones).

e) En lo que respecta a las propiedades físico-químicas y biológicas, deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que concier­ nan al comportamiento del producto terminado.

f) Se presentará la selección y optimización del proceso de fabrica­ ción, así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabrica­ ción utilizados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado para la fabricación del producto terminado propuesto.

g) Se documentará la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacción entre el medicamento y el envase.

h) Los atributos microbiológicos de la forma farmacéutica en relación con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo pres­ crito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.

i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiqueta­ do, se documentará la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administra­ ción.

3.2.2.3. P r o c e s o d e f a b r i c a c i ó n d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

a) La descripción del método de fabricación que, conforme a lo esta­ blecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá acom­ pañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

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Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:

— referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producción de la forma farma­ céutica puedan producir un cambio adverso en los componen­ tes;

— en caso de fabricación en serie, información completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del pro­ ducto terminado;

— estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando se emplee un método de fabricación no estándar o cuando sea crítico para el producto;

— en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de esterilización y/o asépticos utilizados;

— la fórmula detallada del lote.

Se presentará el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y ensayo.

b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del pro­ ducto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.

Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente el solici­ tante proponga, un método analítico para analizar el producto ter­ minado que no incluya la determinación de todas los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).

Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, espe­ cialmente en el caso de que el medicamento se defina principal­ mente por su proceso de preparación.

c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estu­ dios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación.

3.2.2.4. C o n t r o l d e l o s e x c i p i e n t e s

a) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropia­ dos para su utilización prevista.

En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en las Directivas 78/25/CEE y/o 94/36/CE. Además, los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos en virtud de la Directiva 95/45/CE, modificada.

b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como su justificación. Se describirán y validarán debidamente los procedimientos analíticos.

c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o animal.

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Respecto a las medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales, el solici­ tante deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabri­ cado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espon­ giforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Euro­ pea.

Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podrá presentar, preferiblemente, un certifi­ cado de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos científicos que corroboran dicho cumplimiento.

d) Nuevos excipientes

Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referen­ cia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clí­ nicos como no clínicos.

Se presentará un documento en el que figurará la información pormenorizada de carácter químico, farmacéutico y biológico. Di­ cha información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.

La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse como documento independiente según el formato descrito en los párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabri­ cante del nuevo excipiente, el mencionado documento indepen­ diente deberá ponerse a disposición del solicitante para su presen­ tación a la autoridad competente.

En el módulo 4 del expediente se ofrecerá información suplemen­ taria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.

En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.

3.2.2.5. C o n t r o l d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo deter­ minado.

Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del conte­ nido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5 % en el momento de fabricación.

Se presentará información detallada sobre las especificaciones, la jus­ tificación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos de análisis y su validación.

3.2.2.6. E s t á n d a r e s o m a t e r i a l e s d e r e f e r e n c i a

Se determinarán y describirán detalladamente los Estándares y materia­ les de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo a la sustancia activa.

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3.2.2.7. E n v a s e y c i e r r e d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento prima­ rio y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la des­ cripción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no recogidos en la farmacopea (con validación).

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales úni­ camente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de em­ balaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.

3.2.2.8. E s t a b i l i d a d d e l p r o d u c t o t e r m i n a d o

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenori­ zados de los estudios sobre estabilidad, incluida la información relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el compromiso de estabilidad.

4. MÓDULO 4: INFORMES NO CLÍNICOS

4.1. Formato y presentación

El esquema general del módulo 4 es el siguiente:

— Índice

— Informes de estudios

Farmacología,

— Farmacodinámica primaria

— Farmacodinámica secundaria

— Farmacología de seguridad

— Interacciones farmacodinámicas

Farmacocinética

— Métodos analíticos e informes de validación

— Absorción

— Distribución

— Metabolismo

— Excreción

— Interacciones farmacocinéticas (no clínicas)

— Otros estudios de farmacocinética

Toxicología

— Toxicidad por dosis única

— Toxicidad por administración continuada

— Genotoxicidad

— In vitro

— In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de apoyo)

— Carcinogénesis

— Estudios a largo plazo

— Estudios a corto o medio plazo

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— Otros estudios

— Toxicidad en la reproducción y el desarrollo

— Fertilidad y desarrollo embrionario inicial

— Desarrollo embrionario y fetal

— Desarrollo prenatal y posnatal

— Estudios en los que se administran dosis a las crías (animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente

— Tolerancia local

Otros estudios sobre toxicidad

— Antigenicidad

— Inmunotoxicidad

— Estudios mecanicistas

— Dependencia

— Metabolitos

— Impurezas

— Otros

— Referencias bibliográficas.

4.2. Contenido: principios y requisitos básicos

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados si­ guientes.

(1) Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de ma­ nifiesto lo siguiente:

a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patológico de que se trate;

b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimien­ tos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los méto­ dos experimentales y la valoración de los resultados.

Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico y toxicológico del producto.

(2) En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.

Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:

todas las pruebas que requieran la administración reiterada del pro­ ducto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;

deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxi­ cidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribui­ bles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.

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(3) Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un ex­ cipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.

(4) Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa du­ rante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en con­ sideración la toxicología de los productos de la degradación.

4.2.1. Farmacología

El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos plantea­ mientos distintos.

— En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y vali­ dados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenori­ zada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acción terapéutica análoga.

— En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles re­ percusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiológicas. Tales investigaciones se realizarán en expo­ siciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por en­ cima de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez. Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las res­ puestas derivadas de la administración reiterada de la sustancia.

Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la investigación deberá determinar si los efectos esperados de la com­ binación pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la impor­ tancia de las reacciones adversas.

4.2.2. Farmacocinética

Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Com­ prende el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (bio­ transformación) y la excreción de las sustancias.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la observación de la actividad farmacodinámica real de la propia sustan­ cia.

Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para deter­ minar las dosis administrables a seres humanos, así como en las sus­ tancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).

También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la uti­ lización de material humano para su comparación con material animal (es decir, fijación con proteínas, metabolismo, interacción entre medi­ camentos).

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Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farma­ cológicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las dis­ posiciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las inves­ tigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experimen­ tación clínica justifican su omisión.

El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.

4.2.3. Toxicología

a) Toxicidad por dosis única

Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una administración única del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-químico en que están presentes en el producto.

La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia.

b) Toxicidad por administración continuada

Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de principios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.

Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia.

c) Genotoxicidad

El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el mate­ rial genético de las personas y las células. Las sustancias mutagé­ nicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposi­ ción a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer Dicho estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.

d) Carcinogénesis

Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcinógenos:

1. Estos estudios se realizarán con todos los medicamentos cuya utilización clínica se prevea para un período prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.

2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se reco­ miendan si se piensa que representan un potencial carcinogené­ tico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obtenidas en estu­ dios de toxicidad por administración continuada.

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3. No son necesarios los estudios con componentes inequívoca­ mente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.

e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo

La investigación acerca de posibles alteraciones de la función re­ productora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinen­ tes.

En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y teratógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medi­ camento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.

Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.

En función de la utilización indicada del medicamento, podrá jus­ tificarse la realización de estudios suplementarios acerca del desa­ rrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normal­ mente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios perinatales y posnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.

La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presen­ tarse la solicitud.

f) Tolerancia local

El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administración durante el uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquí­ micas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodinámicos.

Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el prepa­ rado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de refe­ rencia positivos.

La concepción de las pruebas de tolerancia local (elección de la especie, duración, frecuencia y vía de administración, dosificación) dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administración en la utilización clínica. Deberá reali­ zarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte perti­ nente.

Los estudios en animales podrán sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.

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En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por ejem­ plo, dérmicas, rectales, vaginales) se evaluará el potencial de sensi­ bilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba actual­ mente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linfá­ tico local).

5. MÓDULO 5: INFORMES DE ESTUDIOS CLÍNICOS

5.1. Formato y presentación

El esquema general del módulo 5 es el siguiente:

— Índice de informes de estudios clínicos

— Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos

— Informes de los estudios clínicos

Informes de estudios biofarmacéuticos

— Informes de estudios de biodisponibilidad

— Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia

— Informes de estudios de correlación in vitro — in vivo

— Informes de métodos bioanalíticos y analíticos

Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomate­ riales humanos

— Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma

— Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interac­ ción

— Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos

Informes de estudios de farmacocinética humana

— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos

— Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en pacientes

— Informes de estudios de farmacocinética de factores intrín­ secos

— Informes de estudios de farmacocinética de factores extrín­ secos

— Informes de estudios de farmacocinética en la población

Informes de estudios de farmacodinámica humana

— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/ farmacodinámica en sujetos sanos

— Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/ farmacodinámica en pacientes

Informes de estudios sobre eficacia y seguridad

— Informes de estudios clínicos controlados relativos a la in­ dicación declarada

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— Informes de estudios clínicos no controlados

— Informes de análisis de datos procedentes de diversos estu­ dios, incluido cualquier meta-análisis, análisis comparativo (bridging analyses) y análisis integrado formal.

— Otros informes de estudio

Informes de experiencia posterior a la comercialización

— Referencias bibliográficas.

5.2. Contenido: principios y requisitos básicos

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados si­ guientes.

a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dis­ puesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficiente­ mente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autoriza­ ción de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.

b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesa­ rias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes far­ macológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá pro­ porcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que consis­ tirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y bio­ lógicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán sumi­ nistrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se em­ plearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.

c) Los titulares de la autorización de comercialización deberán tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente médico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:

— durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción del ensayo, o

— durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última autorización de comercialización en la Comunidad Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o

— durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del desarrollo clínico del producto objeto de investigación.

El expediente médico del sujeto deberá ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por el hospital, institución o consulta privada.

No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor. Corresponderá al promotor informar al hospital, institución o consulta privada acerca del momento en que no será preciso continuar conservando dichos documentos.

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El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar: el pro­ tocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento de investigación, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el ma­ nual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.

Además de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad Europea, el titular de la autorización de comercialización tomará todas las medidas suplementarias para el archivo de la documenta­ ción con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las directrices detalladas de aplicación.

Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.

Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.

d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en parti­ cular:

— el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;

— el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);

— la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, ha­ cer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la infor­ mación relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;

— el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.

e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta información con el consentimiento de dichas autori­ dades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documen­ tación completa.

El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contrain­ dicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

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f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:

1) el número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;

2) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacien­ tes que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;

3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, así como los motivos para ello;

4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:

— no ha sido sometido a tratamiento,

— ha recibido un placebo,

— ha recibido otro medicamento de efecto conocido,

— ha recibido un tratamiento no medicamentoso;

5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;

6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una es­ pecial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial consideración;

7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros;

8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables impli­ cadas.

g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observa­ ciones sobre:

1) todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;

2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultáneamente;

3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes de los ensayos;

4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el período de seguimiento.

h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medi­ camentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia de la combinación.

i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y far­ macológicos adicionales.

j) Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.

5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos

Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodis­ ponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro — in vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.

Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.

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5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos

A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de las sustancias medicamentosas.

A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con proteínas del plasma, estudios de metabolismo hepático e interacción de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales huma­ nos.

5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana

a) Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:

— absorción (velocidad y magnitud),

— distribución,

— metabolismo,

— excreción.

Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclínicos.

Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacien­ tes, informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la repercusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de estudios farmacocinéticos de la población.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.

Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los princi­ pios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana

a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

— la relación dosis-respuesta y su curso temporal,

— la justificación de la posología y las condiciones de adminis­ tración,

— cuando sea posible, el modo de acción.

Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la efi­ cacia.

La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terapéutico.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.

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Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre las sustan­ cias activas y otros medicamentos o sustancias.

5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad

5.2.5.1. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s c o n t r o l a d o s r e l a t i ­ v o s a l a i n d i c a c i ó n d e c l a r a d a

En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conoci­ do, cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

(1) En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble ciego).

(2) El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenori­ zada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la unidad estadística. Deben documen­ tarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.

Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión, prestando especial atención a hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad de medicación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que pro­ voquen la retirada y fallecimientos. Deberán determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial atención a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomalías de metabolismo o excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2. I n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s n o c o n t r o l a d o s , i n ­ f o r m e s d e a n á l i s i s d e d a t o s o b t e n i d o s e n d i v e r s o s e s t u d i o s y o t r o s i n f o r m e s d e e s t u d i o s c l í n i c o s

Deberán facilitarse todos estos informes.

5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización

Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá pro­ porcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios acti­ vos, a ser posible en relación con la tasa de utilización.

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5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes

Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.

PARTE II

EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y REQUISITOS ESPECÍFICOS

Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una presentación adaptada y adecuada del expediente.

1. SOLICITUDES BIBLIOGRAFICAS

Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, un «uso medicinal claramente establecido» (o suficientemente compro­ bado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se des­ criben en la parte I del presente anexo.

Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las características clínicas y no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.

Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la existencia de un uso médico suficientemente comprobado:

a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso médico suficientemente comprobado de los componentes del me­ dicamento son los siguientes:

— el período durante el que se ha utilizado una sustancia,

— los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,

— el grado de interés científico de su utilización (que se refleja en la bibliografía científica publicada),

— la coherencia de las evaluaciones científicas.

Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera utilización sistemática y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de de la Comunidad.

b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comerciali­ zación y la literatura científica publicada relativa a la experimen­ tación en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse to­ dos los documentos existentes, tanto favorables como desfavora­ bles. Respecto a las disposiciones sobre «uso médico suficiente­ mente comprobado», es particularmente necesario aclarar que la «referencia bibliográfica» a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilización de estas fuentes de información.

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c) Se prestará atención particular a cualquier informacion omitida y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel acep­ table de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.

d) En las visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.

e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular impor­ tancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este as­ pecto.

2. MEDICAMENTOS ESENCIALMENTE SIMILARES

a) Las solicitudes basadas en el inciso i) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares) deberán contener los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorización de comercialización original para hacer referencia cruzada al contenido de sus módulos 4 y 5.

b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es, ge­ néricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, Medicamentos biológicos similares).

Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos pro­ ductos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:

— los motivos por los que se reclamaa la similaridad esencial;

— un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) princi­ pio(s) activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone paraser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas;

— una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justifica­ ción por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la «Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia»;

— una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptarán las anotaciones con este fin de artículos de publicaciones especializadas;

— cada afirmación que figure en el resumen de las características del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en las re­ súmenes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y jus­ tificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplementa­ rios;

— si procede, el solicitante deberá aportar datos adicionales para pro­ bar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, ésteres o derivados de un principio activo autori­ zado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. DATOS SUPLEMENTARIOS EXIGIDOS EN SITUACIONES ESPE­ CÍFICAS

Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmaco­ cinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un nuevo principio activo.

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En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacoló­ gicas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.

4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES

En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 puede no ser suficiente. Si la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente si­ milares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplemen­ tarios, en particular el perfil toxicológico y clínico.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el período de protección de datos, una autorización de comercialización de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorización de comercialización en la Comunidad, se apli­ cará el enfoque que se expone a continuación.

— La información que habrá de facilitarse no se limitará a los módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos), complemen­ tada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicoló­ gicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se determinará en cada caso, conforme a todas las directrices científicas pertinen­ tes.

— Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad competente determinará si es necesario exigir los estudios identifi­ cados previstos en los módulos 4 y 5, teniendo en cuenta las características especiales de cada medicamento.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las direc­ trices publicadas por la Agencia, en las que se tienen en cuenta las características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indi­ cación, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. MEDICAMENTOS DE COMBINACIÓN FIJA

Las solicitudes basadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 10 se referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como medi­ camento de combinación fija.

En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo (módulos 1 a 5) para el medicamento de combinación fija. Si procede, se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la eva­ luación de la seguridad de los agentes extraños/externos.

6. DOCUMENTACIÓN PARA LAS SOLICITUDES DE AUTORIZA­ CIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

Cuando, como se establece en el artículo 22, el solicitante pueda de­ mostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

— los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

— el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar información completa;

— principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información,

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podrá concederse la autorización de comercialización en función de determinadas obligaciones específicas.

Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:

— el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la rela­ ción riesgo/beneficio;

— la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona autorizada;

— el prospecto y cualquier otra información médica destacaráque, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cuestión.

7. SOLICITUDES MIXTAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALI­ ZACIÓN

Por solicitudes mixtas de autorización de comercialización se entende­ rán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5 constan de una combinación de informes de estudios limitados no clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias bibliográficas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deberá aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individual­ mente cada caso.

PARTE III

MEDICAMENTOS PARTICULARES

En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

1.1. Medicamentos derivados del plasma

Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expe­ dientes mencionados en «información sobre los materiales de partida y materias primas» referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Prin­ cipal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

a) P r i n c i p i o s

A efectos del presente anexo:

— Se entenderá por «Archivo Principal sobre Plasma» aquella docu­ mentación independiente y separada del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenori­ zada pertinente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, componentes del exci­ piente y principio(s) activo(s), que forman parte de los medica­ mentos o productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000, que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos (1).

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(1) DO L 313 de 13.12.2000, p. 22.

— Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/tratamiento de plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.

— El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la autorización de comercialización presentará el archivo prin­ cipal sobre plasma a la Agencia o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del soli­ citante o del titular de la autorización de comercialización para su presentación a la autoridad competente. En cualquier caso, el so­ licitante o titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabilidad del medicamento.

— La autoridad competente que evalúa la autorización de comercia­ lización esperará a que la Agencia expida el certificado antes de tomar una decisión sobre la solicitud.

— Todos los expedientes de autorización de comercialización que contengan algún componente derivado de plasma humano deberán remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.

b) C o n t e n i d o

Con arreglo a lo dispuesto en el artículo 109, modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:

(1) Origen del plasma

(i) Información acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones trans­ misibles por la sangre.

(ii) Centros o establecimientos de información en los que se re­ alizan análisis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categoría de la inspección y aprobación.

(iii) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y plasma.

(iv) Sistema implantado que permite rastrear el itinerario de cada donación desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.

(2) Calidad y seguridad del plasma

(i) Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.

(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la infor­ mación sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados.

(iii) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulan­ tes empleadas.

(iv) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.

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(v) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o pe­ ríodos de cuarentena.

(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original.

(3) Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fracciona­ miento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacción y las especifi­ caciones acordadas entre ellos.

Además, en el archivo principal sobre plasma se ofrecerá una lista de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorización de comerciali­ zación como los que están en vías de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el artículo 2 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y admi­ nistrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medica­ mentos de uso humano.

c) E v a l u a c i ó n y c e r t i f i c a c i ó n

— En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de la autorización de comercialización presentará un expediente completo a la autoridad competente, que deberá ir acompañado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste no exista ya.

— El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación científica y técnica que realiza la Agencia. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo prin­ cipal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.

— El archivo principal sobre plasma se actualizará y certificará de nuevo anualmente.

— Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) no 542/95 (1), relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comu­ nitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (2). Las condiciones para la eva­ luación de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) no 1085/2003.

— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.

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(1) DO L 55 de 11.3.1995, p. 15. (2) DO L 214 de 24.8.1993, p. 1.

— No obstante lo dispuesto en el segundo guión del presente punto (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda únicamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorización de comercializa­ ción se limite a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2. Vacunas

Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el módulo 3 sobre «principio(s) activo(s)», serán de aplicación los si­ guientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.

El expediente de solicitud de autorización de comercialización de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo principal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

a) P r i n c i p i o s

A efectos del presente anexo:

— Se entenderá por «archivo principal sobre un antígeno de vacuna» una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna que contendrá toda la informa­ ción pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.

— Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.

— Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos dis­ tintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades infecciosas.

— Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la prevención de una sola enfermedad infecciosa.

b) C o n t e n i d o

El archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la informa­ ción siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del módulo 3 sobre «calidad de los datos», tal como se define en la parte I del presente anexo:

Principio activo

1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea europea.

2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evalua­ ción de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/ externose instalaciones y equipo.

3. Caracterización del principio activo

4. Control de calidad del principio activo

5. Estándares y materiales de referencia

6. Envase y sistema de cierre del principio activo

7. Estabilidad del principio activo.

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c) E v a l u a c i ó n y c e r t i f i c a c i ó n

— En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antí­ geno, el solicitante presentará a una autoridad competente un ex­ pediente completo de solicitud de autorización de comercialización que incluya todos los archivos principales sobre antígeno de va­ cuna correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo principal de cada antígeno. La Agencia realizará la eva­ luación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo a cada archivo principal sobre an­ tígeno de vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comuni­ dad.

— Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinación de antígenos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda for­ mar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.

— Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) no 1085/2003. En caso de evaluación po­ sitiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.

— No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre antígeno de vacuna corresponda única­ mente a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comercialización que no se ha concedido (o que no se concederá) según un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya antígenos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedió la autorización de comercialización realizará la eva­ luación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna y sus posteriores modificaciones.

— En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los me­ dicamentos de que se trate.

2. RADIOFÁRMACOS Y PRECURSORES

2.1. Radiofármacos

A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el apartado 2 del artículo 6 y el artículo 9 deberá presentarse un expe­ diente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:

Módulo 3

a) Cuando se trate de dispositivos reactivos radiofarmaceúticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabri­ cante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. La descripción del método de fabricación de equipos reactivos ra­ diofarmaceúticos incluirá detalles de la fabricación del equipo y del tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cual­ quier compuesto esencial para el marcado radiactivo. También se describirá la estructura del compuesto al que se ha aplicado el marcado radiactivo.

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En cuanto a los radionucleido, se discutirán las reacciones nucleares que comportan.

En un generador, tanto los radionucleido padre como hijo ( en inglés se indica madre e hija) se considerarán sustancias activas.

b) Se ofrecerán detalles sobre la naturaleza del radionúclido, la identi­ dad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica.

c) Las materias objeto de irradiación se incluyen entre los materiales de partida.

d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquí­ mica y su relación con la biodistribución.

e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica.

f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de radionucleido padre e hijo (en inglés se indica madre e hija). En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas de radionucleido padres (en inglés madre) y de los demás compo­ nentes del generador.

g) El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en tér­ minos de masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los equipos reactivos (kits) radiofarmacéuticos. Cuando se trate de ra­ dionucleido la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.

h) En el caso de dispositivos reactivos, las especificaciones del pro­ ducto acabado incluirán pruebas del funcionamiento de los produc­ tos tras el marcado radiactivo. Deberán incluirse controles apropia­ dos de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y controlaran todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.

i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los ge­ neradores radionucleídicos, los dispositivos radionucleídicos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis, deberá documentarse.

Módulo 4

Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente me­ diante una determinada vía de administración.

Módulo 5

Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si no se hace, deberá justificarse en las síntesis clínicas.

2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo

En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será presentar información acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones relacionadas con las repercusiones en el paciente del radio­ nucleido libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.

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En concreto, se facilitará cuando proceda la información que se espe­ cifica a continuación:

Módulo 3

Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.

Módulo 4

En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de confor­ midad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que establecen las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.

Los estudios de mutagenicidad sobre el radionúclido no se consideran útiles en este caso concreto.

Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y la disposición del núclido «frío» pertinente.

Módulo 5

La información clínica elaborada a partir de estudios clínicos mediante el precursor en sí no se considera pertinente en el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el mar­ cado radiactivo.

No obstante, se facilitará información que demuestre la utilidad clínica del precursor radiofarmacéutico cuando está ligado a moléculas porta­ doras pertinentes.

3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS

En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la aplicación de los módulos 3 y 4 a los medicamentos homeopáticos definidos en el apartado 5 del artículo 1.

Módulo 3

Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados conforme al artículo 15 en el registro simplificado de medicamentos homeopáticos que se mencionan en el apartado 1 del artículo 14, así como a los documentos para la autorización de otros medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 16, con las modificaciones que se exponen a continuación.

a) Terminología

La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el ex­ pediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miem­ bro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.

b) Control de los materiales de partida

Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e inter­ medias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.

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Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los mate­ riales de partida y materias primas, así como a los pasos intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que será incorpo­ rada al producto terminado. Si es posible, se requerirá una determi­ nación cuantitativa si hay presencia de componentes tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no puede ser con­ trolada en la dilución final que será incorporada. Se describirá mi­ nuciosamente cada paso del proceso de fabricación desde los mate­ riales de partida hasta la dilución final que será incorporada al producto terminado.

En el caso de intervención de diluciones, dichos pasos de dilución deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farmaco­ pea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.

c) Métodos de control del producto terminado

Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medica­ mentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar debi­ damente cualquier excepción.

Se efectuará la identificación y determinacion cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la va­ lidación completa de los procesos de fabricación y dilución.

d) Pruebas de estabilidad

Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son trans­ feribles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del princi­ pio activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.

Módulo 4

Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro sim­ plificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el apar­ tado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.

Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguri­ dad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS

Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presen­ tarán con un expediente completo en el que figurarán los detalles específicos siguientes.

Módulo 3

Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las monogra­ fías pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicará a la autorización de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.

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Habrán de considerarse los siguientes aspectos específicos de los me­ dicamentos a base de plantas.

(1) S u s t a n c i a s y p r e p a r a d o s v e g e t a l e s

A efectos del presente anexo, el término «sustancias vegetales y pre­ parados vegetales» se considerará equivalente al término «herbal drugs and herbal drug preparations», tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.

Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, varie­ dad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros nombres (sinónimos mencionados en las otras farmacopeas) y el código de laboratorio.

Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la deno­ minación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras far­ macopeas) y el código de laboratorio.

Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) ve­ getal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la forma física, la descripción de los componentes con actividad tera­ péutica conocida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecular relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y ab­ soluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa), así como las de otros constituyentes.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalación propuestos para la producción/recogida y control de la sustancia vegetal.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricación o instalación propuestos para la fabricación y ensayo del preparado vegetal.

En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas, incluidas la procedencia geográfica de la planta medicinal y sus con­ diciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.

En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reac­ tivos, las fases de purificación y la estandarización.

Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se pre­ sentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vege­ tal, teniendo en cuenta la vía de administración y utilización propues­ tas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que se com­ pare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y prepara­ dos vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, según el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.

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Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la sustancia vegetal(es), se facilitará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es)y de los preparado(s) vegetales.

También se informará si procede acerca de los procedimientos analíti­ cos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los prepa­ rado(s) vegetal(es).

Por lo que se refiere a la validación de los procedimientos analíticos, cuando proceda, se ofrecerá información sobre validación analítica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es).

En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.

Habrán de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).

Asimismo se informará, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monografía, el solicitante podrá solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Dirección Europea de la Calidad del Medicamento.

(2) M e d i c a m e n t o s a b a s e d e p l a n t a s

Respecto al desarrollo de la formulación, se presentará un resumen sucinto en el que se describirá el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la vía de administración y la utilización propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composición fitoquímica de los productos reseñados en los datos bibliográficos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorización.

5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

— En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Reglamento (CE) no 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (circunstancias excepcionales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento huérfano de que se trate.

— Cuando un solicitante de una autorización de comercialización de un medicamento huérfano invoque lo dispuesto en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 y en el punto 1 de la parte II del presente anexo (uso médico suficientemente comprobado), la utilización sistemática y documentada de la sustancia de que se trate puede referirse, con carácter excepcional, a la utilización de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el artículo 5 de la presente Directiva.

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PARTE IV

MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

1. INTRODUCCIÓN

Las solicitudes de autorización de comercialización de medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra a), del Reglamento (CE) no 1394/2007, deberán cumplir los re­ quisitos de formato (módulos 1, 2, 3, 4 y 5) descritos en la parte I del presente anexo.

En el caso de medicamentos biológicos deberán aplicarse los requisitos técnicos de los módulos 3, 4 y 5, según lo descrito en la parte I del presente anexo. Los requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada descritos en las secciones 3, 4 y 5 de esta parte explican cómo deben aplicarse los requisitos de la parte I a los medi­ camentos de terapia avanzada. Además, teniendo en cuenta las especi­ ficidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

Debido a la naturaleza específica de los medicamentos de terapia avan­ zada, puede llevarse a cabo un plan basado en un análisis del riesgo para determinar la extensión de los datos de calidad preclínicos y clínicos que deben incluirse en la solicitud de autorización de comer­ cialización, con arreglo a las directrices científicas sobre calidad, segu­ ridad y eficacia de los medicamentos indicadas en el punto 4 de la sección «Introducción y principios generales».

El análisis del riesgo puede cubrir todo el proceso. Los factores de riesgo que pueden considerarse incluyen los siguientes: el origen de las células (autólogo, alogénico, xenogénico), la capacidad de proliferación o diferenciación y de iniciar una respuesta inmunitaria, el nivel de manipulación celular, la combinación de células con moléculas bioac­ tivas o materiales estructurales, la naturaleza de los medicamentos de terapia génica, el grado de capacidad replicativa de los virus o microor­ ganismos utilizados in vivo, el nivel de integración de los genes o las secuencias de ácidos nucleicos en el genoma, la funcionalidad a largo plazo, el riesgo de carcinogenicidad y el modo de administración o uso.

También pueden tenerse en cuenta para el análisis del riesgo la expe­ riencia o los datos preclínicos y clínicos disponibles y pertinentes relativos a otros medicamentos de terapia avanzada relacionados.

Cualquier desviación de los requisitos de este anexo deberá justificarse científicamente en el módulo 2 del expediente de solicitud. Cuando se aplique el análisis del riesgo antes descrito, también se incluirá y se describirá en el módulo 2. En tal caso se discutirá la metodología seguida, la naturaleza de los riesgos identificados y las implicaciones del planteamiento basado en el análisis del riesgo para el programa de desarrollo y evaluación, y se describirá cualquier desviación de los requisitos del presente anexo que resulte del análisis del riesgo.

2. DEFINICIONES

A efectos del presente anexo, además de las definiciones establecidas en el Reglamento (CE) no 1394/2007, se aplicarán las definiciones establecidas en las secciones 2.1 y 2.2.

2.1. Medicamento de terapia génica

Un medicamento de terapia génica es un medicamento biológico con las características siguientes:

a) incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recom­ binante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica;

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b) su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directa­ mente de la secuencia del ácido nucleico recombinante que conten­ ga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia.

Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.

2.2. Medicamento de terapia celular somática

Un medicamento de terapia celular somática es un medicamento bio­ lógico con las características siguientes:

a) contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante;

b) se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diag­ nosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmu­ nológica o metabólica de sus células o tejidos.

A efectos de la letra a), no se considerarán manipulaciones sustanciales las enumeradas en concreto en el anexo I del Reglamento (CE) no 1394/2007.

3. REQUISITOS ESPECÍFICOS RELATIVOS AL MÓDULO 3

3.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada

Debe proporcionarse una descripción del sistema de trazabilidad que el titular de una autorización de comercialización se propone establecer y mantener para garantizar que pueda seguirse el rastro de cada medica­ mento y sus materiales de partida y materias primas, incluidas todas las sustancias que entren en contacto con las células o los tejidos que contenga, durante el abastecimiento, la fabricación, el empaquetado, el almacenamiento, el transporte y el suministro al hospital, institución o consulta privada en que vaya a utilizarse.

El sistema de trazabilidad será complementario y compatible con los requisitos prescritos en la Directiva 2004/23/CE del Parlamento Euro­ peo y del Consejo (1), por lo que se refiere a células y tejidos humanos, con excepción de las células sanguíneas, y en la Directiva 2002/98/CE, por lo que se refiere a células sanguíneas humanas.

3.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica

3.2.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida

3.2.1.1. Medicamento de terapia génica que contenga una secuencia de ácido nucleico recombinante o un microorganismo o virus modificado gené­ ticamente

El producto terminado será la secuencia de ácido nucleico o el microor­ ganismo o virus modificado genéticamente, formulado en su envase inmediato final para su uso médico previsto. El producto terminado podrá combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

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(1) DO L 102 de 7.4.2004, p. 48.

El principio activo será la secuencia del ácido nucleico o el microor­ ganismo o virus modificado genéticamente.

3.2.1.2. Medicamento de terapia génica que contenga células modificadas ge­ néticamente

El producto terminado contendrá las células modificadas genéticamente, formuladas en el envase inmediato final para su uso médico previsto. El producto terminado podrá combinarse con un producto sanitario o con un producto sanitario implantable activo.

El principio activo serán células modificadas genéticamente por algún producto de los descritos en el apartado 3.2.1.1.

3.2.1.3. En el caso de medicamentos que consistan en virus o vectores virales, los materiales de partida serán los componentes a partir de los cuales se obtiene el vector, es decir, la semilla maestra del vector viral o los plásmidos utilizados para transfectar las células empaquetadoras y el banco celular maestro de la línea celular empaquetadora.

3.2.1.4. En el caso de medicamentos que consistan en plásmidos, vectores no virales o microorganismos modificados genéticamente, excepto los vi­ rus o vectores virales, los materiales de partida serán los componentes utilizados para generar la célula encargada de la producción, es decir, el plásmido, la bacteria huésped y el banco celular maestro de las células microbianas recombinantes.

3.2.1.5. En el caso de células modificadas genéticamente, los materiales de partida serán los componentes utilizados para obtener las células mo­ dificadas genéticamente, es decir, las materias primas para producir el vector, el propio vector y las células humanas o animales. Las normas de correcta fabricación deberán aplicarse a partir del sistema de banco utilizado para producir el vector.

3.2.2. Requisitos específicos

Además de los requisitos establecidos en los apartados 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deberán aplicarse los requisitos siguientes:

a) se facilitará información acerca de todos los materiales de partida utilizados para fabricar el principio activo, incluidos los productos necesarios para la modificación genética de las células humanas o animales y, en su caso, del cultivo y la preservación subsiguientes de las células modificadas genéticamente, tomando en considera­ ción la posible falta de etapas de purificación;

b) en el caso de medicamentos que utilicen un microorganismo o un virus, se facilitarán los datos sobre la modificación genética, el análisis de la secuencia, la atenuación de la virulencia, el tropismo por tipos específicos de tejidos y células, la dependencia del ciclo celular del microorganismo o virus, la patogenicidad y las caracte­ rísticas genéticas de la cepa parental;

c) las impurezas relacionadas con el proceso y con el medicamento se describirán en las secciones pertinentes del expediente, y en espe­ cial los virus contaminantes capaces de replicarse si el vector ha sido diseñado para no ser replicativo;

d) en el caso de plásmidos, la cuantificación de las diversas formas de plásmido se llevará a cabo a lo largo del periodo de validez del medicamento;

e) en el caso de células modificadas genéticamente, deberán compro­ barse sus características antes y después de la modificación gené­ tica, así como antes y después de cualquier procedimiento subsi­ guiente de congelación o almacenamiento.

En el caso de células modificadas genéticamente, además de los requi­ sitos específicos para medicamentos de terapia génica, se aplicarán los requisitos de calidad para medicamentos de terapia celular somática y de productos de ingeniería tisular (véase la sección 3.3).

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3.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somá­ tica y productos de ingeniería tisular

3.3.1. Introducción: producto terminado, principio activo y materiales de partida

El producto terminado estará constituido por el principio activo formu­ lado en su envase inmediato para el uso médico previsto, y en su combinación final para medicamentos combinados de terapia avanzada.

El principio activo estará compuesto por las células o los tejidos ma­ nipulados por ingeniería.

Las sustancias adicionales (como soportes, matrices, productos sanita­ rios, biomateriales, biomoléculas u otros componentes) que se combi­ nan con las células manipuladas formando una parte integrante de ellas se considerarán materiales de partida, aunque no sean de origen bioló­ gico.

Los materiales utilizados para fabricar el principio activo (como los medios de cultivo y los factores de crecimiento) que en principio no van a formar parte del mismo se considerarán materias primas.

3.3.2. Requisitos específicos

Además de los requisitos establecidos en los puntos 3.2.1 y 3.2.2 de la parte I del presente anexo, deberán aplicarse los requisitos siguientes:

3.3.2.1. Materiales de partida

a) se facilitará una información resumida sobre la donación y adquisi­ ción de tejidos y células humanos utilizados como materiales de partida con arreglo a la Directiva 2004/23/CE, así como de los ensayos realizados sobre ellos; si se utilizan células o tejidos no sanos (como tejidos cancerosos) como materiales de partida, deberá justificarse su uso;

b) si se mezclan poblaciones de células alogénicas, deberán describirse las estrategias seguidas para obtener la mezcla y las medidas para garantizar la trazabilidad;

c) la variabilidad potencial introducida mediante tejidos y células hu­ manos o animales se abordará como parte de la validación del proceso de fabricación, de la caracterización del principio activo y del producto terminado, del desarrollo de ensayos, del estableci­ miento de especificaciones y de la estabilidad;

d) en el caso de medicamentos a base de en células xenogénicas, se facilitarán los datos de la fuente animal (como el origen geográfico, la explotación ganadera y la edad), los criterios específicos de acep­ tación, las medidas para prevenir y controlar infecciones en los animales donantes, ensayos para agentes infecciosos en los anima­ les, incluyendo microorganismos transmitidos verticalmente y virus, y las pruebas de la adecuación de las instalaciones para animales;

e) en el caso de medicamentos a base de células procedentes de ani­ males modificados genéticamente, deberán describirse las caracterís­ ticas específicas de las células respecto a la modificación genética; deberá aportarse una detallada descripción del método de creación y de caracterización del animal transgénico;

f) en caso de modificación genética de las células, deberán aplicarse los requisitos técnicos especificados en la sección 3.2;

g) deberá describirse y justificarse la estrategia de control de cualquier sustancia adicional (soportes, matrices, productos sanitarios, bioma­ teriales, biomoléculas u otros componentes) que se combine con las células manipuladas genéticamente de las cuales forme parte inte­ grante;

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h) en el caso de soportes, matrices y productos definidos como pro­ ductos sanitarios o como productos sanitarios implantables activos, se facilitará la información requerida con arreglo a la sección 3.4 para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada.

3.3.2.2. Proceso de fabricación

a) se validará el proceso de fabricación para garantizar la consistencia de lotes y del proceso, la integridad funcional de las células durante la fabricación y el transporte hasta el momento de la aplicación o administración, y el estado apropiado de diferenciación;

b) si las células han crecido directamente en el interior o sobre una matriz, un soporte o un producto sanitario, se facilitará la informa­ ción sobre la validación del proceso de cultivo celular en lo que respecta al crecimiento de las células, la función y la integridad de la combinación.

3.3.2.3. Estrategia de caracterización y control

a) se facilitará información pertinente sobre la caracterización de la población de células o mezclas de células en cuanto a su identidad, pureza (por ejemplo, agentes microbianos adventicios y contaminan­ tes celulares), viabilidad, potencia, estudio del cariotipo, tumorige­ nicidad y adecuación para el uso terapéutico previsto; deberá demos­ trarse la estabilidad genética de dichas células;

b) se facilitará información cualitativa y, si es posible, cuantitativa de las impurezas relacionadas con el medicamento y con el proceso, así como de cualquier material capaz de introducir productos de degra­ dación durante la producción; deberá justificarse el nivel de cualifi­ cación de las impurezas;

c) deberá justificarse, en cada caso, si no pueden llevarse a cabo de­ terminados ensayos de liberación en el principio activo o el producto terminado, sino solo en productos intermedios clave o como ensayos durante el proceso;

d) en el caso de que moléculas biológicamente activas (como factores de crecimiento o citocinas) estén presentes como componentes del producto celular, deberá caracterizarse su impacto e interacción con otros componentes del principio activo;

e) en el caso de que una estructura tridimensional forme parte de la función prevista, formarán parte de la caracterización de estos pro­ ductos celulares el estado de diferenciación, la organización estruc­ tural y funcional de las células y, en su caso, la matriz extracelular generada; en caso necesario, la caracterización fisicoquímica deberá complementarse mediante estudios preclínicos.

3.3.2.4. Excipientes

A los excipientes utilizados en el medicamento a base de células o tejidos (como los componentes del medio de transporte) se les aplicarán los requisitos para excipientes nuevos, según dispone la parte I del presente anexo, a menos que existan datos acerca de las interacciones entre las células o los tejidos y los excipientes.

3.3.2.5. Estudios de desarrollo farmacológico

La descripción del programa de desarrollo abordará la elección de los materiales y procesos. En concreto, se discutirá la integridad de la población celular en la formulación final.

3.3.2.6. Materiales de referencia

Deberá documentarse y caracterizarse un estándar de referencia perti­ nente y específico para el principio activo o el producto terminado.

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3.4. Requisitos específicos para los medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios

3.4.1. Medicamentos de terapia avanzada que contengan productos sanitarios contemplados en el artículo 7 del Reglamento (CE) no 1394/2007

Se describirán las características físicas y la eficacia del medicamento, así como los métodos de diseño del mismo.

Se describirá la interacción y compatibilidad entre los genes, células o tejidos y los componentes estructurales.

3.4.2. Medicamentos combinados de terapia avanzada, tal como se definen en el artículo 2, apartado 1, letra d), del Reglamento (CE) no 1394/2007

En el caso de la parte celular o de tejido del medicamento combinado de terapia avanzada, se aplicarán los requisitos específicos para medi­ camentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular contemplados en la sección 3.3; en el caso de las células modificadas genéticamente, se aplicarán los requisitos específicos a los medicamen­ tos de terapia génica contemplados en la sección 3.2.

El producto sanitario o el producto sanitario implantable activo podrán ser parte integrante del principio activo. En el caso de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo se combinen con las células en el momento de la fabricación, la aplicación o la adminis­ tración del producto terminado, se considerarán parte integrante de este.

Se facilitará la información relacionada con el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo (que sea parte integrante del prin­ cipio activo o del producto terminado) pertinente para la evaluación del medicamento combinado de terapia avanzada. Dicha información in­ cluirá los elementos siguientes:

a) información sobre la selección y función previstas del producto sanitario o el producto sanitario implantable activo y demostración de la compatibilidad de dicho producto con otros componentes del medicamento;

b) pruebas de la conformidad de la parte del producto sanitario con los requisitos esenciales establecidos en el anexo I de la Directiva 93/42/CEE del Consejo (1), o de la conformidad de la parte del producto sanitario implantable activo con los requisitos esenciales establecidos en el anexo 1 de la Directiva 90/385/CEE del Conse­ jo (2);

c) en su caso, pruebas de que el producto sanitario o el producto sanitario implantable activo cumple los requisitos relativos a la EEB y las EET establecidos en la Directiva 2003/32/CE de la Co­ misión (3);

d) en su caso, los resultados de cualquier evaluación de la parte del producto sanitario o de la parte del producto sanitario implantable activo por un organismo notificado con arreglo a la Directiva 93/42/CEE o la Directiva 90/385/CEE.

A petición de la autoridad competente que evalúe la solicitud, el orga­ nismo notificado que lleve a cabo la evaluación contemplada en la letra d) del presente punto deberá poner a la disposición de dicha autoridad toda la información relativa a los resultados de la evaluación, con arreglo a la Directiva 93/42/CEE o la Directiva 90/385/CEE. Podrá incluir información y documentación presente en la solicitud de eva­ luación de la conformidad en cuestión si es necesaria para evaluar el medicamento combinado de terapia avanzada en su conjunto.

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(1) DO L 169 de 12.7.1993, p. 1. (2) DO L 189 de 20.7.1990, p. 17. (3) DO L 105 de 26.4.2003, p. 18.

4. REQUISITOS ESPECÍFICOS RELATIVOS AL MÓDULO 4

4.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada

Los requisitos del módulo 4 de la parte I del presente anexo relativos a los ensayos farmacológicos y toxicológicos de los medicamentos pue­ den no ser apropiados dadas las propiedades estructurales y biológicas únicas y diversas de los medicamentos de terapia avanzada. Los requi­ sitos técnicos de las secciones 4.1, 4.2 y 4.3 explican cómo deben aplicarse los requisitos de la parte I del presente anexo a los medica­ mentos de terapia avanzada. Teniendo en cuenta las especificidades de los medicamentos de terapia avanzada, se han establecido, en su caso, requisitos adicionales.

En la descripción preclínica deberá debatirse y justificarse el funda­ mento para el desarrollo preclínico y los criterios utilizados para elegir las especies y los modelos pertinentes (in vitro e in vivo). En el modelo animal elegido pueden incluirse animales inmunodeprimidos, con genes desactivados, humanizados o transgénicos. Se tendrá en cuenta el uso de modelos homólogos (como las células de ratón analizadas en rato­ nes) o de imitación de enfermedades, sobre todo para los estudios de inmunogenicidad e inmunotoxicidad.

Además de los requisitos de la parte I, deberá establecerse la seguridad, conveniencia y biocompatibilidad de todos los componentes estructura­ les (como matrices, soportes y productos sanitarios) y de cualquier sustancia adicional (como productos celulares, biomoléculas, biomate­ riales, y sustancias químicas) presentes en el producto terminado. Se tendrán en cuenta sus propiedades físicas, mecánicas, químicas y bio­ lógicas.

4.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica

Se tendrá en cuenta el diseño y el tipo de medicamento de terapia génica al establecer la extensión y el tipo de estudios preclínicos nece­ sarios para determinar el nivel apropiado de datos preclínicos de segu­ ridad.

4.2.1. Farmacología

a) los estudios in vitro e in vivo de las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto (es decir, los estudios farmacodinámicos de «prueba de concepto») se establecerán con modelos y especies ani­ males pertinentes diseñados para mostrar que la secuencia de ácido nucleico alcanza su objetivo (órgano o células diana) y cumple la función prevista (nivel de expresión y actividad funcionan( � en los estudios clínicos se establecerá la duración de la función de la secuencia de ácido nucleico y la pauta posológica propuesta;

b) selectividad por la diana: si el medicamento de terapia génica se ha diseñado para tener una funcionalidad de destino selectiva o restrin­ gida, se facilitarán los estudios para confirmar la especificidad y la duración de la funcionalidad y actividad en las células y tejidos de destino.

4.2.2. Farmacocinética

a) los estudios de biodistribución deberán incluir investigaciones sobre la persistencia, la eliminación y la movilización; también deberán abordar el riesgo de transmisión a la línea germinal;

b) la evaluación del riesgo ambiental deberá acompañarse con investi­ gaciones sobre la diseminación y el riesgo de transmisión a terceros, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en función del tipo de medicamento.

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4.2.3. Toxicología

a) deberá evaluarse la toxicidad del medicamento de terapia génica terminado; además, en función del tipo de medicamento, se tendrán en cuenta los ensayos individuales del principio activo y los exci­ pientes, y deberá evaluarse el efecto in vivo de los productos ex­ presados relacionados con la secuencia de ácido nucleico no previs­ tos para la función fisiológica;

b) los estudios de toxicidad por administración única podrán combi­ narse con los de farmacología de seguridad y los de farmacocinética (por ejemplo, para investigar la persistencia);

c) cuando se prevea la administración múltiple a seres humanos debe­ rán proporcionarse los estudios de toxicidad de administración re­ petida; el modo y la pauta de administración deberán reflejar fiel­ mente la posología clínica prevista; los estudios de toxicidad múlti­ ple se considerarán en los casos en los que la administración única pueda dar lugar a una funcionalidad prolongada de la secuencia de ácido nucleico en seres humanos; la duración de los estudios podrá ser mayor que la de los de toxicidad estándar en función de la persistencia del medicamento de terapia génica y de los riesgos potenciales previstos; en tal caso, dicha duración deberá justificarse;

d) deberá estudiarse la genotoxicidad; no obstante, solo se realizarán estudios estándar de genotoxicidad cuando sean necesarios para es­ tudiar una impureza específica o un componente del sistema de liberación;

e) deberá estudiarse la carcinogenicidad; no se requerirán estudios es­ tándar de carcinogenicidad en roedores; sin embargo, en función del tipo de producto, deberá evaluarse el potencial tumorigénico en modelos pertinentes in vivo o in vitro;

f) toxicidad para la reproducción y el desarrollo: deberán proporcio­ narse estudios sobre los efectos en la fertilidad y en la función reproductiva en general, así como estudios de toxicidad embriofetal y perinatal y de transmisión a la línea germinal, salvo si se justifica debidamente en la solicitud en función del tipo de medicamento;

g) estudios adicionales de toxicidad:

— estudios de integración: deberán proporcionarse para todo medi­ camento de terapia génica, a no ser que la falta de estos estudios esté científicamente justificada (por ejemplo, porque las secuen­ cias de ácido nucleico no penetran en el núcleo de la célula); en el caso de medicamentos de terapia génica que no se supongan capaces de integración, solo se llevarán a cabo estudios de inte­ gración si los datos de biodistribución indican un riesgo de transmisión a la línea germinal,

— inmunogenicidad e inmunotoxicidad: deberán estudiarse los efectos potencialmente inmunogénicos e inmunotóxicos.

4.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somá­ tica y productos de ingeniería tisular

4.3.1. Farmacología

a) los estudios farmacológicos primarios serán pertinentes para demos­ trar la prueba de concepto; deberá estudiarse la interacción de los productos a base de células con el tejido adyacente;

b) se establecerá la cantidad de medicamento necesaria para lograr el efecto deseado/la dosis efectiva y, en función del tipo de medica­ mento, la frecuencia de la administración;

▼M9

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 171

c) deberán tenerse en cuenta los estudios farmacológicos secundarios para evaluar los efectos fisiológicos potenciales no relacionados con el efecto terapéutico deseado del medicamento de terapia celular somática, del producto de ingeniería tisular o de sustancias adicio­ nales, pues podrían secretarse moléculas biológicamente activas ade­ más de la proteína o proteínas de interés, o estas proteínas de interés podrían tener dianas no deseadas.

4.3.2. Farmacocinética

a) no se requerirán estudios de farmacocinética convencionales para investigar la absorción, la distribución, el metabolismo y la excre­ ción; no obstante, se investigarán parámetros como la viabilidad, la longevidad, la distribución, el crecimiento, la diferenciación y la migración salvo si se justifica debidamente en la solicitud en fun­ ción del tipo de medicamento;

b) en el caso de medicamentos de terapia celular somática y productos de ingeniería tisular que produzcan biomoléculas activas sistémica­ mente, deberá estudiarse la distribución, la duración y la magnitud de la expresión de dichas moléculas.

4.3.3. Toxicología

a) deberá evaluarse la toxicidad del producto terminado; se tendrán en cuenta los ensayos sobre cada principio activo, excipiente, sustancia adicional y cualquier impureza relacionada con el proceso;

b) la duración de las observaciones podrá ser mayor que la de los estudios de toxicidad estándar y se tendrá en cuenta la vida útil prevista del medicamento, así como su perfil farmacodinámico y farmacocinético; en tal caso, la duración deberá justificarse;

c) no se requerirán estudios convencionales de carcinogenicidad y ge­ notoxicidad, salvo los del potencial tumoral del medicamento;

d) deberán estudiarse los posibles efectos inmunogénicos e inmunotó­ xicos;

e) en el caso de medicamentos a base de células que contengan células animales, deberán abordarse las cuestiones específicas de seguridad asociadas, como la transmisión a las personas de organismos pató­ genos xenogénicos.

5. REQUISITOS ESPECÍFICOS RELATIVOS AL MÓDULO 5

5.1. Requisitos específicos para todos los medicamentos de terapia avanzada

5.1.1. Los requisitos específicos de esta sección de la parte IV se añadirán a los que figuran en el módulo 5 de la parte I del presente anexo.

5.1.2. En los casos en que la aplicación clínica de los medicamentos de terapia avanzada requiera un tratamiento concomitante específico e im­ plique procedimientos quirúrgicos, deberá investigarse y describirse el procedimiento terapéutico completo. Durante el desarrollo clínico se facilitará la información sobre la normalización y optimización de di­ chos procedimientos.

Deberá informarse sobre los productos sanitarios utilizados en los pro­ cedimientos quirúrgicos para aplicar, implantar o administrar el medi­ camento de terapia avanzada si esos productos pueden tener un impacto en la eficacia o seguridad de dicho medicamento.

Se definirá la experiencia específica que se exija para poder aplicar, implantar, administrar o realizar las actividades de seguimiento. En caso necesario, se presentará el plan de formación de los profesionales sa­ nitarios sobre los procedimientos de uso, aplicación, implantación o administración de dichos medicamentos.

▼M9

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 172

5.1.3. Dado que, por la naturaleza de los medicamentos de terapia avanzada, es posible que su proceso de fabricación cambie durante el desarrollo clínico, podrán requerirse estudios adicionales para demostrar la com­ parabilidad.

5.1.4. Durante el desarrollo clínico deberán tratarse los riesgos que surjan de agentes infecciosos potenciales o del uso de material derivado de fuen­ tes animales, y deberán tomarse medidas para reducir dicho riesgo.

5.1.5. Se realizarán estudios de búsqueda de dosis a fin de definir la posología y la pauta de administración.

5.1.6. La eficacia de las indicaciones propuestas estará sustentada por los resultados pertinentes de estudios clínicos que utilicen variables princi­ pales de evaluación clínicamente significativas para el uso previsto. En determinadas condiciones clínicas podrán requerirse pruebas de la efi­ cacia a largo plazo. Deberá establecerse la estrategia para evaluar dicha eficacia.

5.1.7. Deberá incluirse en el plan de gestión de riesgos una estrategia para el seguimiento a largo plazo de la seguridad y la eficacia.

5.1.8. En el caso de medicamentos combinados de terapia avanzada, los es­ tudios de seguridad y eficacia se diseñarán y realizarán para el medi­ camento combinado en su conjunto.

5.2. Requisitos específicos para medicamentos de terapia génica

5.2.1. Estudios de farmacocinética humana

Los estudios de farmacocinética humana deberán incluir los aspectos siguientes:

a) estudios de diseminación para determinar la excreción de los medi­ camentos de terapia génica;

b) estudios de biodistribución;

c) estudios farmacocinéticos del medicamento y de las moléculas de expresión del gen (como las proteínas expresadas o características genómicas).

5.2.2. Estudios de farmacodinámica humana

Los estudios de farmacodinámica humana abordarán la expresión y función de la secuencia de ácido nucleico tras la administración del medicamento de terapia génica.

5.2.3. Estudios de seguridad

Los estudios de seguridad deberán abordar los aspectos siguientes:

a) la aparición de vectores capaces de replicarse;

b) la aparición de cepas nuevas;

c) el reagrupamiento de las secuencias genómicas existentes;

d) la proliferación neoplásica por mutagénesis insercional.

5.3. Requisitos específicos para medicamentos de terapia celular somá­ tica

5.3.1. Medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se basa en la producción de biomoléculas activas definidas

En el caso de medicamentos de terapia celular somática cuyo modo de acción se base en la producción de biomoléculas activas definidas, se abordará, si es posible, el perfil farmacocinético de dichas moléculas (sobre todo su distribución, su duración y la magnitud de su expresión).

▼M9

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 173

5.3.2. Biodistribución, persistencia e injerto a largo plazo de los componen­ tes de medicamento de terapia celular somática

La biodistribución, la persistencia y el injerto a largo plazo de los componentes del medicamento de terapia celular somática se abordarán durante el desarrollo clínico.

5.3.3. Estudios de seguridad

Los estudios de seguridad deberán abordar los aspectos siguientes: a) la distribución y el injerto tras la administración;

b) el injerto ectópico; c) la transformación oncogénica y la fidelidad a la estirpe de la célula o

el tejido.

5.4. Requisitos específicos para los productos de ingeniería tisular

5.4.1. Estudios farmacocinéticos

En los casos en que los estudios farmacocinéticos convencionales no sean pertinentes para los productos de ingeniería tisular, deberá abor­ darse durante el desarrollo clínico la biodistribución, la persistencia y la degradación de los componentes de dichos productos.

5.4.2. Estudios farmacodinámicos

Los estudios farmacodinámicos se diseñarán según las especificidades de los productos de ingeniería tisular y se adaptarán a ellas. Se apor­ tarán los resultados de la prueba de concepto y la cinética del producto para obtener la regeneración, reparación o sustitución prevista. Se ten­ drán en cuenta los marcadores farmacodinámicos apropiados, relacio­ nados con la función y la estructura previstas.

5.4.3. Estudios de seguridad

Se aplicará el punto 5.3.3.

▼M9

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 174

ANEXO II

PARTE A

Directivas derogadas, con sus modificaciones sucesivas (contempladas en el artículo 128)

Directiva 65/65/CEE del Consejo (DO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)

Directiva 66/454/CEE del Consejo (DO 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)

Directiva 75/319/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 13)

Directiva 83/570/CEE del Consejo (DO L 332 de 28.11.1983, p. 1)

Directiva 87/21/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 36)

Directiva 89/341/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 11)

Directiva 92/27/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 8)

Directiva 93/39/CEE del Consejo (DO L 214 de 24.8.1993, p. 22)

Directiva 75/318/CEE del Consejo (DO L 147 de 9.6.1975, p. 1)

Directiva 83/570/CEE del Consejo

Directiva 87/19/CEE del Consejo (DO L 15 de 17.1.1987, p. 31)

Directiva 89/341/CEE del Consejo

Directiva 91/507/CEE de la Comisión (DO L 270 de 26.9.1991, p. 32)

Directiva 93/39/CEE del Consejo

Directiva 1999/82/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 7)

Directiva 1999/83/CE de la Comisión (DO L 243 de 15.9.1999, p. 9)

Directiva 75/319/CEE del Consejo

Directiva 78/420/CEE del Consejo (DO L 123 de 11.5.1978, p. 26)

Directiva 83/570/CEE del Consejo

Directiva 89/341/CEE del Consejo

Directiva 92/27/CEE del Consejo

Directiva 93/39/CEE del Consejo

Directiva 2000/38/CE de la Comisión (DO L 139 de 10.6.2000, p. 28)

Directiva 89/342/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 14)

Directiva 89/343/CEE del Consejo (DO L 142 de 25.5.1989, p. 16)

Directiva 89/381/CEE del Consejo (DO L 181 de 28 6.1989, p. 44)

Directiva 92/25/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 1)

Directiva 92/26/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 5)

Directiva 92/27/CEE del Consejo

Directiva 92/28/CEE del Consejo (DO L 113 de 30.4.1992, p. 13)

Directiva 92/73/CEE del Consejo (DO L 297 de 13.10.1992, p. 8)

▼B

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 175

PARTE B

Lista de plazos de transposición al Derecho nacional (contemplados en el artículo 128)

Directiva Fecha límite de transposición

Directiva 65/65/CEE 31 de diciembre de 1966

Directiva 66/454/CEE —

Directiva 75/318/CEE 21 de noviembre de 1976

Directiva 75/319/CEE 21 de noviembre de 1976

Directiva 78/420/CEE —

Directiva 83/570/CEE 31 de octubre de 1985

Directiva 87/19/CEE 1 de julio de 1987

Directiva 87/21/CEE 1 de julio de 1987 1 de enero de 1992 (1)

Directiva 89/341/CEE 1 de enero de 1992

Directiva 89/342/CEE 1 de enero de 1992

Directiva 89/343/CEE 1 de enero de 1992

Directiva 89/381/CEE 1 de enero de 1992

Directiva 91/507/CEE 1 de enero de 1992 (2) 1 de enero de 1995 (3)

Directiva 92/25/CEE 1 de enero de 1993

Directiva 92/26/CEE 1 de enero de 1993

Directiva 92/27/CEE 1 de enero de 1993

Directiva 92/28/CEE 1 de enero de 1993

Directiva 92/73/CEE 31 de diciembre de 1993

Directiva 93/39/CEE 1 de enero de 1995 (4) 1 de enero de 1998 (5)

Directiva 1999/82/CE 1 de enero de 2000

Directiva 1999/83/CE 1 de marzo de 2000

Directiva 2000/38/CE 5 de diciembre de 2001

(1) Fecha líite de transposición aplicable a Grecia, España y Portugal. (2) Exceptuando el punto 3.3 de la sección A de la segunda parte del Anexo. (3) Fecha límite de transposición aplicable al punto 3.3 de la sección A de la segunda parte

del Anexo. (4) Exceptuando lo que se refiere al punto 6 del artículo 1. (5) Fecha límite de transposición aplicable al punto 7 del artículo 1.

▼B

2001L0083 — ES — 16.11.2012 — 011.001 — 176

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

177

▼B

ANEXO III

CUADRO DE CORRESPONDENCIAS

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 1 puntos 1 a 3

art. 1 puntos 1 a 3

art. 1 punto 4 Anexo art. 1 apts. 1 y 2

art. 1 punto 5 art. 1

art. 1 puntos 6 a 9

art. 1 apt. 2

art. 1 punto 10 art. 1 apt. 1

art. 1 puntos 11 a 16

art. 29 ter pár. 1

art. 1 puntos 17 y 18

art. 1 apt. 2

art. 1 punto 19 art. 1 apt. 2 segunda frase

art. 1 puntos 20 a 26

art. 1 apt. 2

art. 1 punto 27 art. 8 pár. 1

art. 1 punto 28 art. 10 apt. 1

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

178

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 2 art. 2 apt. 1

art. 3 puntos 1 y 2

art. 1 puntos 4 y 5 art. 2 apt. 3 primer guión

art. 3 puntos 3 y 4

art. 2 apt. 3 guiones 2 y 3

art. 3 punto 5 art. 1 apt. 1

art. 3 punto 6 art. 1 apt. 2

art. 4 apt. 1 art. 1 apt. 3

art. 4 apt. 2 art. 1 apt. 3

art. 4 apt. 3 art. 3 pár. 2

art. 4 apt. 4 art. 6

art. 5 art. 2 apt. 4

art. 6 apt. 1 art. 3 pár. 1

art. 6 apt. 2 art. 2 primera frase

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

179

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 7 art. 2 segunda frase

art. 8 apts. 1 y 2

art. 4 párs. 1 y 2

art. 8 apt. 3 letras a) a e)

art. 4 pár. 3 puntos 1 a 5

art. 1 pár. 1

art. 8 apt. 3 letras f) a i)

art. 4 pár. 3 puntos 6 a 8.1

art. 8 apt. 3 letras j) a l)

art. 4 pár. 3 puntos 9 a 11

art. 9 art. 3

art. 10 apt. 1 art. 4 pár. 3 puntos 8.2

art. 10 apt. 2 art. 1 pár. 2

art. 11 puntos 1 a 5.3

art. 4bis pun­ tos 1 a 5.3

art. 11 punto 5.4

art. 4 bis punto 5.4

art. 3

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

180

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 11 puntos 5.5 a 6.4

art. 4bis pun­ tos 5.5 a 6.4

art. 11 punto 6.5

art. 4bis punto 6.6

art. 11 punto 7 art. 4bis punto 6.5

art. 11 puntos 8 y 9

art. 4

art. 12 apt. 1 art. 1

art. 12 apts. 2 y 3

art. 2

art. 13 art. 6 apts. 1 y 2

art. 14 apts. 1 y 2

art. 7 apts. 1 y 4

art. 14 apt. 3 art. 4 pár. 2

art. 15 art. 8

art. 16 art. 9

art. 17 art. 7

art. 18 art. 7 bis

art. 19 art. 4

art. 20 art. 5

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

181

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 21 art. 4 ter

art. 22 art. 10 apt. 2

art. 23 art. 9 bis

art. 24 art. 10 apt. 1

art. 25 art. 9

art. 26 art. 5

art. 27 art. 8

art. 28 apt. 1 art. 9 apt. 3

art. 28 apt. 2 art. 9 apt. 1

art. 28 apt. 3 art. 9 apt. 2

art. 28 apt. 4 art. 9 apt. 4

art. 29 art. 10

art. 30 art. 11

art. 31 art. 12

art. 32 art. 13

art. 33 art. 14 apt. 1

art. 34 art. 14 apts. 2 a 4

art. 35 art. 15

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

182

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 36 art. 15 bis

art. 37 art. 15 ter

art. 38 art. 15 quater

art. 39 art. 14 apt. 5

art. 40 art. 16

art. 41 art. 17

art. 42 art. 18

art. 43 art. 20 apt. 1

art. 44 art. 20 apt. 2

art. 45 art. 20 apt. 3

art. 46 art. 19

art. 47 art. 19 bis

art. 48 art. 21

art. 49 art. 23

art. 50 art. 24

art. 51 apts. 1 y 2

art. 22 apt. 1

art. 51 apt. 3 art. 22 apt. 2

art. 52 art. 25

art. 53 art. 3

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

183

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 54 art. 2 apt. 1

art. 55 art. 3

art. 56 art. 4 apt. 1

art. 57 art. 5 apt. 2

art. 58 art. 6

art. 59 art. 7 apts. 1 y 2

art. 60 art. 5 apts. 1 y art. 9

art. 61 art. 10 apts. 1 a 4

art. 62 art. 2 apt. 2 y art. 7 apt. 3

art. 63 apt. 1 art. 4 apt. 2

art. 63 apt. 2 art. 8

art. 63 apt. 3 art. 10 apt. 5

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

184

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 64 art. 11 apt. 1

art. 65 art. 12

art. 66 art. 5

art. 67 art. 6 apt. 1

art. 68 art. 2 apt. 2

art. 69 art. 7 apts. 2 y 3

art. 70 art. 2

art. 71 art. 3

art. 72 art. 4

art. 73 art. 5 apt. 1

art. 74 art. 5 apt. 2

art. 75 art. 6 apt. 2

art. 76 art. 2

art. 77 art. 3

art. 78 art. 4 apt. 1

art. 79 art. 5

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

185

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 80 art. 6

art. 81 art. 7

art. 82 art. 8

art. 83 art. 9

art. 84 art. 10

art. 85 art. 9

art. 86 art. 1 apts. 3 y 4

art. 87 art. 2

art. 88 art. 3 apts. 1 a 6

art. 89 art. 4

art. 90 art. 5

art. 91 art. 6

art. 92 art. 7

art. 93 art. 8

art. 94 art. 9

art. 95 art. 10

art. 96 art. 11

art. 97 apts. 1 a 4

art. 12 apts. 1 y 2

2001L0083 —

ES —

16.11.2012 —

011.001 —

186

▼B

Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 97 apt. 5 art. 12 apt. 4

art. 98 art. 13

art. 99 art. 14

art. 100 art. 6 apt. 3

art. 101 art. 29 sexto

art. 102 art. 29 bis

art. 103 art. 29 quater

art. 104 art. 29 quinto

art. 105 art. 29 sépti­ mo

art. 106 apt. 1 art. 29 octavo

art. 106 apt. 2 art. 29 terpár. 2

art. 107 art. 29 noveno

art. 108 art. 29 décimo

art. 109 art. 3 puntos 1 a 3

art. 110 art. 3 punto 4

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Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 111 apt. 1 art. 26 párs. 1 y 2

art. 111 apt. 2 art. 4 apt. 1

art. 111 apt. 3 art. 26 pár. 3

art. 112 art. 8 art. 27

art. 113 art. 4 apt. 2 art. 4 apt. 2

art. 114 apt. 1 art. 4 apt. 3

art. 114 apt. 2 art. 4 apt. 3

art. 115 art. 4 apt. 1

art. 116 art. 11

art. 117 art. 28

art. 118 art. 29

art. 119 art. 4 pár. 1

art. 120 art. 2 bis pár. 1

art. 121 art. 2 ter art. 37 bis

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Presente Dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 122 art. 30

art. 123 art. 33

art. 124 art. 5

art. 125 art. 12 art. 31 art. 4 apt. 2 art. 11 apt. 2 art. 12 apt. 3

art. 126 pár. 1 art. 21

art. 126 pár. 2 art. 32

art. 127 art. 28 bis

art. 128 — — — — — — — — — — —

art. 129 — — — — — — — — — — —

art. 130 — — — — — — — — — — —

Anexo I Anexo

Anexo II — — — — — — — — — — —

Anexo III — — — — — — — — — — —

Ce document constitue un outil de documentation et n’engage pas la responsabilité des institutions

►B DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL

du 6 novembre 2001

instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain

(JO L 311 du 28.11.2001, p. 67)

Modifiée par:

Journal officiel

n° page date

M1 Directive 2002/98/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003

L 33 30 8.2.2003

M2 Directive 2003/63/CE de la Commission du 25 juin 2003 L 159 46 27.6.2003 ►M3 Directive 2004/24/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars

2004 L 136 85 30.4.2004

M4 Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004

L 136 34 30.4.2004

M5 Règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006

L 378 1 27.12.2006

M6 Règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007

L 324 121 10.12.2007

M7 Directive 2008/29/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 mars 2008

L 81 51 20.3.2008

M8 Directive 2009/53/CE du Parlement européen et du Conseil du 18 juin 2009

L 168 33 30.6.2009

M9 Directive 2009/120/CE de la Commission du 14 septembre 2009 L 242 3 15.9.2009 ►M10 Directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15

décembre 2010 L 348 74 31.12.2010

M11 Directive 2011/62/UE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2011

L 174 74 1.7.2011

M12 Directive 2012/26/UE du Parlement européen et du Conseil du 25 octobre 2012

L 299 1 27.10.2012

Rectifié par:

C1 Rectificatif, JO L 87 du 31.3.2009, p. 174 (1394/2007) ►C2 Rectificatif, JO L 276 du 21.10.2011, p. 63 (2010/84/UE)

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DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL

du 6 novembre 2001

instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain

LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EURO­ PÉENNE,

vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 95,

vu la proposition de la Commission,

vu l'avis du Comité économique et social (1),

statuant conformément à la procédure visée à l'article 251 du traité (2),

considérant ce qui suit:

(1) La directive 65/65/CEE du Conseil du 26 janvier 1965 concer­ nant le rapprochement des dispositions législatives, réglemen­ taires et administratives, relatives aux médicaments (3), la direc­ tive 75/318/CEE du Conseil du 20 mai 1975 relative au rappro­ chement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments (4), la deuxième directive 75/319/CEE du Conseil du 20 mai 1975 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques (5), la directive 89/342/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médica­ ments immunologiques consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes (6), la directive 89/343/CEE du Conseil du 3 mai 1989 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques (7), la directive 89/381/CEE du Conseil du 14 juin 1989 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux spécialités pharmaceutiques, et prévoyant des dispositions spéciales pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains (8), la directive 92/25/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la distribution en gros des médicaments à usage humain (9), la directive 92/26/CEE du

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(1) JO C 368 du 20.12.1999, p. 3. (2) Avis du Parlement européen du 3 juillet 2001 (non encore publié au Journal

officiel) et décision du Conseil du 27 septembre 2001. (3) JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la

directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22). (4) JO L 147 du 9.6.1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive

1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9). (5) JO L 147 du 9.6.1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la

directive 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28). (6) JO L 142 du 25.5.1989, p. 14. (7) JO L 142 du 25.5.1989, p. 16. (8) JO L 181 du 28.6.1989, p. 44. (9) JO L 113 du 30.4.1992, p. 1.

Conseil du 31 mars 1992 concernant la classification en matière de délivrance des médicaments à usage humain (1), la directive 92/27/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant l'étiquetage et la notice des médicaments à usage humain (2), la directive 92/28/CEE du Conseil du 31 mars 1992 concernant la publicité faite à l'égard des médicaments à usage humain (3) et la directive 92/73/CEE du Conseil du 22 septembre 1992 élargissant le champ d'application des directives 65/65/CEE et 75/319/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, régle­ mentaires et administratives relatives aux médicaments et fixant des dispositions complémentaires pour les médicaments homéo­ pathiques (4), ont été modifiées à plusieurs reprises et de façon substantielle. Il convient dès lors, pour des raisons de rationalité et de clarté, de procéder à la codification desdites directives en les regroupant en un texte unique.

(2) Toute réglementation en matière de production, de distribution ou d'utilisation des médicaments doit avoir comme objectif essentiel la sauvegarde de la santé publique.

(3) Toutefois ce but doit être atteint par des moyens qui ne puissent pas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les échanges de médicaments au sein de la Communauté.

(4) Les disparités de certaines dispositions nationales, et notamment des dispositions relatives aux médicaments, à l'exclusion des substances ou compositions qui sont des denrées alimentaires, des aliments destinés aux animaux ou des produits d'hygiène, ont pour effet d'entraver les échanges des médicaments au sein de la Communauté et elles ont de ce fait une incidence directe sur le fonctionnement du marché intérieur.

(5) Il importe par suite d'éliminer ces entraves et pour atteindre cet objectif un rapprochement des dispositions dont il s'agit est nécessaire.

(6) En vue de réduire les disparités qui subsistent, il importe, d'une part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médica­ ments et, d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux autorités compétentes des États membres en vue d'assurer le respect des prescriptions légales.

(7) Les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'une signification relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament. Les documents et renseignements qui doivent être joints à la demande d'autori­ sation de mise sur le marché doivent démontrer que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques potentiels.

(8) Des normes et protocoles pour l'exécution des essais sur les médicaments, qui sont un moyen efficace pour le contrôle de ceux-ci et, partant, pour la sauvegarde de la santé publique, sont de nature à faciliter la circulation des médicaments s'ils fixent des règles communes pour la conduite des essais, la consti­ tution des dossiers et l'instruction des demandes.

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(1) JO L 113 du 30.4.1992, p. 5. (2) JO L 113 du 30.4.1992, p. 8. (3) JO L 113 du 30.4.1992, p. 13. (4) JO L 297 du 13.10.1992, p. 8.

(9) L'expérience a montré qu'il convient de mieux préciser encore les cas où les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques ou cliniques n'ont pas à être fournis en vue de l'autorisation d'un médicament essentiellement similaire à un médicament autorisé, tout en veillant à ne pas désavantager les firmes innovatrices.

(10) Cependant des considérations d'ordre public s'opposent à ce que les essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans néces­ sité impérieuse.

(11) L'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les États membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la base d'essais uniformisés et en fonction de critères communs, et contribuera par conséquent à prévenir les diver­ gences d'appréciation.

(12) À l'exception des médicaments soumis à la procédure commu­ nautaire centralisée d'autorisation prévue par le règlement (CEE) no 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procé­ dures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments (1), une autorisation de mise sur le marché délivrée par une autorité compétente d'un État membre devrait être reconnue par les auto­ rités compétentes des autres États membres, à moins qu'elles aient de sérieux motifs de supposer que l'autorisation du médicament en question puisse présenter un danger pour la santé publique. Dans l'éventualité d'un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'un médicament, une évaluation scientifique de la question devrait être réalisée au niveau commu­ nautaire, afin d'aboutir à une décision unique sur les points liti­ gieux, et contraignante pour les États membres concernés. Cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres.

(13) À cette fin, il convient d'instituer un comité des spécialités phar­ maceutiques relevant de l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments instituée par le règlement (CEE) no 2309/93 précité.

(14) La présente directive constitue une étape importante dans la réali­ sation de l'objectif de la libre circulation des médicaments. Toute­ fois de nouvelles mesures peuvent s'avérer nécessaires à cette fin, compte tenu de l'expérience acquise, notamment au sein dudit comité des spécialités pharmaceutiques, en vue d'éliminer les obstacles à la libre circulation qui subsistent encore.

(15) Afin de mieux protéger la santé publique et d'éviter la répétition inutile des efforts durant l'examen des demandes d'autorisation de mise sur le marché de médicaments, les États membres devraient préparer systématiquement des rapports d'évaluation sur chaque médicament qu'ils ont autorisé, et les échanger sur demande. En outre, un État membre devrait pouvoir suspendre l'examen d'une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament qui est déjà activement examiné par un autre État membre, dans la perspective d'une reconnaissance de la décision prise par ce dernier État membre.

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(1) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no 649/98 de la Commission (JO L 88 du 24.3.1998, p. 7).

(16) À la suite de la mise en place du marché intérieur, l'exemption des contrôles spécifiques visant à garantir la qualité des médica­ ments importés des pays tiers ne pourra être accordée que si des arrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté, garantissant que les contrôles nécessaires ont été effectués dans le pays exportateur.

(17) Il est nécessaire d'adopter des dispositions spécifiques pour les médicaments immunologiques, homéopathiques, radiopharmaceu­ tiques, ainsi que pour les médicaments dérivés du sang humain ou du plasma humain.

(18) Toutes les règles régissant les médicaments radiopharmaceutiques doivent tenir compte de la directive 84/466/Euratom du Conseil du 3 septembre 1984 fixant les mesures fondamentales relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens et traitements médicaux (1). Elles doivent tenir compte également de la directive 80/836/Euratom du Conseil du 15 juillet 1980 portant modification des directives fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travail­ leurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants (2), dont l'objectif est d'assurer la protection des travailleurs ou des patients contre des niveaux excessifs ou inutilement élevés de rayonnements ionisants, particulièrement dans son article 5, point c), selon lequel une autorisation préalable est obligatoire pour l'addition de substances radioactives dans la production et la fabrication des médicaments ainsi que pour l'importation de tels médicaments.

(19) La Communauté soutient pleinement les efforts du Conseil de l'Europe pour promouvoir le don volontaire et non rémunéré de sang ou de plasma, pour tendre vers l'autosuffisance de l'en­ semble de la Communauté en matière d'approvisionnement en produits sanguins et pour assurer le respect des principes éthiques dans les échanges de substances thérapeutiques d'origine humaine.

(20) Les règles permettant de garantir la qualité, la sécurité et l'effi­ cacité des médicaments dérivés du sang ou du plasma humains doivent s'appliquer de la même façon aux établissements publics et privés ainsi qu'au sang et au plasma importés des pays tiers.

(21) Compte tenu des caractéristiques particulières des médicaments homéopathiques, telles leur très faible concentration en principes actifs et la difficulté de leur appliquer la méthodologie statistique conventionnelle relative aux essais cliniques, il apparaît souhai­ table de prévoir une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale pour les médicaments homéopathiques mis sur le marché sans indication thérapeutique et sous une forme pharma­ ceutique et dans un dosage ne présentant pas de risque pour le patient.

(22) Les médicaments antroposophiques décrits dans une pharmacopée officielle et préparés selon une méthode homéopathique sont assi­ milables, au plan de l'enregistrement et de l'autorisation de mise sur le marché, à des médicaments homéopathiques.

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(1) JO L 265 du 5.10.1984, p. 1. Directive abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 97/43/Euratom (JO L 180 du 9.7.1997, p. 22).

(2) JO L 246 du 17.9.1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/Eu­ ratom (JO L 265 du 5.10.1984, p. 4), abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 96/29/Euratom (JO L 314 du 4.12.1996, p. 20).

(23) Il convient de fournir en priorité aux utilisateurs de médicaments homéopathiques une indication très claire de leur caractère homéopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité et à leur innocuité.

(24) Les règles relatives à la fabrication, au contrôle et aux inspections des médicaments homéopathiques doivent être harmonisées afin de permettre la circulation dans toute la Communauté de médi­ caments sûrs et de bonne qualité.

(25) Pour un médicament homéopathique commercialisé avec des indications thérapeutiques ou sous une présentation susceptible de présenter des risques, à mettre en rapport avec l'effet théra­ peutique espéré, les règles habituelles de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments devraient être appliquées. Notam­ ment, les États membres possédant une tradition homéopathique doivent pouvoir appliquer des règles particulières pour l'évalua­ tion des résultats des essais visant à établir la sécurité et l'effica­ cité de ces médicaments, à condition de les notifier à la Commis­ sion.

(26) Afin de faciliter la circulation des médicaments et d'éviter que les contrôles effectués dans un État membre ne soient refaits dans un autre État membre, il y a lieu de déterminer les conditions mini­ males de fabrication et d'importation en provenance de pays tiers et l'octroi de l'autorisation y relative.

(27) Il importe que, dans les États membres, la surveillance et le contrôle de la fabrication des médicaments soient assurés par une personne répondant à des conditions minimales de qualifica­ tion.

(28) Avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché d'un médicament immunologique ou d'un médicament dérivé du sang humain ou du plasma humain, le fabricant doit démontrer qu'il est capable d'assurer de façon continue la conformité des lots. En ce qui concerne les médicaments dérivés du sang humain ou du plasma humain, il doit en outre démontrer, dans la mesure où le développement de la technique le permet, l'absence de conta­ mination virale spécifique.

(29) Il importe d'harmoniser les conditions de délivrance des médica­ ments au public.

(30) À cet égard, toute personne qui se déplace dans la Communauté possède le droit d'emporter une quantité raisonnable de médica­ ments obtenus licitement pour son usage personnel. Il doit aussi être possible, pour une personne établie dans un État membre, de se faire envoyer d'un autre État membre une quantité raisonnable de médicaments destinés à son usage personnel.

(31) Par ailleurs, en vertu du règlement (CEE) no 2309/93, certains médicaments font l'objet d'une autorisation communautaire de mise sur le marché. Il convient, dans ce cadre, d'établir la clas­ sification en matière de délivrance des médicaments couverts par une autorisation communautaire de mise sur le marché. Il importe donc de fixer les critères sur la base desquels les décisions communautaires seront prises.

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(32) Il convient, dès lors, dans un premier temps, d'harmoniser les principes de base applicables à la classification en matière de délivrance des médicaments dans la Communauté ou dans l'État membre concerné, en s'inspirant des principes déjà établis en la matière par le Conseil de l'Europe ainsi que des travaux d'har­ monisation réalisés dans le cadre des Nations Unies en ce qui concerne les stupéfiants et les psychotropes.

(33) Les dispositions ayant trait à la classification en matière de déli­ vrance des médicaments ne portent pas atteinte aux dispositions des régimes nationaux de sécurité sociale relatives au rembour­ sement ou au paiement des médicaments soumis à prescription.

(34) De nombreuses opérations de distribution en gros des médica­ ments à usage humain sont susceptibles de couvrir simultanément plusieurs États membres.

(35) Il y a lieu d'exercer un contrôle sur l'ensemble de la chaîne de distribution des médicaments, depuis leur fabrication ou leur importation dans la Communauté jusqu'à la délivrance au public, de façon à garantir que les médicaments soient conservés, transportés et manipulés dans des conditions adéquates. Les dispositions qu'il convient d'adopter à cette fin faciliteront consi­ dérablement le retrait du marché de produits défectueux et permettront de lutter plus efficacement contre les contrefaçons.

(36) Toute personne qui participe à la distribution en gros des médi­ caments doit être titulaire d'une autorisation particulière. Il convient toutefois de dispenser de cette autorisation les pharma­ ciens et les personnes qui sont habilitées à délivrer des médica­ ments au public et qui se limitent à cette activité. Il est toutefois nécessaire, pour assurer le contrôle de l'ensemble de la chaîne de distribution des médicaments, que les pharmaciens et les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public conser­ vent des registres indiquant les transactions d'entrée.

(37) L'autorisation doit être soumise à certaines exigences essentielles, dont il revient à l'État membre concerné de vérifier le respect. Chaque État membre doit reconnaître les autorisations octroyées par les autres États membres.

(38) Certains États membres imposent aux grossistes qui fournissent des médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées à délivrer des médicaments au public certaines obligations de service public. Les États membres doivent pouvoir appliquer ces obligations aux grossistes établis sur leur territoire. Ils doivent pouvoir aussi les appliquer aux grossistes des autres États membres à condition de n'imposer aucune obligation plus stricte que celles qu'ils imposent à leurs propres grossistes et dans la mesure où elles peuvent être considérées comme justifiées par des raisons de protection de la santé publique et sont proportion­ nées par rapport à l'objectif concernant cette protection.

(39) Il convient de préciser les modalités selon lesquelles l'étiquetage doit être réalisé et la notice rédigée.

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(40) Les dispositions relatives à l'information des patients doivent assurer un niveau élevé de protection des consommateurs, de façon à permettre une utilisation correcte des médicaments, sur la base d'une information complète et compréhensible.

(41) La mise sur le marché des médicaments dont l'étiquetage et la notice sont réalisés conformément à la présente directive ne doit être interdite ou empêchée pour une raison liée à l'étiquetage ou à la notice.

(42) La présente directive ne doit pas préjuger de l'application des mesures prises en vertu de la directive 84/450/CEE du Conseil du 10 septembre 1984 relative au rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres en matière de publicité trompeuse (1).

(43) Tous les États membres ont en outre adopté des mesures spéci­ fiques concernant la publicité relative aux médicaments. Il existe des disparités entre ces mesures. Ces disparités ont une incidence sur le fonctionnement du marché intérieur, du fait que la publicité diffusée dans un État membre est susceptible de produire des effets dans les autres États membres.

(44) La directive 89/552/CEE du Conseil du 3 octobre 1989 visant à la coordination de certaines dispositions législatives, réglemen­ taires et administratives des États membres relatives à l'exercice d'activités de radiodiffusion télévisuelle (2) interdit la publicité télévisuelle pour les médicaments qui sont seulement disponibles sur prescription médicale dans l'État membre de la compétence duquel relève l'organisme de radiodiffusion télévisuelle. Il y a lieu de généraliser ce principe en l'étendant à d'autres médias.

(45) La publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments qui peuvent être délivrés sans prescription médicale pourrait affecter la santé publique si elle était excessive et inconsidérée. Cette publicité, lorsqu'elle est autorisée, doit donc satisfaire à certains critères essentiels qu'il convient de définir.

(46) Par ailleurs, la distribution gratuite d'échantillons au public à des fins promotionnelles doit être interdite.

(47) La publicité des médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer contribue à l'information de ces personnes. Il convient cependant de la soumettre à des conditions strictes et à un contrôle effectif, en s'inspirant notamment des travaux réalisés dans le cadre du Conseil de l'Europe.

(48) La publicité relative aux médicaments doit être soumise à un contrôle adéquat et efficace. Il convient, à cet égard, de s'inspirer des mécanismes de contrôle institués par la directive 84/450/CEE.

(49) Les délégués médicaux exercent un rôle important dans la promo­ tion des médicaments. Il convient dès lors de leur imposer certaines obligations, et en particulier l'obligation de remettre à la personne visitée le résumé des caractéristiques du produit.

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(1) JO L 250 du 19.9.1984, p. 17. Directive modifiée par la directive 97/55/CE (JO L 290 du 23.10.1997, p. 18).

(2) JO L 298 du 17.10.1989, p. 23. Directive modifiée par la directive 97/36/CE (JO L 202 du 30.7.1997, p. 60).

(50) Les personnes habilitées à prescrire des médicaments doivent être à même d'exercer ces tâches en toute objectivité, sans être influencées par des incitations financières directes ou indirectes.

(51) Il convient que des échantillons gratuits de médicaments puissent être délivrés, dans le respect de certaines conditions restrictives, aux personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médica­ ments, afin qu'elles se familiarisent avec les nouveaux médica­ ments et acquièrent une expérience de leur utilisation.

(52) S'il importe que les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments disposent de sources d'information neutres et objectives sur les médicaments disponibles sur le marché, c'est cependant aux États membres qu'il incombe de prendre les mesures appropriées à cette fin, en fonction de leur situation particulière.

(53) Il convient que chaque entreprise qui fabrique ou importe des médicaments mette en place un dispositif permettant d'assurer que toute l'information communiquée à propos d'un médicament soit conforme aux conditions d'utilisation qui ont été approuvées.

(54) Pour garantir la sécurité des médicaments après leur mise sur le marché, les systèmes de pharmacovigilance dans la Communauté doivent être adaptés constamment aux progrès scientifiques et techniques.

(55) Il faut tenir compte des changements qui découlent de l'harmo­ nisation internationale des définitions, de la terminologie et des progrès technologiques dans le domaine de la pharmacovigilance.

(56) L'utilisation accrue des réseaux électroniques pour la transmission d'informations sur les effets indésirables des médicaments mis sur le marché dans la Communauté a pour but de permettre aux autorités compétentes d'assurer simultanément la mise en commun de ces informations.

(57) Il est de l'intérêt de la Communauté de veiller à la cohérence des systèmes de pharmacovigilance dont relèvent, d'une part, les médicaments ayant fait l'objet d'une procédure d'autorisation centralisée et, d'autre part, ceux qui ont fait l'objet d'une autre procédure de autorisation.

(58) Par ailleurs, les titulaires d'autorisations de mise sur le marché sont responsables du suivi de la pharmacovigilance concernant les médicaments qu'ils mettent sur le marché.

(59) Il y a lieu d'arrêter les mesures nécessaires pour la mise en œuvre de la présente directive en conformité avec la décision 1999/468/CE du Conseil du 28 juin 1999 fixant les modalités de l'exercice des compétences d'exécution conférées à la Commis­ sion (1).

(60) La Commission doit être habilitée à adopter toute modification nécessaire de l'annexe I afin de l'adapter aux progrès scienti­ fiques et techniques.

(61) La présente directive ne doit pas porter atteinte aux obligations des États membres concernant les délais de transposition des directives indiquées à l'annexe II, partie B,

▼B

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(1) JO L 184 du 17.7.1999, p. 23.

ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

TITRE I

DÉFINITIONS

Article premier

Aux fins de la présente directive, on entend par:

▼M4 __________

2) médicament:

a) toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines; ou

b) toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou pouvant lui être administrée en vue soit de restaurer, de corriger ou de modifier des fonc­ tions physiologiques en exerçant une action pharma­ cologique, immunologique ou métabolique, soit d'éta­ blir un diagnostic médical;

▼B 3) substance:

toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être:

— humaine, telle que:

le sang humain et les produits dérivés du sang humain,

— animale, telle que:

les micro-organismes, animaux entiers, parties d'or­ ganes, sécrétions animales, toxines, substances obte­ nues par extraction, produits dérivés du sang,

— végétale, telle que:

les micro-organismes, plantes, parties de plantes, sécrétions végétales, substances obtenues par extrac­ tion,

— chimique, telle que:

les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimiques de transformation et de synthèse;

▼M11 3 bis) substance active:

toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d’un médicament et qui, lorsqu’utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacolo­ gique, immunologique ou métabolique en vue de restau­ rer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d’établir un diagnostic médical;

▼B

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3 ter) excipient:

tout composant d’un médicament, autre qu’une subs­ tance active et les matériaux d’emballage;

▼B 4) médicament immunologique:

Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes:

a) les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment:

i) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique, le vaccin antivariolique;

ii) les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant notamment la tubercu­ line ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline;

iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que l'antitoxine diphté­ rique, la globuline antivariolique, la globuline antilymphocytique;

b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant;

▼M6 4 bis) médicament de thérapie innovante:

Un produit tel que défini à l’article 2 du règlement (CE) no 1394/2007 du Parlement européen et du Conseil du 13 novembre 2007 concernant les médicaments de thérapie innovante (1);

▼M4 5) médicament homéopathique:

tout médicament obtenu à partir de substances appelées souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les États membres. Un médica­ ment homéopathique peut contenir plusieurs principes;

▼B 6) médicament radiopharmaceutique:

tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;

▼M11

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(1) JO L 324 du 10.12.2007, p. 121.

7) générateur de radionucléides:

tout système contenant un radionucléide parent déter­ miné servant à la production d'un radionucléide de filia­ tion obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique;

8) ►M4 trousse ◄:

toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le médicament radiophar­ maceutique final, généralement avant son administration;

9) précurseur de radionucléides:

tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration;

10) médicament dérivé du sang ou du plasma humains:

médicament à base de composants de sang préparés industriellement par des établissements publics ou privés; ce médicament comprend notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine;

▼M10 11) effet indésirable:

une réaction nocive et non voulue à un médicament;

▼B 12) effet indésirable grave:

un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, entraîne une invalidité ou une incapacité importantes ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale;

13) effet indésirable inattendu:

un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évo­ lution ne correspondent pas avec le résumé des caracté­ ristiques du produit;

▼M10 __________

15) étude de sécurité postautorisation:

toute étude portant sur un médicament autorisé et visant à identifier, décrire ou quantifier un risque de sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament ou à mesurer l’efficacité des mesures de gestion des risques;

▼B 16) abus de médicaments:

un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives;

▼B

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17) distribution en gros des médicaments:

toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public; ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharma­ ciens et les personnes autorisées ou habilitées, dans l'État membre concerné, à délivrer des médicaments au public;

▼M11 17 bis) courtage de médicaments:

toute activité liée à la vente ou à l’achat de médicaments, à l’exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d’une personne physique ou morale;

▼B 18) obligation de service public:

l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en permanence un assortiment de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des fournitures deman­ dées dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit terri­ toire;

▼M4 18 bis) représentant du titulaire de l'autorisation de mise sur le

marché:

personne communément appelée «représentant local», désignée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour le représenter dans l'État membre concerné;

▼B 19) prescription médicale:

toute prescription de médicaments émanant d'un profes­ sionnel habilité à cet effet;

▼M4 20) nom du médicament:

le nom, qui peut être soit un nom de fantaisie, ne pouvant se confondre avec la dénomination commune, soit une dénomination commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;

▼B 21) dénomination commune:

la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle;

22) dosage du médicament:

la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation;

▼B

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23) conditionnement primaire:

le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct avec le médicament;

24) emballage extérieur:

l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire;

25) étiquetage:

les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire;

26) notice:

la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament;

▼M4 27) agence:

l'Agence européenne des médicaments instituée par le règlement (CE) no 726/2004 (1);

28) risques liés à l'utilisation du médicament:

— tout risque pour la santé du patient ou la santé publique lié à la qualité, à la sécurité ou à l'efficacité du médicament;

— tout risque d'effets indésirables sur l'environnement;

28 bis) rapport bénéfice/risque:

l'évaluation des effets thérapeutiques positifs du médica­ ment au regard du risque tel que défini au point 28), premier tiret;

▼M10 28 ter) système de gestion des risques:

un ensemble d’activités et d’interventions de pharmaco­ vigilance ayant pour but d’identifier, de décrire, de prévenir ou de réduire au minimum les risques liés à un médicament, y compris l’évaluation de l’efficacité desdites activités et interventions;

28 quater) plan de gestion des risques:

une description détaillée du système de gestion des risques;

28 quinquies) système de pharmacovigilance:

un système utilisé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et par les États membres afin de s’acquitter des tâches et des responsabilités leur incom­ bant en application du titre IX et qui vise à surveiller la sécurité des médicaments autorisés et à repérer toute modification de leur rapport bénéfice/risque;

▼B

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(1) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.

28 sexies) dossier permanent du système de pharmacovigilance:

une description détaillée du système de pharmacovigi­ lance employé par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concernant un ou plusieurs médicaments autorisés;

▼M3 29) médicament traditionnel à base de plantes:

tout médicament à base de plantes qui répond aux condi­ tions énumérées à l'article 16 bis, paragraphe 1;

30) médicament à base de plantes:

tout médicament dont les substances actives sont exclu­ sivement une ou plusieurs substances végétales ou prépa­ rations à base de plantes ou une association d'une ou de plusieurs substances végétales ou préparations à base de plantes;

31) substances végétales:

l'ensemble des plantes, parties de plantes, algues, cham­ pignons, lichens, principalement entiers, fragmentés ou coupés, utilisés en l'état, le plus souvent desséchés, mais parfois frais. Certains exsudats n'ayant pas subi de trai­ tements spécifiques sont également considérés comme des substances végétales. Les substances végétales sont précisément définies par la partie de la plante utilisée et la dénomination botanique selon le système à deux mots (genre, espèce, variété et auteur);

32) préparations à base de plantes:

les préparations obtenues par traitement de substances végétales, tel que l'extraction, la distillation, l'expression, le fractionnement, la purification, la concentration ou la fermentation. Elles comprennent les substances végétales concassées ou pulvérisées, les teintures, les extraits, les huiles essentielles, les jus obtenus par pression et les exsudats traités;

▼M11 33) médicament falsifié:

tout médicament comportant une fausse présentation de:

a) son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage, de sa dénomination ou de sa composition s’agissant de n’importe lequel de ses composants, y compris les excipients, et du dosage de ces compo­ sants;

b) sa source, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d’origine ou du titulaire de son autorisation de mise sur le marché; ou

c) son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utilisés.

La présente définition n’inclut pas les défauts de qualité non intentionnels et s’entend sans préjudice des viola­ tions des droits de propriété intellectuelle.

▼M10

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TITRE II

CHAMP D'APPLICATION

▼M4

Article 2

1. La présente directive s'applique aux médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché dans les États membres et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel.

2. En cas de doute, lorsqu'un produit, eu égard à l'ensemble de ses caractéristiques, est susceptible de répondre à la fois à la définition d'un «médicament» et à la définition d'un produit régi par une autre législa­ tion communautaire, les dispositions de la présente directive s'appli­ quent.

▼M11 3. Nonobstant le paragraphe 1 du présent article et l’article 3, point 4), le titre IV de la présente directive s’applique à la fabrication de médicaments exclusivement destinés à l’exportation ainsi qu’aux produits intermédiaires, aux substances actives et aux excipients.

4. Le paragraphe 1 s’entend sans préjudice des articles 52 ter et 85 bis.

▼B

Article 3

La présente directive ne s'applique pas:

1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médi­ cale destinée à un malade déterminé (dénommés communément formule magistrale);

2) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie (dénommés communément formule officinale);

▼M4 3) aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développe­

ment, sans préjudice des dispositions de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et admi­ nistratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médica­ ments à usage humain (1);

▼B 4) aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure

par un fabricant autorisé;

5) aux radionucléides utilisés sous forme scellée;

▼M4 6) au sang total, au plasma, aux cellules sanguines d'origine humaine, à

l'exception du plasma dans la production duquel intervient un processus industriel.

▼B

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(1) JO L 121 du 1.5.2001, p. 34.

7) aux médicaments de thérapie innovante, tels que définis dans le règlement (CE) no 1394/2007, préparés de façon ponctuelle, selon des normes de qualité spécifiques, et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade déterminé.

La fabrication de ces produits est autorisée par l’autorité compétente de l’État membre. Les États membres veillent à ce que les exigences nationales de traçabilité et de pharmacovigilance, ainsi que les normes de qualité spécifiques mentionnées au présent paragraphe, soient équivalentes à celles prévues au niveau communautaire pour les médicaments de thérapie innovante pour lesquels une autorisation est nécessaire en application du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétéri­ naire, et instituant une Agence européenne des médicaments (1).

▼B

Article 4

1. Aucune disposition de la présente directive ne déroge aux règles communautaires relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou traitements médicaux, ou aux règles communautaires fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants.

2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEE du Conseil du 25 juin 1986 portant acceptation, au nom de la Commu­ nauté, de l'accord européen relatif à l'échange de substances thérapeu­ tiques d'origine humaine (2).

3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les compé­ tences des autorités des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui concerne leur inclusion dans le champ d'application des systèmes nationaux d'assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales.

4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée anticonceptionnelle ou abortive. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commission les législations nationales concernées.

▼M6 5. La présente directive et tous les règlements visés par celle-ci n’af­ fectent pas l’application des législations nationales interdisant ou limi­ tant l’utilisation de tel ou tel type de cellules humaines ou animales, ou la vente, la distribution ou l’utilisation de médicaments contenant de telles cellules, consistant dans de telles cellules ou issus de celles-ci pour des motifs non prévus par la législation communautaire susmen­ tionnée. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commis­ sion les législations nationales concernées. La Commission met ces informations à la disposition du public dans un registre.

▼M6

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(1) JO L 136 du 30.4.2004, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) no 1901/2006 (JO L 378 du 27.12.2006, p. 1).

(2) JO L 207 du 30.7.1986, p. 1.

Article 5

1. Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifi­ cations d'un professionnel de santé agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe.

2. Les États membres peuvent autoriser temporairement la distribu­ tion d'un médicament non autorisé en réponse à la propagation suspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages.

3. Sans préjudice du paragraphe 1, les États membres établissent des dispositions visant à garantir que la responsabilité civile ou administra­ tive du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, des fabricants et des professionnels de santé n'est pas engagée pour toutes les consé­ quences résultant de l'utilisation d'un médicament en dehors des indica­ tions autorisées ou de l'utilisation d'un médicament non autorisé, lorsque cette utilisation est recommandée ou exigée par une autorité compétente en réponse à la propagation suspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages. Ces dispositions s'appliquent indépendamment du fait qu'une autorisation, nationale ou communau­ taire, ait été accordée ou non.

4. La responsabilité du fait des produits défectueux, prévue par la directive 85/374/CEE du Conseil du 25 juillet 1985 relative au rappro­ chement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres en matière de responsabilité du fait des produits défectueux (1), n'est pas affecté par le paragraphe 3.

▼B

TITRE III

MISE SUR LE MARCHÉ

CHAPITRE 1

Autorisation de mise sur le marché

Article 6

▼M5 1. ►M6 ►C1 Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée confor­ mément aux dispositions du règlement (CE) no 726/2004, lues en combinaison avec le règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement euro­ péen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique (2) et le règlement (CE) no 1394/2007. ◄ ◄

▼M4 Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharma­ ceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une

▼M4

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(1) JO L 210 du 7.8.1985, p. 29. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 1999/34/CE du Parlement européen et du Conseil (JO L 141 du 4.6.1999, p. 20)

(2) JO L 378 du 27.12.2006, p. 1.

autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l'auto­ risation de mise sur le marché initiale. Toutes ces autorisations de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d'une même auto­ risation globale, notamment aux fins de l'application de l'article 10, paragraphe 1.

1 bis) Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est respon­ sable de la mise sur le marché du médicament. La désignation d'un représentant n'exonère pas le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de sa responsabilité juridique.

▼B 2. L'autorisation mentionnée au paragraphe 1 est également requise pour les générateurs de radionucléides, les ►M4 trousses ◄ et les produits radiopharmaceutiques précurseurs de radionucléides, ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon indus­ trielle.

Article 7

Une autorisation de mise sur le marché n'est pas requise pour les médi­ caments radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution qui, selon la législation nationale, est autorisée à utiliser ces médicaments, conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et exclusivement à partir de générateurs de radionucléides, de ►M4 trousses ◄ ou de précurseurs de radionu­ cléides autorisés.

Article 8

1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne relevant pas d'une procédure instituée par le règlement (CEE) no 2309/93, une demande doit être introduite auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné.

2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur établi dans la Communauté.

3. À la demande doivent être joints les renseignements et les docu­ ments suivants, présentés conformément à l'annexe I:

a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du deman­ deur et, le cas échéant, du fabricant;

▼M4 b) nom du médicament;

c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du médicament comprenant la mention de sa dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'OMS quand la DCI du médicament existe, ou la mention de la dénomination chimique;

c bis) évaluation des risques que le médicament pourrait présenter pour l'environnement. Cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées;

▼B d) description du mode de fabrication;

e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indési­ rables;

f) posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administra­ tion et durée présumée de stabilité;

▼M4

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g) explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administra­ tion au patient et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement;

h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabri­ cant;

▼M11 h bis) une confirmation écrite attestant que le fabricant du médica­

ment a vérifié que le fabricant de la substance active a respecté les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication en effectuant des audits, conformément au point f) de l’article 46. Cette confirmation écrite mentionne la date de l’audit et inclut une déclaration attestant que les résultats obtenus permettent d’affirmer que la fabrication est conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication;

▼M4 i) résultat des essais:

— pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques),

— précliniques (toxicologiques et pharmacologiques),

— cliniques;

▼M10 i bis) un résumé décrivant le système de pharmacovigilance du

demandeur et comprenant les éléments suivants:

— une preuve établissant que le demandeur dispose d’une personne qualifiée responsable en matière de pharmaco­ vigilance,

— l’indication des États membres où la personne qualifiée réside et exerce ses activités,

— les coordonnées de la personne qualifiée,

— une déclaration signée par le demandeur par laquelle il atteste qu’il dispose des moyens nécessaires pour s’acquitter des tâches et des responsabilités énoncées au titre IX,

— l’adresse du lieu où le dossier permanent du système de pharmacovigilance correspondant au médicament concerné est conservé;

i bis bis) Le plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques que le demandeur mettra en place pour le médicament concerné, accompagné de son résumé;

▼M4 i ter) une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en

dehors de l'Union européenne répondent aux exigences éthiques de la directive 2001/20/CE;

j) un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 11, une maquette de l'emballage extérieur comportant les mentions prévues à l'article 54 et du conditionnement primaire du médicament comportant les mentions prévues à l'article 55 ainsi que la notice conformément à l'article 59;

▼B k) un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé

dans son pays à produire des médicaments;

▼M4

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l) des copies des documents suivants:

— toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour le médicament dans un autre État membre ou dans un pays tiers, un résumé des informations de sécurité comprenant les données qui figurent dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, lorsqu’ils sont disponibles, et les notifications d’effets indésirables suspectés, avec la liste des États membres où la demande d’autorisation soumise en conformité avec la présente directive est à l’examen,

— le résumé des caractéristiques du produit proposé par le demandeur en application de l’article 11 ou approuvé par l’autorité compétente de l’État membre en application de l’article 21, ainsi que la notice proposée conformément à l’article 59 ou approuvée par l’autorité compétente de l’État membre conformément à l’article 61,

— les détails de toute décision de refus d’autorisation, que ce soit dans l’Union ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision;

▼M4 m) une copie de toute désignation du médicament en tant que

médicament orphelin au sens du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins (1), accompagnée d'une copie de l'avis correspondant de l'Agence;

▼M10 __________

▼M4 Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais phar­ maceutiques, précliniques et cliniques visés au premier alinéa, point i), doivent être accompagnés de résumés détaillés établis conformément à l'article 12.

▼M10 Le système de gestion des risques visé au premier alinéa, point i bis bis), est proportionné aux risques avérés et aux risques potentiels du médicament, ainsi qu’à la nécessité de disposer d’informations de sécu­ rité postautorisation.

Les informations visées au premier alinéa sont mises à jour en tant que de besoin.

▼B

Article 9

Outre les exigences figurant à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1, une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de radionucléides doit également comporter les renseignements et docu­ ments suivants:

— une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation,

— les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé.

▼M10

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(1) JO L 18 du 22.1.2000, p. 1.

Article 10

1. Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préju­ dice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commerciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que le médicament est un générique d'un médicament de référence qui est ou a été autorisé au sens de l'article 6 depuis au moins huit ans dans un État membre ou dans la Communauté.

Un médicament générique autorisé en vertu de la présente disposition ne peut être commercialisé avant le terme de la période de dix ans suivant l'autorisation initiale du médicament de référence.

Le premier alinéa est aussi applicable lorsque le médicament de réfé­ rence n'a pas été autorisé dans l'État membre où la demande concernant le médicament générique est déposée. Dans un tel cas, le demandeur mentionne dans la demande l'État membre où le médicament de réfé­ rence est ou a été autorisé. À la demande de l'autorité compétente de l'État membre où la demande est déposée, l'autorité compétente de l'autre État membre lui fait parvenir, dans un délai d'un mois, une confirmation que le médicament de référence est ou a été autorisé, accompagnée de sa composition complète et, le cas échéant, de toute autre documentation pertinente.

La période de dix ans visée au deuxième alinéa est portée à onze ans au maximum si le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché obtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui sont jugées, lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un avantage clinique important par rapport aux thérapies existantes.

2. Aux fins du présent article, on entend par:

a) «médicament de référence», un médicament autorisé au sens de l'article 6, conformément à l'article 8;

b) «médicament générique», un médicament qui a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéqui­ valence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d'isomères, complexes ou dérivés d'une substance active sont considérés comme une même substance active, à moins qu'ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité. Dans ce cas, des infor­ mations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité et/ou de l'efficacité des différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être données par le demandeur. Les diffé­ rentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique. Le demandeur peut être dispensé des études de biodisponibilité s'il peut prouver que le médicament générique satisfait aux critères pertinents figurant dans les lignes directrices détaillées applicables.

▼M4

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3. Lorsque le médicament ne répond pas à la définition du médica­ ment générique visée au paragraphe 2, point b), ou lorsque la bioéqui­ valence ne peut être démontrée au moyen d'études de biodisponibilité ou en cas de changements de la ou des substances actives, des indications thérapeutiques, du dosage, de la forme pharmaceutique ou de la voie d'administration par rapport à ceux du médicament de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés sont fournis.

4. Lorsqu'un médicament biologique qui est similaire à un médica­ ment biologique de référence ne remplit pas les conditions figurant dans la définition des médicaments génériques, en raison notamment de diffé­ rences liées à la matière première ou de différences entre les procédés de fabrication du médicament biologique et du médicament biologique de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés relatifs à ces conditions doivent être fournis. Le type et la quantité des données supplémentaires à fournir doivent satisfaire aux critères perti­ nents figurant dans l'annexe I et les lignes directrices détaillées y afférentes. Les résultats d'autres essais figurant dans le dossier du médi­ cament de référence ne doivent pas être fournis.

5. Outre les dispositions énoncées au paragraphe 1, lorsque est présentée une demande concernant une nouvelle indication pour une substance bien établie, une période non cumulative d'exclusivité des données d'un an est octroyée pour autant que des études précliniques ou cliniques significatives aient été effectuées en ce qui concerne la nouvelle indication.

6. La réalisation des études et des essais nécessaires en vue de l'ap­ plication des paragraphes 1, 2, 3 et 4 et les exigences pratiques qui en résultent ne sont pas considérées comme contraire aux droits relatifs aux brevets et aux certificats complémentaires de protection pour les médi­ caments.

Article 10 bis

Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice de la législation relative à la protection de la propriété industrielle et commer­ ciale, le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais précliniques et cliniques s'il peut démontrer que les substances actives du médicament sont d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans dans la Communauté et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité en vertu des conditions prévues à l'annexe I. Dans ce cas, les résultats de ces essais sont remplacés par une documentation bibliographique scientifique appropriée.

Article 10 ter

En ce qui concerne un médicament contenant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés, mais qui n'ont pas encore été associées dans un but thérapeutique, les résultats des nouveaux essais précliniques et cliniques relatifs à l'association de ces substances sont fournis conformément à l'article 8, paragraphe 3, point i), sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation scientifique rela­ tive à chaque substance active individuelle.

▼M4

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Article 10 quater

Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de cette autorisation peut consentir à ce qu'il soit fait recours à la documentation pharmaceutique, préclinique et clinique figurant au dossier du médicament en vue de l'examen d'une demande subséquente relative à d'autres médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique.

Article 11

Le résumé des caractéristiques du produit comporte, dans cet ordre, les renseignements suivants:

1. nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceu­ tique;

2. composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient, dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament. Sont employées les dénomi­ nations communes ou les dénominations chimiques;

3. forme pharmaceutique;

4. informations cliniques:

4.1. indications thérapeutiques;

4.2. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire, pour les enfants;

4.3. contre-indications;

4.4. mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques, précautions parti­ culières devant être prises par les personnes qui manipulent le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et précautions devant éventuellement être prises par le patient;

4.5. interactions médicamenteuses et autres;

4.6. utilisation en cas de grossesse et d'allaitement;

4.7. effets sur la capacité de conduite et d'usage de machines;

4.8. effets indésirables;

4.9. surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes);

▼M4

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5. propriétés pharmacologiques:

5.1. propriétés pharmacodynamiques;

5.2. propriétés pharmacocinétiques;

5.3. données de sécurité précliniques;

6. informations pharmaceutiques:

6.1. liste des excipients;

6.2. incompatibilités majeures;

6.3. durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois;

6.4. précautions particulières de conservation;

6.5. nature et contenu du conditionnement primaire;

6.6. précautions particulières d'élimination des médicaments utilisés ou des déchets dérivés de ces médicaments, s'il y a lieu;

7. titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;

8. numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché;

9. date de première autorisation ou de renouvellement de l'autorisation;

10. date de mise à jour du texte;

11. pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails complets sur la dosimétrie interne des rayonnements;

12. pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplé­ mentaires détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, période maximale de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.

Pour les autorisations au titre de l'article 10, ne doivent pas être incluses les parties du résumé des caractéristiques du produit d'un médicament de référence renvoyant à des indications ou à des formes de dosage qui étaient encore protégées par le droit des brevets au moment où le médicament générique a été mis sur le marché.

▼M10 Dans le cas de médicaments figurant sur la liste prévue à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004, le résumé des caractéristiques du produit inclut la mention suivante: «Ce médicament fait l’objet d’une surveil­ lance supplémentaire». Ladite mention est précédée du symbole noir visé à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004 et suivie d’une phrase explicative standard appropriée.

▼M4

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Tous les médicaments sont assortis d’un texte standard invitant expres­ sément les professionnels de la santé à signaler tout effet indésirable suspecté selon le système national de notification spontanée visé à l’article 107 bis, paragraphe 1. Différents modes de notification, dont la notification par voie électronique, sont rendus accessibles, conformé­ ment à l’article 107 bis, paragraphe 1, deuxième alinéa.

▼M4

Article 12

1. Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'ar­ ticle 8, paragraphe 3, dernier alinéa, soient établis et signés par des personnes possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires, mentionnées dans un bref curriculum vitae, avant d'être présentés aux autorités compétentes.

2. Les personnes possédant les qualifications techniques ou profes­ sionnelles visées au paragraphe 1 justifient le recours éventuel à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 10 bis, conformément aux conditions prévues par l'annexe I.

3. Le résumé détaillé fait partie du dossier que le demandeur présente aux autorités compétentes.

▼B

CHAPITRE 2

Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques

▼M4

Article 13

1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopa­ thiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés conformément aux articles 14, 15 et 16, sauf lorsque ces médicaments sont couverts par un enregistrement ou par une autorisation accordés conformément à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993. Pour les enregistrements, l'article 28 et l'article 29, paragraphes 1 à 3, s'appliquent.

2. Les États membres mettent en place une procédure d'enregistre­ ment simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés à l'ar­ ticle 14.

▼B

Article 14

1. Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simpli­ fiée spéciale que les médicaments homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après:

— voie d'administration orale ou externe,

— absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament,

▼M10

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— degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en parti­ culier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10 000 de la teinture mère, ni plus de un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les substances actives dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale.

▼M7 Si de nouvelles connaissances scientifiques le justifient, la Commission peut adapter les dispositions du premier alinéa, troisième tiret. Cette mesure, visant à modifier les éléments non essentiels de la présente directive, est arrêtée conformément à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 121, paragraphe 2 bis.

▼B Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de délivrance du médicament.

2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4, para­ graphe 4, l'article 17, paragraphe 1, et les articles 22 à 26, 112, 116 et 125 sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de la preuve de l'effet thérapeutique.

▼M4 __________

▼B

Article 15

La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéo­ pathique(s). À cette demande sont joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogé­ néité des lots de fabrication de ces médicaments:

— dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer,

▼M4 — dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et

justifiant leur usage homéopathique, sur la base d'une bibliographie adéquate,

▼B — dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceu­

tique et description des méthodes de dilution et de dynamisation,

— autorisation de fabriquer les médicaments en question,

— copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres États membres,

▼M4 — une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du condition­

nement primaire des médicaments à enregistrer,

▼B — données concernant la stabilité du médicament.

▼B

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Article 16

1. Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'ar­ ticle 14, paragraphe 1, sont autorisés et étiquetés conformément ►M4 à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11 ◄.

2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles particulières pour les essais ►M4 précliniques ◄ et cliniques des médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14, paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre.

Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particu­ lières en vigueur.

3. Les dispositions du titre IX sont applicables aux médicaments homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article 14, paragraphe 1.

▼M3

CHAPITRE 2 bis

Dispositions particulières applicables aux médicaments traditionnels à base de plantes

Article 16 bis

1. Une procédure d'enregistrement simplifiée (ci-après dénommée «enregistrement de l'usage traditionnel») est instaurée pour les médica­ ments à base de plantes qui répondent à l'ensemble des critères suivants:

a) ils ont des indications exclusivement appropriées à des médicaments traditionnels à base de plantes qui, de par leur composition et leur destination, sont conçus pour et destinés à être utilisés sans la surveillance d'un médecin à des fins de diagnostic, de prescription ou de suivi du traitement;

b) ils sont exclusivement destinés à être administrés selon un dosage et une posologie spécifiés;

c) il s'agit de préparations administrées par voie orale, externe et/ou par inhalation;

d) la durée d'usage traditionnel visée à l'article 16 quater, paragraphe 1, point c), est écoulée;

e) les données sur l'usage traditionnel du médicament sont suffisantes; en particulier, l'innocuité du produit est démontrée dans les condi­ tions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques ou l'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience.

2. Nonobstant l'article 1er, point 30, la présence dans le médicament à base de plantes de vitamines ou de minéraux dont la sécurité est dûment établie n'empêche pas le produit de pouvoir bénéficier de l'enregistre­ ment conformément au paragraphe 1, pour autant que l'action des vita­ mines et des minéraux soit accessoire à celle des composants actifs à base de plantes pour ce qui concerne les indications spécifiées revendi­ quées.

3. Toutefois, lorsque les autorités compétentes estiment qu'un médi­ cament traditionnel à base de plantes répond aux critères d'autorisation conformément à l'article 6 ou d'enregistrement conformément à l'ar­ ticle 14, le présent chapitre n'est pas applicable.

▼B

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Article 16 ter

1. Le demandeur et le titulaire de l'enregistrement doivent être établis dans la Communauté.

2. En vue de l'enregistrement de l'usage traditionnel, le demandeur introduit une demande auprès de l'autorité compétente de l'État membre concerné.

Article 16 quater

1. À la demande sont joints:

a) les renseignements et documents:

i) visés à l'article 8, paragraphe 3, points a) à h), et points j) et k);

ii) les résultats des essais pharmaceutiques visés à l'article 8, para­ graphe 3, point i), second tiret;

iii) le résumé des caractéristiques du produit sans les données visées à l'article 11, paragraphe 4;

iv) en ce qui concerne les associations visées à l'article 1er, point 30), et à l'article 16 bis, paragraphe 2, les données visées à l'article 16 bis, point e), relatives à l'association en tant que telle; les données doivent également se référer aux diverses substances actives si elles ne sont pas suffisamment connues;

b) toute autorisation ou tout enregistrement déjà délivré(e) au deman­ deur dans un autre État membre ou dans un pays tiers en vue de la mise sur le marché du médicament et les données relatives aux décisions de refus d'autorisation ou d'enregistrement rendues dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de ces décisions;

c) les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le médicament ou un produit équivalent est d'un usage médical au moins trentenaire avant la date de la demande, dont au moins quinze ans dans la Communauté. Sur demande de l'État membre auquel la demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été présentée, le comité des médicaments à base de plantes émet un avis sur la validité des preuves attestant l'ancienneté de l'usage du produit ou du produit équivalent. L'État membre transmet les pièces pertinentes à l'appui du dossier soumis au comité;

d) une étude bibliographique des données de sécurité accompagnée d'un rapport d'expert ainsi que, en cas de demande complémentaire de l'autorité compétente, les données nécessaires à l'évaluation de la sécurité du médicament.

L'annexe I s'applique par analogie aux renseignements et documents visés au point a).

2. Un produit est équivalent, comme indiqué au paragraphe 1, point c), lorsqu'il est identique au médicament faisant l'objet de la demande en ce qui concerne les substances actives, quels que soient les excipients utilisés, ou lorsqu'il est identique ou similaire en ce qui concerne l'effet recherché, le dosage ou la posologie et la voie d'admi­ nistration.

▼M3

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3. L'usage médical trentenaire visé au paragraphe 1, point c), est démontré même si la mise sur le marché du produit n'a pas été fondée sur une autorisation spécifique. Il est également établi si le nombre des composants du médicament ou leur dosage a été réduit au cours de la période de trente ans visée au présent paragraphe.

4. Si le produit a été utilisé dans la Communauté depuis moins de quinze ans, mais qu'il peut, par ailleurs, bénéficier de l'enregistrement simplifié, l'État membre auquel la demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été présentée soumet le produit au comité des médica­ ments à base de plantes. L'État membre transmet les pièces pertinentes à l'appui du dossier soumis au comité.

Le comité examine si les autres critères d'enregistrement simplifié visés à l'article 16 bis sont pleinement remplis. Si le comité l'estime possible, il établit une monographie communautaire de plantes médicinales telle qu'elle est prévue à l'article 16 nonies, paragraphe 3, dont l'État membre tient dûment compte lorsqu'il prend sa décision finale.

Article 16 quinquies

1. Sans préjudice de l'article 16 nonies, paragraphe 1, le chapitre 4 du titre III s'applique par analogie aux enregistrements délivrés confor­ mément à l'article 16 bis, à condition:

a) qu'une monographie communautaire des plantes médicinales ait été établie conformément à l'article 16 nonies, paragraphe 3, ou

b) que le médicament à base de plantes soit composé de substances végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations de celles-ci inscrites sur la liste visée à l'article 16 septies.

2. Pour les autres médicaments à base de plantes visés à l'article 16 bis, chaque État membre, lorsqu'il évalue une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel, tient dûment compte des enregistrements délivrés par un autre État membre conformément au présent chapitre.

Article 16 sexies

1. L'enregistrement de l'usage traditionnel est refusé si la demande n'est pas conforme aux articles 16 bis, 16 ter ou 16 quater ou si au moins l'une des conditions suivantes est remplie:

a) la composition qualitative et/ou quantitative ne correspond pas à celle qui est déclarée;

b) les indications ne sont pas conformes aux conditions établies à l'ar­ ticle 16 bis;

c) le produit pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi;

d) les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier si les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience;

▼M3

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e) la qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfai­ sante.

2. Les autorités compétentes des États membres notifient au deman­ deur, à la Commission et, sur demande, aux autorités compétentes les décisions de refus d'enregistrement de l'usage traditionnel adoptées par elles et leurs motifs.

Article 16 septies

1. Une liste des substances végétales, des préparations à base de plantes et associations de celles-ci est établie conformément à la procé­ dure visée à l'article 121, paragraphe 2, en vue de leur utilisation dans des médicaments traditionnels à base de plantes. Cette liste contient, au regard de chaque substance végétale, l'indication, le dosage spécifié et la posologie, la voie d'administration et toute autre information nécessaire pour une utilisation sûre de la substance végétale comme médicament traditionnel.

2. Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une asso­ ciation de celles-ci inscrites sur la liste visée au paragraphe 1, les données visées à l'article 16 quater, paragraphe 1, points b), c) et d), ne doivent pas être fournies. L'article 16 sexies, paragraphe 1, points c) et d), ne s'applique pas.

3. Si une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances est retirée de la liste visée au paragraphe 1, les enregistrements de médicaments à base de plantes contenant cette substance, délivrés au titre du paragraphe 2, sont retirés à moins que les renseignements et documents visés à l'article 16 quater, paragraphe 1, ne soient présentés dans les trois mois.

Article 16 octies

▼M10 1. L’article 3, paragraphes 1 et 2, l’article 4, paragraphe 4, l’article 6, paragraphe 1, l’article 12, l’article 17, paragraphe 1, les articles 19, 20, 23, 24, 25, 40 à 52, 70 à 85, 101 à 108 ter, l’article 111, paragraphes 1 et 3, les articles 112, 116, 117, 118, 122, 123 et 125, l’article 126, deuxième alinéa, et l’article 127 de la présente directive ainsi que la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expé­ rimentaux à usage humain (1) s’appliquent par analogie à l’enregistre­ ment de l’usage traditionnel délivré en vertu du présent chapitre.

▼M3 2. Outre ce qui est exigé aux articles 54 à 65, l'étiquetage et la notice contiennent une mention indiquant:

a) que le produit est un médicament traditionnel à base de plantes ayant une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'an­ cienneté de l'usage, et

▼M3

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(1) JO L 262 du 14.10.2003, p. 22.

b) que l'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un professionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendant l'utilisation du médicament ou si des effets indésirables non mentionnés sur la notice se produisent.

Un État membre peut demander que l'étiquetage et la notice mention­ nent également la nature de la tradition en question.

3. Outre ce qui est exigé aux articles 86 à 99, toute publicité pour un médicament enregistré au titre du présent chapitre contient la mention suivante: médicament traditionnel à base de plantes à utiliser pour une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage.

Article 16 nonies

1. Il est institué un comité des médicaments à base de plantes. Le comité relève de l'Agence et est doté des compétences suivantes:

a) en ce qui concerne les enregistrements simplifiés, il est chargé:

— d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quater, para­ graphes 1 et 4,

— d'accomplir les tâches découlant de l'article 16 quinquies,

— de préparer un projet de liste des substances végétales, prépara­ tions à base de plantes et associations de celles-ci conformément à l'article 16 septies, paragraphe 1, et

— d'établir des monographies communautaires pour les médica­ ments traditionnels à base de plantes conformément au para­ graphe 3 du présent article;

b) en ce qui concerne les autorisations des médicaments à base de plantes, il a pour tâche d'établir les monographies communautaires de plantes médicinales pour les médicaments à base de plantes conformément au paragraphe 3 du présent article;

c) en ce qui concerne les soumissions à l'Agence, en vertu du chapitre 4 du titre III, des médicaments à base de plantes visés à l'article 16 bis, il est chargé d'accomplir les tâches mentionnées à l'article 32;

d) dans les cas où d'autres médicaments contenant des substances végé­ tales sont soumis à l'Agence en vertu du chapitre 4 du titre III, il a pour mission de donner, s'il y a lieu, son avis sur la substance végétale.

Enfin, le comité des médicaments à base de plantes remplit toute autre fonction qui lui est dévolue par le droit communautaire.

La coordination appropriée avec le comité des médicaments à usage humain est assurée par une procédure qui sera mise en place par le directeur exécutif de l'Agence conformément à l'article 57, paragraphe 2, du règlement (CEE) no 2309/93.

▼M3

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2. Chaque État membre nomme, pour une période de trois ans renou­ velable, un membre et un suppléant au comité des médicaments à base de plantes.

Les suppléants représentent les membres et votent pour ces derniers en leur absence. Les membres et les suppléants sont choisis en fonction de leur rôle et de leur expérience dans l'évaluation des médicaments à base de plantes et représentent les autorités nationales compétentes.

Ledit comité peut nommer par cooptation au maximum cinq membres supplémentaires choisis en fonction de leurs compétences scientifiques particulières. Ces membres sont nommés pour une période de trois ans renouvelable et n'ont pas de suppléants.

En vue de la cooptation de ces membres, ledit comité détermine les compétences scientifiques particulières complémentaires du ou des membre(s) supplémentaire(s). Les membres cooptés sont choisis parmi des experts désignés par les États membres ou l'Agence.

Les membres dudit comité peuvent être accompagnés d'experts dans des domaines scientifiques ou techniques particuliers.

3. Le comité des médicaments à base de plantes établit les monogra­ phies communautaires de plantes médicinales pour les médicaments à base de plantes en vue de l'application de l'article 10, paragraphe 1, point a) ii), ainsi que pour les médicaments traditionnels à base de plantes. Ledit comité assume toute autre responsabilité qui lui est confiée en vertu des dispositions du présent chapitre et d'autres actes communautaires.

Dès leur établissement, les monographies communautaires de plantes médicinales au sens du présent paragraphe sont prises en compte par les États membres lorsqu'ils examinent une demande. Lorsqu'aucune monographie communautaire de plantes médicinales n'a encore été établie, il est possible de se référer à d'autres monographies, publications ou données appropriées.

Dès l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de plantes médicinales, le titulaire de l'enregistrement détermine s'il est nécessaire de modifier le dossier d'enregistrement en conséquence. Le titulaire de l'enregistrement notifie toute modification éventuelle à l'au­ torité compétente de l'État membre concerné.

Les monographies de plantes médicinales sont publiées.

4. Les dispositions générales du règlement (CEE) no 2309/93 concer­ nant le comité des médicaments à usage humain s'appliquent par analogie au comité des médicaments à base de plantes.

▼M3

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Article 16 decies

Avant le 30 avril 2007, la Commission présente au Parlement européen et au Conseil un rapport sur l'application du présent chapitre.

Le rapport évalue notamment la possibilité d'étendre l'enregistrement de l'usage traditionnel à d'autres catégories de médicaments.

▼B

CHAPITRE 3

Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché

▼M4

Article 17

1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament n'excède pas un délai maximal de deux-cent- dix jours après la présentation d'une demande valide.

Les demandes d'une autorisation de mise sur le marché pour un même médicament dans plus d'un État membre, sont introduites conformément aux ►M10 articles 28 ◄ à 39.

2. Lorsqu'un État membre constate qu'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour un même médicament est déjà examinée dans un autre État membre, l'État membre concerné refuse de procéder à l'évaluation de la demande et informe le demandeur que les ►M10 articles 28 ◄ à 39 s'appliquent.

Article 18

Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point l), qu'un autre État membre a autorisé un médicament qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'État membre concerné, il refuse la demande si celle-ci n'a pas été introduite conformément aux ►M10 articles 28 ◄ à 39.

▼B

Article 19

Pour instruire la demande présentée en vertu ►M4 de l'article 8 et des articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater ◄, l'autorité compétente d'un État membre:

1) doit vérifier la conformité ►M4 à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater ◄, du dossier présenté et examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies;

2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres composants, au contrôle ►M4 d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre ◄, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 8, paragraphe 3, point h), sont satisfaisantes;

▼M3

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3) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui concerne les éléments visés ►M4 à l'article 8, paragraphe 3, et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater ◄. Lorsque l'au­ torité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémen­ taires requises aient été fournies. De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur pour s'ex­ pliquer oralement ou par écrit.

Article 20

Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que:

a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importa­ teurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 8, paragraphe 3, point d), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier confor­ mément à l'article 8, paragraphe 3, point h);

b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des ►M4 cas justifiés ◄, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus au point a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effectuent également dans l'établissement désigné.

Article 21

1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'auto­ rité compétente de l'État membre concerné informe le titulaire qu'elle approuve le résumé des caractéristiques du produit.

2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement.

▼M10 3. Les autorités nationales compétentes rendent publiquement acces­ sible sans retard, pour chaque médicament qu’elles ont autorisé, l’auto­ risation de mise sur le marché, la notice, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que toute condition fixée en application des articles 21 bis, 22 et 22 bis et les délais définis pour la réalisation de ces condi­ tions.

4. Les autorités nationales compétentes rédigent un rapport d’évalua­ tion et émettent des commentaires sur le dossier concernant les résultats des tests pharmaceutiques et précliniques, les essais cliniques, ainsi que le système de gestion des risques et de pharmacovigilance mis en place pour le médicament concerné. Le rapport d’évaluation est mis à jour dès que de nouvelles informations qui s’avèrent importantes pour l’évalua­ tion de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament concerné sont disponibles.

▼B

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Les autorités nationales compétentes mettent sans retard à la disposition du public le rapport d’évaluation, ainsi que les raisons justifiant leur avis, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale. Les motifs sont indiqués séparément pour chaque indication demandée.

Le rapport public d’évaluation contient un résumé qui doit être compré­ hensible par le public. Le résumé contient notamment une section relative aux conditions d’utilisation du médicament.

Article 21 bis

En complément des dispositions énoncées à l’article 19, une autorisation de mise sur le marché d’un médicament peut être assortie d’une ou de plusieurs des conditions suivantes:

a) certaines mesures garantissant l’utilisation sûre du médicament à inclure dans le système de gestion des risques;

b) la réalisation d’études de sécurité postautorisation;

c) le respect d’obligations plus rigoureuses que celles énoncées au titre IX en matière d’enregistrement ou de notification des effets indési­ rables suspectés;

d) toute autre condition ou restriction destinée à garantir une utilisation sûre et efficace du médicament;

e) l’existence d’un système de pharmacovigilance adéquat;

f) la réalisation d’études d’efficacité postautorisation lorsque certains aspects de l’efficacité du médicament soulèvent des questions qui ne peuvent recevoir de réponse qu’après la mise sur le marché du médicament. L’obligation d’effectuer de telles études se base sur les actes délégués pris conformément à l’article 22 ter, compte tenu des lignes directrices scientifiques visées à l’article 108 bis.

L’autorisation de mise sur le marché précise, le cas échéant, dans quels délais ces conditions doivent être remplies.

Article 22

Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du deman­ deur, l’autorisation de mise sur le marché peut être octroyée sous réserve de certaines conditions, concernant notamment la sécurité du médicament, la notification aux autorités nationales compétentes de tout incident lié à son utilisation et les mesures à prendre.

▼M10

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Cette autorisation de mise sur le marché ne peut être octroyée que si le demandeur peut démontrer qu’il n’est pas en mesure, pour des raisons objectives et vérifiables, de fournir des informations complètes sur l’ef­ ficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d’utilisation et doit reposer sur l’un des motifs énoncés à l’annexe I.

Le maintien de l’autorisation de mise sur le marché est lié à la rééva­ luation annuelle de ces conditions.

Article 22 bis

1. Après avoir délivré l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente peut imposer l’obligation à son titulaire:

a) d’effectuer une étude de sécurité postautorisation s’il existe des craintes quant aux risques de sécurité posés par un médicament autorisé. Lorsque le même souci de sécurité concerne plusieurs médi­ caments, l’autorité nationale compétente, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigi­ lance, encourage les titulaires d’autorisations de mise sur le marché concernés à effectuer une étude de sécurité postautorisation conjointe;

b) d’effectuer une étude d’efficacité postautorisation lorsque la compré­ hension de la maladie ou la méthodologie clinique indique que les évaluations d’efficacité antérieures pourraient devoir être revues de manière significative. L’obligation de réaliser cette étude d’efficacité postautorisation est basée sur les actes délégués pris conformément à l’article 22 ter, compte tenu des lignes directrices scientifiques visées à l’article 108 bis.

L’imposition de pareille obligation est dûment justifiée, notifiée par écrit, et elle spécifie les objectifs et les délais pour la réalisation et la soumission de l’étude.

2. L’autorité nationale compétente prévoit la possibilité, pour le titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché, de fournir des observations écrites en réponse à l’imposition de l’obligation, dans un délai qu’elle détermine, pour autant que le titulaire en fasse la demande dans les trente jours à compter de la réception de la notification écrite de l’obli­ gation.

3. En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente retire ou confirme l’obligation. Si l’autorité nationale compétente confirme l’obligation, l’autorisation de mise sur le marché est modifiée de manière à y faire figurer ladite obligation comme condition de l’au­ torisation de mise sur le marché et le système de gestion des risques est adapté en conséquence.

Article 22 ter

1. Aux fins de déterminer les situations dans lesquelles des études d’efficacité postautorisation peuvent être requises conformément aux articles 21 bis et 22 bis de la présente directive, la Commission peut, par voie d’actes délégués pris conformément à l’article 121 bis et sous réserve des conditions définies aux articles 121 ter et 121 quater, adopter des mesures qui complètent les dispositions des articles 21 bis et 22 bis.

▼M10

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2. Lorsqu’elle adopte ces actes délégués, la Commission statue conformément aux dispositions de la présente directive.

Article 22 quater

1. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché inclut toute condition visée aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis dans son système de gestion des risques.

2. Les États membres informent l’Agence des autorisations de mise sur le marché qu’ils ont délivrées en les assortissant de conditions en application des articles 21 bis, 22 ou 22 bis.

Article 23

1. Après la délivrance d’une autorisation de mise sur le marché, son titulaire tient compte, en ce qui concerne les méthodes de fabrication et de contrôle visées à l’article 8, paragraphe 3, points d) et h), des progrès scientifiques et techniques réalisés et apporte tous les changements nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques communément acceptées.

Ces modifications sont soumises à l’approbation de l’autorité compé­ tente de l’État membre concerné.

2. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute information nouvelle qui pourrait entraîner la modification des renseignements ou des documents visés à l’article 8, paragraphe 3, aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 11, ou à l’article 32, paragraphe 5, ou à l’annexe I.

En particulier, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique immédiatement à l’autorité nationale compétente toute interdiction ou restriction imposée par les autorités compétentes de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché, ainsi que toute autre information nouvelle qui pourrait influencer l’évaluation des bénéfices et des risques du médicament concerné. Les informations en question comprennent les résultats tant positifs que négatifs des essais cliniques ou d’autres études pour toutes les indications et populations, qu’elles figurent ou non dans l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que des données concernant toute utilisation du médicament d’une manière non conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché.

3. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que les informations sur le médicament soient mises à jour d’après les connaissances scientifiques actuelles, y compris les conclusions des évaluations et les recommandations rendues publiques par l’inter­ médiaire du portail web européen sur les médicaments, institué en vertu de l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004.

4. Afin que le rapport bénéfice/risque puisse être évalué en continu, l’autorité nationale compétente peut, à tout moment, demander au titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché de lui transmettre des données démontrant que le rapport bénéfice/risque demeure favorable. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché apporte une réponse complète et rapide à de telles demandes.

▼M10

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L’autorité nationale compétente peut, à tout moment, demander au titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché de produire une copie de son dossier permanent du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché présente ladite copie dans un délai maximal de sept jours suivant la réception de la demande.

▼M4

Article 23 bis

Après la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, son titu­ laire informe l'autorité compétente de l'État membre qui l'a délivrée de la date de la mise sur le marché effective du médicament à usage humain dans cet État membre, en tenant compte des différentes présen­ tations autorisées.

▼M12 Si le médicament n'est plus mis sur le marché d'un État membre, de manière provisoire ou définitive, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché le notifie également à l'autorité compétente dudit État membre. Cette notification doit avoir lieu, hormis dans des circons­ tances exceptionnelles, au plus tard deux mois avant l'interruption de la mise sur le marché du médicament. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché informe l'autorité compétente des raisons d'une telle action, conformément à l'article 123, paragraphe 2.

▼M4 À la demande de l'autorité compétente, en particulier dans le cadre de la pharmacovigilance, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lui communique toutes les informations relatives au volume des ventes effectuées et toute information qu'il détient en relation avec le volume des prescriptions.

▼M8

Article 23 ter

1. La Commission prend des dispositions appropriées pour l’examen des modifications apportées aux termes des autorisations de mise sur le marché accordées conformément à la présente directive.

2. La Commission adopte les dispositions visées au paragraphe 1 par voie de règlement d’exécution. Cette mesure, qui vise à modifier des éléments non essentiels de la présente directive en la complétant, est arrêtée en conformité avec la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 121, paragraphe 2 bis.

3. Lorsqu’elle adopte les dispositions visées au paragraphe 1, la Commission s’efforce de rendre possible le dépôt d’une demande unique pour une ou plusieurs modifications identiques apportées aux termes de plusieurs autorisations de mise sur le marché.

4. Un État membre peut continuer à appliquer les dispositions natio­ nales en matière de modifications, qui sont applicables au moment de l’entrée en vigueur du règlement d’exécution, aux autorisations de mise sur le marché accordées avant le 1er janvier 1998 pour des médicaments autorisés uniquement dans ledit État membre. Lorsqu’un médicament soumis à des dispositions nationales, conformément au présent article, fait ultérieurement l’objet d’une autorisation de mise sur le marché dans un autre État membre, le règlement d’exécution s’applique à ce médi­ cament à partir de cette date.

5. Lorsqu’un État membre décide de continuer d’appliquer des dispo­ sitions nationales en vertu du paragraphe 4, il le notifie à la Commis­ sion. Si la notification n’a pas été effectuée avant le 20 janvier 2011, le règlement d’exécution s’applique.

▼M10

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Article 24

1. Sans préjudice des paragraphes 4 et 5, l'autorisation de mise sur le marché est valable pendant cinq ans.

2. L'autorisation de mise sur le marché peut être renouvelée au terme des cinq ans sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice/risque effectuée par l'autorité compétente de l'État membre qui délivre l'auto­ risation.

▼M10 À cette fin, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché commu­ nique à l’autorité nationale compétente une version consolidée du dossier en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l’efficacité, y compris l’évaluation des données figurant dans les notifications d’effets indésirables suspectés et dans les rapports périodiques actualisés de sécurité transmis conformément au titre IX, ainsi que des informations concernant toutes les modifications introduites depuis la délivrance de l’autorisation de mise sur le marché, et ce au moins neuf mois avant que l’autorisation de mise sur le marché n’expire, conformément au para­ graphe 1.

3. Une fois renouvelée, l’autorisation de mise sur le marché est valable pour une durée illimitée, sauf si l’autorité nationale compétente décide, pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, dont une exposition d’un nombre insuffisant de patients au médicament concerné, de procéder à un nouveau renouvellement quinquennal conformément au paragraphe 2.

▼M4 4. Toute autorisation qui, dans les trois années qui suivent sa déli­ vrance, n'est pas suivie d'une mise sur le marché effective du médica­ ment autorisé dans l'État membre qui l'a délivrée devient caduque.

5. Lorsqu'un médicament autorisé, précédemment mis sur le marché dans l'État membre qui l'a autorisé, n'est plus effectivement sur le marché de cet État membre pendant trois années consécutives, l'autori­ sation délivrée pour ce médicament devient caduque.

6. L'autorité compétente peut, dans des circonstances exceptionnelles et pour des raisons de santé publique, accorder des dérogations aux paragraphes 4 et 5. Ces dérogations doivent être dûment justifiées.

▼B

Article 25

L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire.

▼M4

Article 26

1. L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater, il apparaît que:

a) le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable; ou que

b) l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré par le demandeur; ou que

c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.

▼M4

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2. L'autorisation est également refusée si les renseignements ou les documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter et 10 quater.

3. Le demandeur ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché est responsable de l'exactitude des documents et des données fournis.

▼M10 __________

▼M4

Article 27

▼M10 1. Il est institué un groupe de coordination, chargé de remplir les tâches suivantes:

a) examiner toute question relative à une autorisation de mise sur le marché d’un médicament dans deux États membres ou plus, selon les procédures prévues au chapitre 4;

b) examiner toute question relative à la pharmacovigilance pour les médicaments autorisés par les États membres, conformément aux articles 107 quater, 107 sexies, 107 octies, 107 duodecies et 107 octodecies;

c) examiner toute question relative aux modifications des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres, conformé­ ment à l’article 35, paragraphe 1.

L’Agence assure le secrétariat de ce groupe de coordination.

Pour s’acquitter des tâches qui lui incombent en matière de pharmaco­ vigilance, dont l’approbation et la surveillance de l’efficacité des systèmes de gestion des risques, le groupe de coordination s’appuie sur les évaluations scientifiques et les recommandations du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance visé à l’article 56, paragraphe 1, point a bis), du règlement (CE) no 726/2004.

2. Le groupe de coordination se compose d’un représentant par État membre nommé pour une période de trois ans renouvelable. Les États membres peuvent désigner un suppléant pour une période de trois ans renouvelable. Les membres du groupe de coordination peuvent se faire accompagner par des experts.

Pour s’acquitter de leurs tâches, les membres du groupe de coordination et les experts s’appuient sur les ressources scientifiques et réglemen­ taires dont disposent les autorités nationales compétentes. Chaque auto­ rité nationale compétente contrôle le niveau scientifique des évaluations réalisées et facilite les activités des membres du groupe de coordination et des experts désignés.

L’article 63 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique au groupe de coordination en ce qui concerne la transparence et l’indépendance de ses membres.

▼M4 3. Le groupe de coordination établit son règlement intérieur, qui entre en vigueur après avis favorable de la Commission. Ce règlement inté­ rieur est rendu public.

▼M4

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4. Le directeur exécutif de l’Agence ou son représentant ainsi que les représentants de la Commission peuvent assister à toutes les réunions du groupe de coordination.

5. Les membres du groupe de coordination veillent à ce qu’il existe une coordination adéquate entre les activités du groupe et les travaux des autorités nationales compétentes, dont les organismes consultatifs concernés par l’autorisation de mise sur le marché.

6. À moins que la présente directive n’en dispose autrement, les États membres représentés au sein du groupe de coordination s’efforcent au mieux d’aboutir à une position par consensus sur les mesures à prendre. Si le consensus ne peut être atteint, l’avis de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination prévaut.

7. Les membres du groupe de coordination sont tenus, même après la cessation de leurs fonctions, de ne pas divulguer d’informations qui, par leur nature, sont couvertes par le secret professionnel.

CHAPITRE 4

Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée

▼M4

Article 28

1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament dans plus d'un État membre, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique dans ces États membres. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés à l'article 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11. Les documents joints contiennent une liste des États membres concernés par la demande.

Le demandeur demande à l'un des États membres d'agir en qualité d'«État membre de référence» et de préparer un rapport d'évaluation concernant le médicament, conformément aux paragraphes 2 ou 3.

2. Si le médicament a déjà reçu une autorisation de mise sur le marché au moment de la demande, les États membres concernés recon­ naissent l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence. À cette fin, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché demande à l'État membre de référence, soit de préparer un rapport d'évaluation du médicament, soit, si nécessaire, de mettre à jour tout rapport d'évaluation existant. L'État membre de référence prépare ou met à jour le rapport d'évaluation dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la demande valide. Le rapport d'évaluation ainsi que le résumé approuvé des caractéris­ tiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice sont transmis aux États membres concernés et au demandeur.

3. Si le médicament n'a pas reçu une autorisation de mise sur le marché au moment de la demande, le demandeur demande à l'État membre de référence de préparer un projet de rapport d'évaluation, un projet de résumé des caractéristiques du produit et un projet d'étiquetage et de notice. L'État membre de référence élabore ces projets de docu­ ments dans un délai de cent-vingt jours à compter de la réception de la demande valide et les transmet aux États membres concernés et au demandeur.

▼M10

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4. Dans les quatre-vingt-dix jours qui suivent la réception des docu­ ments visés aux paragraphes 2 et 3, les États membres concernés approuvent le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informent l'État membre de référence. Ce dernier constate l'accord général, clôt la procé­ dure et en informe le demandeur.

5. Chaque État membre dans lequel une demande a été introduite conformément au paragraphe 1 adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit et l'étiquetage et la notice tels qu'approuvés, dans un délai de trente jours à compter de la constatation de l'accord.

Article 29

1. Si, dans le délai visé à l'article 28, paragraphe 4, un État membre ne peut approuver le rapport d'évaluation, le résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risque potentiel grave pour la santé publique, il motive sa position de manière détaillée et communique ses raisons à l'État membre de réfé­ rence, aux autres États membres concernés et au demandeur. Les éléments du désaccord sont immédiatement communiqués au groupe de coordination.

2. La Commission adopte des lignes directrices qui définissent le risque potentiel grave pour la santé publique.

3. Au sein du groupe de coordination, tous les États membres visés au paragraphe 1 déploient tous leurs efforts pour parvenir à un accord sur les mesures à prendre. Ils offrent au demandeur la possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit. Si, dans un délai de soixante jours à compter de la communication des éléments de désaccord, les États membres parviennent à un accord, l'État membre de référence constate l'accord, clôt la procédure et en informe le deman­ deur. L'article 28, paragraphe 5, s'applique.

4. Si, dans le délai de soixante jours visé au paragraphe 4, les États membres ne sont pas parvenus à un accord, l'Agence est immédiatement informée en vue de l'application de la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34. Une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord sont fournies à l'Agence. Une copie est envoyée au demandeur.

5. Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à l'Agence, il transmet immédiatement à celle-ci une copie des renseigne­ ments et des documents visés à l'article 28, paragraphe 1, premier alinéa.

6. Dans le cas visé au paragraphe 3, les États membres qui ont approuvé le rapport d'évaluation, le projet de résumé des caractéristiques du produit ainsi que l'étiquetage et la notice de l'État membre de réfé­ rence peuvent, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du médicament sans attendre l'issue de la procédure prévue à l'article 32. Dans ce cas, l'autorisation est octroyée sans préjudice de l'issue de cette procédure.

▼M4

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Article 30

1. Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation de mise sur le marché, introduites conformément à l'ar­ ticle 8 et aux articles 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater et 11, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant son autorisa­ tion, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usage humain, ci-après dénommé «comité», pour application de la procédure visée aux articles 32, 33 et 34.

2. Afin de promouvoir l'harmonisation des médicaments autorisés dans la Communauté, les États membres transmettent chaque année au groupe de coordination une liste de médicaments pour lesquels un résumé harmonisé des caractéristiques du produit devrait être élaboré.

Le groupe de coordination arrête une liste en tenant compte des propo­ sitions soumises par tous les États membres et la transmet à la Commis­ sion.

La Commission ou un État membre, en accord avec l'Agence et en tenant compte des opinions des parties intéressées, peuvent soumettre ces médicaments au comité conformément au paragraphe 1.

Article 31

1. ►M10 Dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l’Union, les États membres, la Commission, le demandeur ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché saisissent le comité pour que la procédure visée aux articles 32, 33 et 34 soit appliquée avant qu’une décision ne soit prise sur la demande, la suspension ou le retrait de l’autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification de l’autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire. ◄

▼M10 Lorsque la saisine résulte de l’évaluation des données relatives à la pharmacovigilance d’un médicament autorisé, le comité pour l’évalua­ tion des risques en matière de pharmacovigilance est saisi et l’article 107 undecies, paragraphe 2, peut s’appliquer. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance émet une recommandation conformément à la procédure prévue à l’article 32. La recommandation finale est transmise au comité des médicaments à usage humain ou au groupe de coordination, selon le cas, et la procédure prévue à l’ar­ ticle 107 duodecies s’applique.

▼M12 Toutefois, lorsque l'un des critères énumérés à l'article 107 decies, para­ graphe 1, est rempli, la procédure prévue aux articles 107 decies à 107 duodecies s'applique.

▼M4 L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et en informent le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

Les États membres et le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournissent au comité toutes les informations dispo­ nibles en rapport avec la question soulevée.

▼M4

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2. Si la saisine du comité concerne une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, l'Agence peut limiter la procédure à certaines parties spécifiques de l'autorisation.

Dans ce cas, l'article 35 ne s'applique à ces médicaments que s'ils sont couverts par les procédures d'autorisation de mise sur le marché visées dans le présent chapitre.

Si la procédure engagée en vertu du présent article a pour objet une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, les médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004 qui appartien­ nent à ladite gamme ou classe thérapeutique sont également couverts par la procédure.

3. Sans préjudice du paragraphe 1, lorsqu'une action d'urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, à quelque stade que ce soit de la procédure, un État membre peut suspendre l'autorisation de mise sur le marché et interdire l'utilisation du médicament concerné sur son territoire jusqu'à ce qu'une décision définitive soit adoptée. Il informe la Commission, l'Agence et les autres États membres des raisons de son action au plus tard le jour ouvrable suivant.

4. Si l'objet de la procédure engagée en vertu du présent article, tel qu'il est déterminé conformément au paragraphe 2, comprend des médi­ caments autorisés en vertu du règlement (CE) no 726/2004, la Commis­ sion peut, lorsqu'une action d'urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, à quelque stade que ce soit de la procédure, suspendre les autorisations de mise sur le marché et interdire l'utilisation des médicaments concernés jusqu'à ce qu'une décision définitive soit adop­ tée. La Commission informe l'Agence et les États membres des raisons de son action au plus tard le jour ouvrable suivant.

▼M4

Article 32

1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure prévue au présent article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les soixante jours qui suivent la date à laquelle la question lui a été soumise.

Toutefois, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai peut être prorogé par le comité pour une durée supplé­ mentaire pouvant aller jusqu'à quatre-vingt-dix jours, en tenant compte des opinions des demandeurs ou des titulaires de l'autorisation de mise sur le marché concernés.

En cas d'urgence, et sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai plus court.

2. Afin d'examiner la question, le comité désigne l'un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. Lorsqu'il désigne ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une date limite pour la réalisation de celles-ci.

3. Avant d'émettre son avis, le comité offre au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications écrites ou orales, dans un délai qu'il précise.

L'avis du comité est accompagné d'un projet de résumé des caractéris­ tiques du produit et d'un projet d'étiquetage et de notice.

▼M12

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En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des renseignements sur la question qui lui est soumise.

Le comité peut suspendre les délais visés au paragraphe 1 pour permettre au demandeur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications.

4. L'Agence informe immédiatement le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité:

a) la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation, ou

b) le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché selon l'article 11, devrait être modifié, ou

c) l'autorisation devrait être soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions jugées essentielles pour un usage sûr et efficace du médicament, y compris la pharmacovigilance, ou

d) une autorisation de mise sur le marché devrait être suspendue, modi­ fiée ou retirée.

Dans les quinze jours suivant la réception de l'avis, le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut notifier par écrit à l'Agence son intention de demander un réexamen de l'avis. Dans ce cas, il transmet les motifs détaillés de la demande à l'Agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de l'avis.

Dans les soixante jours suivant la réception des motifs de la demande, le comité réexamine son avis conformément à l'article 62, paragraphe 1, quatrième alinéa, du règlement (CEE) no 726/2004. Les conclusions rendues sur la demande sont annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe 5 du présent article.

5. Dans les quinze jours suivant son adoption, l'Agence transmet l'avis final du comité aux États membres, à la Commission et au deman­ deur ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions.

En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné, les documents suivants sont annexés à l'avis:

a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à l'article 11;

b) les conditions auxquelles l'autorisation est soumise au sens du para­ graphe 4, point c);

c) le détail de toutes conditions ou restrictions recommandées à l'égard de l'usage sûr et efficace du médicament concerné;

d) les projets d'étiquetage et de notice.

▼B

Article 33

Dans les ►M4 quinze ◄ jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire.

Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché, les documents mentionnés ►M4 à l'article 32, paragraphe 5, deuxième alinéa ◄, y sont annexés.

▼M4

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Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.

Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur ►M4 ou au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ◄.

▼M4

Article 34

1. La Commission arrête une décision définitive conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 3, et dans les quinze jours qui suivent la fin de celle-ci.

2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 121, paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui lui sont attribuées par le présent chapitre.

Ces adaptations prévoient que:

a) sauf dans le cas prévu à l'article 33, troisième alinéa, le comité permanent émet son avis par écrit,

b) les États membres disposent d'un délai de vingt-deux jours pour communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de décision. Toutefois, si une décision doit être arrêtée d'urgence, un délai plus court peut être fixé par le président en fonction du degré d'urgence. Ce délai ne peut être inférieur à cinq jours, sauf dans des circonstances exceptionnelles;

c) les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit examiné par le comité permanent réuni en séance plénière.

Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'Agence, le président suspend la procédure et renvoie la demande devant l'Agence pour examen complémentaire.

Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée à tous les États membres et communiquée pour information au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou au demandeur. Les États membres concernés et l'État membre de référence octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché ou apportent toute modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec la décision dans les trente jours suivant sa notification et y font réfé­ rence. Ils en informent la Commission et l'Agence.

▼M12 Si l'objet de la procédure engagée en vertu de l'article 31 comprend des médicaments autorisés conformément au règlement (CE) no 726/2004 en vertu de l'article 31, paragraphe 2, troisième alinéa, de la présente directive, la Commission adopte si nécessaire des décisions modifiant, suspendant ou retirant les autorisations de mise sur le marché ou refu­ sant de renouveler les autorisations de mise sur le marché concernées.

▼B

Article 35

1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, de modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions du présent chapitre, doit être soumise à tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament concerné.

▼B

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__________

▼M4 __________

▼M8 __________

▼B 2. En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux modifications apportées à l'autorisation de mise sur le marché.

▼M10 __________

▼B

Article 37

►M12 L'article 35 s'applique ◄ mutatis mutandis aux médicaments autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donné selon l'article 4 de la directive 87/22/CEE, avant le 1er janvier 1995.

Article 38

1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour information au Parlement européen et au Conseil.

▼M4 2. Au moins tous les dix ans, la Commission publie un rapport sur l'expérience acquise sur la base des procédures décrites dans le présent chapitre et propose toutes les modifications qui peuvent s'avérer néces­ saires pour améliorer ces procédures. La Commission transmet ce rapport au Parlement européen et au Conseil.

Article 39

L'article 29, paragraphes 4, 5 et 6, et les articles 30 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 14.

Les articles 28 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopa­ thiques visés à l'article 16, paragraphe 2.

▼B

TITRE IV

FABRICATION ET IMPORTATION

Article 40

1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. Cette autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de l'exportation.

2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabri­ cation totale ou partielle que pour les opérations de division, de condi­ tionnement ou de présentation.

Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divi­ sions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opéra­ tions.

▼M8

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3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en provenance de pays tiers dans un État membre; à cette fin, le présent titre et l'article 118 s'appliquent à de telles importations de la même manière qu'ils s'appliquent à la fabrication.

▼M11 4. Les États membres enregistrent les informations relatives à l’auto­ risation visée au paragraphe 1 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6.

▼B

Article 41

Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:

a) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle;

b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respect des dispo­ sitions de l'article 20;

c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48.

le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justi­ ficatifs.

Article 42

1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses agents, que les renseignements fournis en application de l'article 41 sont exacts.

2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des condi­ tions prévues à l'article 41, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.

3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux médicaments et aux formes pharmaceutiques indi­ quées dans cette même demande.

Article 43

Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication n'ex­ cède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente.

Article 44

En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de l'un des éléments visés à l'article 41, premier alinéa, points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.

▼B

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Article 45

L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 41 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 48; lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et 44 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.

Article 46

Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins:

a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles;

b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États membres concernés;

c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en appli­ cation de l'article 41; toutefois, l'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 48;

d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'au­ torité compétente de l'État membre concerné;

e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'ac­ complir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;

▼M11 f) de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de

fabrication des médicaments et d’utiliser seulement des substances actives fabriquées conformément aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives. À cette fin, le titu­ laire de l’autorisation de fabrication vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le titulaire de l’autorisation de fabrication procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu de la présente direc­ tive, par l’intermédiaire d’une entité agissant en son nom, par contrat.

Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les exci­ pients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées. Cette détermination est effectuée sur la base d’une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices applicables visées à l’article 47, cinquième alinéa. Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d’autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l’utilisation prévue des excipients, et de précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l’autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le titulaire de l’autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa;

▼B

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 50

g) d’informer immédiatement l’autorité compétente et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l’être, que ces produits soient distribués via la chaîne d’approvisionnement légale ou par des moyens illé­ gaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l’information;

h) de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui il obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis;

i) de vérifier l’authenticité et la qualité des substances actives et des excipients.

▼M4

Article 46 bis

1. Aux fins de la présente directive, la fabrication de substances actives utilisées comme matières premières comprend la fabrication complète ou partielle et l'importation d'une substance active utilisée comme matière première, telle que définie à l'annexe I, partie I, point 3.2.1.1 b), ainsi que les divers procédés de division, conditionne­ ment ou présentation préalables à son incorporation dans un médica­ ment, y compris le reconditionnement ou le réétiquetage, tels qu'effec­ tués par un distributeur de matières premières.

▼M7 2. La Commission peut modifier le paragraphe 1 pour l’adapter aux progrès scientifiques et techniques. Cette mesure, visant à modifier les éléments non essentiels de la présente directive, est arrêtée conformé­ ment à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 121, paragraphe 2 bis.

▼M11

Article 46 ter

1. Les États membres prennent des mesures appropriées pour s’as­ surer que la fabrication, l’importation et la distribution sur leur territoire de substances actives, y compris celles qui sont destinées à l’exporta­ tion, sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication et de distribu­ tion concernant les substances actives.

2. Les substances actives ne peuvent être importées que si les condi­ tions suivantes sont remplies:

a) les substances actives ont été fabriquées conformément à des normes de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles établies par l’Union en vertu de l’article 47, troisième alinéa; et

b) les substances actives sont accompagnées d’une confirmation écrite de l’autorité compétente du pays tiers exportateur attestant que:

i) les normes de bonnes pratiques de fabrication applicables à l’éta­ blissement qui fabrique la substance active exportée sont au moins équivalentes à celles définies par l’Union en vertu de l’article 47, troisième alinéa;

ii) l’établissement de fabrication concerné fait l’objet de contrôles réguliers, stricts et transparents et de mesures efficaces d’exécu­ tion des bonnes pratiques de fabrication, y compris d’inspections répétées et inopinées, garantissant une protection de la santé publique au moins équivalente à celle assurée par l’Union; et

▼M11

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 51

iii) dans le cas où une non-conformité serait constatée, les informa­ tions relatives à cette constatation seront immédiatement commu­ niquées à l’Union par le pays tiers exportateur.

Cette confirmation écrite s’entend sans préjudice des obligations visées à l’article 8 et à l’article 46, point f).

3. L’exigence visée au paragraphe 2, point b), du présent article ne s’applique pas si le pays exportateur figure dans la liste visée à l’ar­ ticle 111 ter.

4. À titre exceptionnel et en cas de nécessité afin d’assurer la dispo­ nibilité des médicaments, lorsqu’un établissement de fabrication d’une substance active destinée à l’exportation a été inspecté par un État membre et s’est révélé conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication visés à l’article 47, troisième alinéa, l’exigence énoncée au paragraphe 2, point b), du présent article peut être levée par un État membre pour une période ne dépassant pas la validité du certificat de bonnes pratiques de fabrication. Les États membres qui font usage de cette possibilité de dérogation le notifient à la Commission.

▼B

Article 47

▼M7 Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments visés à l’article 46, point f), sont adoptés sous forme d’une directive. Cette mesure, visant à modifier des éléments non essentiels de la présente directive en la complétant, est arrêtée confor­ mément à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’ar­ ticle 121, paragraphe 2 bis.

▼B Des lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont publiées par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

▼M11 La Commission adopte, par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives visés à l’article 46, point f), premier alinéa, et à l’article 46 ter.

Les principes de bonnes pratiques de distribution pour les substances actives visés à l’article 46, point f), premier alinéa, sont adoptés par la Commission sous la forme de lignes directrices.

La Commission adopte les lignes directrices relatives à l’évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabri­ cation appropriées pour les excipients visées à l’article 46, point f), deuxième alinéa.

Article 47 bis

1. Les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), ne sont ni retirés ni recouverts, partiellement ou totalement, sauf dans le cas où les conditions ci-après sont remplies:

a) le titulaire de l’autorisation de fabrication vérifie, avant de retirer ou de recouvrir partiellement ou totalement ces dispositifs de sécurité que le médicament concerné est authentique et qu’il n’a pas subi de manipulation illicite;

▼M11

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b) le titulaire de l’autorisation de fabrication respecte l’article 54, point o), en remplaçant ces dispositifs de sécurité par des dispositifs de sécurité équivalents pour ce qui est de la possibilité de vérifier l’authenticité, d’identifier et d’apporter la preuve de manipulation illicite du médicament. Ce remplacement est effectué sans ouvrir le conditionnement primaire, tel que défini à l’article 1er, point 23.

Les dispositifs de sécurité sont considérés comme équivalents si:

i) ils répondent aux exigences fixées dans les actes délégués adoptés en vertu de l’article 54 bis, paragraphe 2; et

ii) ils permettent de vérifier l’authenticité et d’identifier les médica­ ments, avec la même efficacité, et d’apporter la preuve de mani­ pulation illicite des médicaments;

c) le remplacement des dispositifs de sécurité est effectué conformé­ ment aux bonnes pratiques de fabrication applicables aux médica­ ments; et

d) le remplacement des dispositifs de sécurité est soumis au contrôle de l’autorité compétente.

2. Les titulaires d’une autorisation de fabrication, y compris ceux exerçant les activités visées au paragraphe 1 du présent article, sont considérés comme des producteurs et sont dès lors tenus responsables des préjudices causés dans les cas et les conditions prévus par la direc­ tive 85/374/CEE.

▼B

Article 48

1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façon perma­ nente et continue d'au moins une personne qualifiée répondant aux conditions prévues à l'article 49, responsable notamment de l'exécution des obligations spécifiées à l'article 51.

2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49, le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1.

Article 49

1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 48 répond aux conditions ►M4 __________ ◄ de qualifi­ cation prévues aux paragraphes 2 et 3.

2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certi­ ficat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé, s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes: pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et techno­ logie pharmaceutiques, biologie.

Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.

▼M11

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Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de formation universitaire, ou reconnu équi­ valent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition de durée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soient reconnus équivalents par cet État.

Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au moins sur les matières de base suivantes:

— physique expérimentale,

— chimie générale et inorganique,

— chimie organique,

— chimie analytique,

— chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,

— biochimie générale et appliquée (médicale),

— physiologie,

— microbiologie,

— pharmacologie,

— technologie pharmaceutique,

— toxicologie,

— pharmacognosie (étude de la composition et des effets des subs­ tances actives naturelles d'origine végétale ou animale).

L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51.

Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés au présent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve de connaissances satisfaisantes dans les matières en cause.

3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'ana­ lyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.

La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans.

▼B

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Article 50

1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la personne visée à l'article 48 au moment de la mise en application de la directive 75/319/CEE, sans répondre aux dispositions de l'article 49, est qualifiée pour continuer à exercer ces activités ►M4 au sein de la Communauté ◄.

2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 48, conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé sa formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié pour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article 48 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 21 mai 1985, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités de surveillance de production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments sous l'autorité directe d'une personne visée à l'article 48.

Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier alinéa avant le 21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire d'expé­ rience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant l'exercice de ces activités.

Article 51

1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses relations avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 52, de veiller que:

a) dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché;

▼M4 b) dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la

fabrication a été effectuée dans la Communauté, chaque lot de fabri­ cation importé a fait l'objet, dans un État membre, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché.

▼M11 La personne qualifiée visée à l’article 48 veille, dans le cas de médi­ caments destinés à être mis sur le marché dans l’Union, à ce que les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), aient été apposés sur l’emballage.

▼B Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée.

▼B

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2. Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication, au moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus au paragraphe 1, premier alinéa, point b), ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles.

3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article, sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou document équi­ valent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans.

Article 52

Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à l'article 48 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une discipline professionnelle.

Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaire à son encontre pour manquement à ses obligations.

▼M11

Article 52 bis

1. Les importateurs, les fabricants et les distributeurs de substances actives qui sont établis dans l’Union enregistrent leur activité auprès de l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ils sont établis.

2. Le formulaire d’enregistrement comprend, au minimum, les rensei­ gnements suivants:

i) le nom, la raison sociale et l’adresse permanente;

ii) les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer;

iii) les caractéristiques des locaux et des équipements techniques utilisés dans le cadre de leur activité.

3. Les personnes visées au paragraphe 1 transmettent le formulaire d’enregistrement à l’autorité compétente au moins soixante jours avant la date prévue pour le commencement de leur activité.

4. L’autorité compétente peut, sur la base d’une évaluation du risque, décider de procéder à une inspection. Si l’autorité compétente notifie au requérant, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, qu’une inspection sera effectuée, le requérant ne peut pas commencer son activité avant que l’autorité compétente ne lui ait notifié qu’il peut le faire. Si, dans les soixante jours suivant la réception du formulaire d’enregistrement, l’autorité compétente n’a pas notifié au requérant qu’une inspection sera effectuée, le requérant peut commencer son activité.

▼B

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5. Les personnes visées au paragraphe 1 communiquent annuellement à l’autorité compétente un inventaire des changements qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d’enregistre­ ment. Tout changement susceptible d’avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées doit être immédiatement notifié.

6. Les personnes visées au paragraphe 1 qui avaient commencé leur activité avant le 2 janvier 2013 transmettent le formulaire d’enregistre­ ment à l’autorité compétente au plus tard le 2 mars 2013.

7. Les États membres enregistrent les renseignements donnés confor­ mément au paragraphe 2 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6.

8. Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 111.

Article 52 ter

1. Nonobstant l’article 2, paragraphe 1, et sans préjudice du titre VII, les États membres prennent les mesures nécessaires en vue de s’assurer que les médicaments qui sont introduits dans l’Union mais ne sont pas destinés à être mis sur le marché de l’Union ne sont pas mis en circu­ lation s’il y a suffisamment d’éléments permettant de soupçonner une falsification de ces médicaments.

2. Afin d’établir les mesures nécessaires visées au paragraphe 1 du présent article, la Commission peut adopter, par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, des mesures complétant le paragraphe 1 du présent article en ce qui concerne les critères à prendre en considération et les vérifications à effectuer lors de l’évaluation de la falsification potentielle des médicaments qui sont introduits dans l’Union mais qui ne sont pas destinés à être mis sur le marché.

▼B

Article 53

Les dispositions du présent titre sont en outre applicables aux médica­ ments homéopathiques.

TITRE V

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

Article 54

L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le condition­ nement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes:

▼M4 a) le nom du médicament suivi de son dosage et de sa forme phar­

maceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nour­ rissons, enfants ou adultes); lorsque le médicament contient jusqu'à trois substances actives, la dénomination commune internationale (DCI) ou, si celle-ci n'existe pas, la dénomination commune;

▼M11

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b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;

c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises;

d) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont prévus dans les ►M4 indications détaillées ◄ publiées au titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients doivent être mentionnés;

▼M4 e) le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration.

Un espace est prévu pour indiquer la posologie prescrite;

f) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de portée et de la vue des enfants;

▼B g) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;

h) la date de péremption en clair (mois/année);

i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;

▼M4 j) les précautions particulières relatives à l'élimination des médica­

ments non utilisés ou des déchets dérivés de médicaments, le cas échéant, ainsi qu'une référence à tout système de collecte approprié mis en place;

k) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le nom du représentant du titulaire désigné par ce dernier;

▼B l) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;

m) le numéro du lot de fabrication;

▼M4 n) pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication d'uti­

lisation;

▼M11 o) pour les médicaments autres que les médicaments radiopharmaceu­

tiques visés à l’article 54 bis, paragraphe 1, les dispositifs de sécurité permettant aux grossistes et aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public:

— de vérifier l’authenticité du médicament, et

— d’identifier les boîtes individuelles de médicaments,

ainsi qu’un dispositif permettant de vérifier si l’emballage extérieur a fait l’objet d’une effraction.

▼B

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Article 54 bis

1. Les médicaments soumis à prescription sont dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), à moins qu’ils ne figurent sur la liste établie conformément à la procédure visée au paragraphe 2, point b), du présent article.

Les médicaments non soumis à prescription ne sont pas dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), à moins qu’ils ne figurent, par dérogation, sur la liste établie conformément à la procédure visée au paragraphe 2, point b), du présent article, après qu’un risque de falsification a été identifié.

2. La Commission adopte par voie d’actes délégués, en conformité avec l’article 121 bis et dans le respect des conditions fixées par les articles 121 ter et 121 quater, des mesures complétant l’article 54, point o), en vue d’établir les modalités des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o).

Ces actes délégués établissent:

a) les caractéristiques et spécifications techniques de l’identifiant unique des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), permettant de vérifier l’authenticité des médicaments et d’identifier les boîtes indi­ viduelles. Lors de la conception des dispositifs de sécurité, il convient de tenir dûment compte de leur rapport coût-efficacité;

b) les listes répertoriant les médicaments ou les catégories de médica­ ments qui, dans le cas des médicaments soumis à prescription, ne doivent pas être dotés des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), et qui, dans le cas des médicaments non soumis à pres­ cription, doivent en être dotés. Ces listes sont établies compte tenu du risque de falsification et du risque résultant de la falsification, qui menacent ces médicaments ou catégories de médicaments. À cette fin, les critères suivants, au minimum, sont appliqués:

i) le prix et le volume des ventes du médicament;

ii) le nombre et la fréquence des précédents cas de médicaments falsifiés enregistrés dans l’Union et dans des pays tiers ainsi que l’évolution du nombre et de la fréquence de ces précédents;

iii) les caractéristiques spécifiques des médicaments concernés;

iv) la gravité des affections à traiter;

v) les autres risques potentiels pour la santé publique;

c) les procédures de notification à la Commission, prévues au para­ graphe 4, et un système rapide d’évaluation et de décision concer­ nant cette notification en vue de la mise en œuvre du point b);

d) les modalités de la procédure de vérification des dispositifs de sécu­ rité visés à l’article 54, point o), à appliquer par les fabricants, les grossistes, les pharmaciens et les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public ainsi que par les autorités compétentes. Ces modalités permettent de vérifier l’authenticité de chaque boîte de médicaments distribuée portant les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o), et de déterminer l’étendue de cette vérification. Lors de l’établissement de ces modalités, il doit être tenu compte des caractéristiques spécifiques des chaînes d’ap­ provisionnement dans les États membres, ainsi que de la nécessité de veiller à ce que l’impact des mesures de vérification sur les différents acteurs des chaînes d’approvisionnement soit proportionné;

▼M11

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e) des dispositions relatives à l’établissement, à la gestion et à l’acces­ sibilité du système de répertoires devant contenir les informations relatives aux dispositifs de sécurité permettant de vérifier l’authenti­ cité des médicaments et de les identifier, comme prévu à l’article 54, point o). Les coûts liés à ce système de répertoires sont supportés par les titulaires d’une autorisation de fabrication pour les médicaments dotés des dispositifs de sécurité.

3. Lorsqu’elle adopte les mesures visées au paragraphe 2, la Commission tient dûment compte, au minimum, des aspects suivants:

a) la protection des données personnelles, telle que prévue par le droit de l’Union;

b) les intérêts légitimes de protection des informations commerciales de nature confidentielle;

c) la propriété et la confidentialité des données générées par l’utilisation de dispositifs de sécurité; et

d) le rapport coût-efficacité des mesures.

4. Les autorités nationales compétentes notifient à la Commission les médicaments non soumis à prescription pour lesquels elles estiment qu’il existe un risque de falsification et peuvent informer la Commission des médicaments qu’elles estiment n’être pas concernés par ce risque, conformément aux critères énoncés au paragraphe 2, point b), du présent article.

5. Un État membre peut, à des fins de remboursement ou de phar­ macovigilance, élargir le champ d’application de l’identifiant unique visé à l’article 54, point o), à tout médicament soumis à prescription ou faisant l’objet d’un remboursement.

Un État membre peut, à des fins de remboursement, de pharmacovigi­ lance ou de pharmaco-épidémiologie, utiliser les informations contenues dans le système de répertoires visé au paragraphe 2, point e), du présent article.

Un État membre peut, à des fins de sécurité des patients, élargir le champ d’application du dispositif antieffraction visé à l’article 54, point o), à tout médicament.

▼B

Article 55

1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux paragraphes 2 et 3 doivent porter les mentions prévues ►M4 à l'article 54 ◄.

2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux prescriptions des articles 54 et 62, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins les mentions suivantes:

▼M4 — le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a),

▼B — le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,

— la date de péremption,

— le numéro du lot de fabrication.

▼M11

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3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues aux articles 54 et 62 doivent porter au moins les mentions suivantes:

▼M4 — le nom du médicament tel que prévu à l'article 54, point a), et, si

nécessaire, la voie d'administration,

▼B — le mode d'administration,

— la date de péremption,

— le numéro du lot de fabrication,

— le contenu en poids, en volume ou en unités.

Article 56

Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indé­ lébiles.

▼M4

Article 56 bis

Le nom du médicament visé à l'article 54, point a), doit également figurer en braille sur l'emballage. Le détenteur de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que la notice d'information soit disponi­ ble, sur demande des organisations de patients, dans des formats appro­ priés pour les aveugles et les mal-voyants.

▼B

Article 57

Par dérogation à l'article 60, les États membres peuvent exiger le recours à certaines modalités d'étiquetage du médicament permettant:

— l'indication du prix du médicament,

— l'indication des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale,

— l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément au titre VI,

▼M11 — l’authenticité et l’identification conformément à l’article 54 bis,

paragraphe 5.

▼M4 En ce qui concerne les médicaments autorisés conformément au règlement (CE) no 726/2004, les États membres respectent, lorsqu'ils appliquent le présent article, les indications détaillées visées à l'article 65 de la présente directive.

▼B

Article 58

L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament est obli­ gatoire, sauf si toute l'information exigée aux articles 59 et 62 figure directement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnement primaire.

▼B

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Article 59

1. La notice est établie en conformité avec le résumé des caractéris­ tiques du produit; elle doit comporter, dans cet ordre:

a) pour l'identification du médicament:

i) le nom du médicament suivie du dosage et de la forme pharma­ ceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nour­ rissons, enfants ou adultes); la dénomination commune doit figurer lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et que sa dénomination est un nom de fantaisie;

ii) la catégorie pharmaco-thérapeutique ou le type d'activité dans des termes aisément compréhensibles pour le patient;

b) les indications thérapeutiques;

c) une liste des informations nécessaires avant la prise du médicament:

i) contre-indications;

ii) précautions d'emploi appropriées;

iii) interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action du médi­ cament;

iv) mises en garde spéciales;

d) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier:

i) la posologie;

ii) le mode et, si nécessaire, la voie d'administration;

iii) la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament peut ou doit être administré;

et, le cas échéant, selon la nature du produit:

iv) la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée;

v) l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symp­ tômes, conduites d'urgence);

vi) l'attitude à adopter au cas où la prise d'une ou plusieurs doses a été omise;

vii) l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;

viii) la recommandation spécifique à consulter le médecin ou le pharmacien pour tout éclaircissement concernant l'utilisation du produit;

▼M10 e) une description des effets indésirables pouvant être observés lors de

l’utilisation normale du médicament et, le cas échéant, l’action à entreprendre en pareil cas;

▼M4

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f) un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec:

i) une mise en garde contre la prise du médicament au-delà de cette date;

ii) s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation;

iii) si nécessaire, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration;

iv) la composition qualitative complète (en substances actives et excipients) ainsi que la composition quantitative en substances actives, en utilisant les dénominations communes, pour chaque présentation du médicament;

v) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou en unités de prises, pour chaque présentation du médicament;

vi) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le nom de ses représentants désignés dans les États membres;

vii) le nom et l'adresse du fabricant;

g) lorsque le médicament est autorisé conformément aux articles 28 à 39 sous des noms différents dans les États membres concernés, une liste des noms autorisés dans chacun des États membres;

h) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.

▼M10 Dans le cas de médicaments figurant sur la liste visée à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004, la mention supplémentaire suivante est ajoutée: «Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémen­ taire». Ladite mention est précédée du symbole noir visé à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004 et suivie d’une phrase explicative stan­ dard appropriée.

Tous les médicaments sont assortis d’un texte standard invitant expres­ sément les patients à signaler tout effet indésirable suspecté à leur médecin, pharmacien ou professionnel de la santé ou directement au système national de notification spontanée visé à l’article 107 bis, para­ graphe 1, et précisant les différents modes de notification possibles (notification par voie électronique, voie postale et/ou autres) conformé­ ment à l’article 107 bis, paragraphe 1, deuxième alinéa.

▼M4 2. L'énumération prévue au paragraphe 1, point c), doit:

a) tenir compte de la situation particulière de certaines catégories d'uti­ lisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques);

b) mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des machines;

c) inclure la liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation sûre et efficace du médicament et qui est prévue dans les indications détaillées publiées en application de l'article 65.

▼M4

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3. La notice doit refléter les résultats de la consultation de groupes cibles de patients, afin de garantir sa lisibilité, sa clarté et sa facilité d'utilisation.

▼M10 4. Au 1er janvier 2013, la Commission remet au Parlement européen et au Conseil un rapport d’évaluation dans lequel elle expose les insuf­ fisances constatées dans le résumé des caractéristiques du produit et dans la notice et les manières possibles d’y remédier afin de mieux répondre aux besoins des patients et des professionnels de la santé. Si nécessaire, sur la base dudit rapport et après avoir consulté les acteurs intéressés, la Commission présente des propositions visant à améliorer la lisibilité, la présentation et le contenu de ces documents.

▼B

Article 60

Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise sur le marché de médicaments sur leur territoire pour une raison liée à l'éti­ quetage ou à la notice, lorsque ceux-ci sont conformes aux prescriptions du présent titre.

Article 61

▼M4 1. Une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du condi­ tionnement primaire du médicament, ainsi que le projet de notice, sont soumis aux autorités compétentes en matière d'autorisation de mise sur le marché lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché. Sont, par ailleurs, fournis à l'autorité compétente les résultats des évaluations réalisées en coopération avec des groupes cibles de patients.

▼B 2. L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur le marché du médicament si l'étiquetage ou la notice sont conformes aux prescriptions du présent titre, et s'ils sont en conformité avec les renseignements figurant dans le résumé des caractéristiques du produit.

3. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert par le présent titre et non lié au résumé des caracté­ ristiques du produit est soumis à l'autorité compétente en matière d'au­ torisation de mise sur le marché. Si cette autorité compétente ne s'est pas prononcée contre le projet de modification dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant l'introduction de la demande, le deman­ deur peut procéder à la mise en œuvre des modifications.

4. Le fait que l'autorité compétente ne se soit pas opposée à la mise sur le marché du médicament en application du paragraphe 2 ou à une modification de l'étiquetage ou de la notice en application du paragraphe 3 ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et ►M4 __________ ◄ du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

Article 62

L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées à l'article 54 et à l'article 59, paragraphe 1, ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit, utiles ►M4 pour le patient ◄, à l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère promotionnel.

▼M4

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Article 63

1. ►M12 Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'éti­ quetage sont rédigées dans une ou plusieurs langues officielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre. ◄

La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que ces mentions soient rédigées en plusieurs langues, à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.

▼M4 Dans le cas de certains médicaments orphelins, les mentions prévues à l'article 54 peuvent, sur demande dûment motivée, être rédigées dans une seule des langues officielles de la Communauté.

2. ►M12 La notice doit être rédigée et conçue de façon à être claire et compréhensible, permettant ainsi aux utilisateurs d'agir de manière appropriée, si nécessaire avec l'aide de professionnels de la santé. La notice doit être clairement lisible dans une ou plusieurs langues offi­ cielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre. ◄

Le premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que la notice soit rédigée en plusieurs langues, à condition que les mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées.

▼M12 3. Lorsque le médicament n'est pas destiné à être délivré directement au patient, ou lorsqu'il y a de graves problèmes de disponibilité du médicament, les autorités compétentes peuvent, sous réserve des mesures qu'elles jugent nécessaires pour protéger la santé humaine, dispenser de l'obligation de faire figurer certaines mentions sur l'étique­ tage et dans la notice. Elles peuvent également dispenser totalement ou partiellement de l'obligation de rédiger l'étiquetage et la notice dans une ou plusieurs langues officielles de l'État membre où le médicament est mis sur le marché, telles qu'elles sont désignées, aux fins de la présente directive, par ledit État membre.

▼B

Article 64

En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les autorités compétentes des États membres pourront procéder, après une mise en demeure à l'intéressé non suivie d'effet, à la suspension de l'autorisation de mise sur le marché, jusqu'à ce que l'étiquetage et la notice du médi­ cament en cause soient mis en conformité avec les prescriptions du présent titre.

▼M4

Article 65

La Commission, en consultation avec les États membres et les parties concernées, formule et publie des indications détaillées concernant notamment:

a) la formulation de certaines mises en garde spéciales pour certaines catégories de médicaments;

b) les besoins particuliers d'information relatifs aux médicaments non soumis à prescription;

c) la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la notice;

▼B

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d) les méthodes d'identification et d'authentification des médicaments;

e) la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage des médi­ caments ainsi que la manière dont ces excipients doivent être indi­ qués;

f) les modalités harmonisées de mise en œuvre de l'article 57.

▼B

Article 66

1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments contenant des radionucléides doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité du trans­ port des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées aux paragraphes 2 et 3.

2. L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les rensei­ gnements mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flacon et, pour une heure et date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans le récipient.

3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants:

— le nom ou code du médicament, y compris le nom ou symbole chimique du radionucléide,

— l'identification du lot et la date de péremption,

— le symbole international de la radioactivité,

▼M4 — le nom et l'adresse du fabricant,

▼B — la quantité de radioactivité comme spécifié au paragraphe 2.

Article 67

L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détaillées est jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, générateurs de radionucléides, trousses de radionucléides ou précurseurs de radionu­ cléides. Le texte de cette notice doit être établi conformément à l'ar­ ticle 59. En outre, la notice doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'embal­ lage et de ses contenus non utilisés.

Article 68

Sans préjudice des dispositions de l'article 69, les médicaments homéo­ pathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions du présent titre et être identifiés, par la mention de leur nature homéopa­ thique en caractères clairs et lisibles.

▼M4

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Article 69

1. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à l'article 14, paragraphe 1, portent de manière obligatoire et exclusive­ ment les mentions suivantes, outre l'indication très apparente «médica­ ment homéopathique»:

▼M4 — dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de

dilution en employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er, point 5); si le médicament homéopa­ thique est composé de plusieurs souches, la dénomination scienti­ fique des souches dans l'étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie,

▼B — nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du

fabricant,

— mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration,

— date de péremption en clair (mois, année),

— forme pharmaceutique,

— contenance du modèle de vente,

— précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,

— mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament,

— numéro du lot de fabrication,

— numéro d'enregistrement,

— médicament homéopathique «sans indications thérapeutiques approuvées»,

▼M4 — avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si

les symptômes persistent.

▼B 2. Par dérogation au paragraphe 1, les États membres peuvent exiger le recours à certaines modalités d'étiquetage permettant l'indication:

— du prix du médicament,

— des conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale.

TITRE VI

CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS

Article 70

1. Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médicament, les autorités compétentes précisent la classification du médicament en:

— médicament soumis à prescription médicale,

— médicament non soumis à prescription.

Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71, para­ graphe 1.

▼B

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2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégories pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médi­ cale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classification suivante:

▼M4 a) médicaments sur prescription médicale à délivrance renouvelable ou

non renouvelable;

▼B b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;

▼M4 c) médicaments sur prescription médicale dite «restreinte», réservés à

certains milieux spécialisés.

▼B

Article 71

1. Les médicaments sont soumis à prescription médicale lorsqu'ils:

— sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirecte­ ment, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale,

ou

— sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des condi­ tions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la santé,

ou

— contiennent des substances ou des préparations à base de ces subs­ tances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables,

ou

— sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie parentérale.

2. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médi­ caments soumis à prescription médicale spéciale, ils tiennent compte des éléments suivants:

— le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme stupéfiant ou psychotrope au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971,

ou

— le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire l'objet de risques importants d'abus médicamenteux, d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être détourné de son usage à des fins illégales,

ou

— le médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté ou de ses propriétés, pourrait être considérée comme appartenant au groupe visé au deuxième tiret, par mesure de précaution.

3. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des médi­ caments soumis à prescription médicale restreinte, ils tiennent compte des éléments suivants:

— le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou de sa nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservé à des traitements qui ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier,

ou

▼B

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— le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent être diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissements disposant de moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire hors de l'hôpital,

ou

— le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son emploi peut produire des effets indésirables très graves, ce qui requiert une prescription établie, au besoin, par un spécialiste et une surveillance particulière pendant le traitement.

4. Une autorité compétente peut déroger à l'application des para­ graphes 1, 2 et 3 eu égard:

a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journalière, au dosage, à la forme pharmaceutique, à certains conditionnements, et/ou

b) à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées.

5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament dans l'une des sous-catégories visées à l'article 70, paragraphe 2, elle doit néan­ moins tenir compte des critères visés aux paragraphes 2 et 3 du présent article pour déterminer si un médicament doit être classé dans la caté­ gorie des médicaments délivrés uniquement sur prescription médicale.

Article 72

Les médicaments non soumis à prescription sont ceux qui ne répondent pas aux critères énumérés à l'article 71.

Article 73

Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments dont la délivrance est soumise sur leur territoire à l'obligation de prescription médicale, en précisant, si nécessaire, la catégorie de classement. Elles mettent à jour cette liste annuellement.

▼M4

Article 74

Lorsque des éléments nouveaux sont portés à la connaissance des auto­ rités compétentes, celles-ci réexaminent et, le cas échéant, modifient la classification d'un médicament, en appliquant les critères énumérés à l'article 71.

Article 74 bis

Lorsqu'une modification de la classification d'un médicament a été auto­ risée sur la base d'essais précliniques ou cliniques significatifs, l'autorité compétente ne se réfère pas aux résultats de ces essais lors de l'examen d'une demande émanant d'un autre demandeur ou titulaire d'une autori­ sation de mise sur le marché en vue de modifier la classification de la même substance pendant une période d'un an après l'autorisation de la première modification.

▼B

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Article 75

Chaque année, les États membres communiquent à la Commission et aux autres États membres les modifications qu'ils ont apportées à la liste visée à l'article 73.

TITRE VII

▼M11 DISTRIBUTION EN GROS ET COURTAGE DE MEDICAMENTS

▼B

Article 76

►M4 1. ◄ Sans préjudice de l'article 6, les États membres pren­ nent toute mesure utile pour que ne soient distribués sur leur territoire que des médicaments pour lesquels une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire a été délivrée.

▼M4 2. En ce qui concerne les activités de distribution en gros et de stockage, le médicament doit être couvert par une autorisation de mise sur le marché accordée en vertu du règlement (CE) no 726/2004 ou par une autorité compétente d'un État membre conformément à la présente directive.

▼M11 3. Tout distributeur autre que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d’un autre État membre notifie son intention d’importer ce médicament au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ledit médicament sera importé. Dans le cas des médicaments pour lesquels aucune autorisation n’a été délivrée en vertu du règlement (CE) no 726/2004, la notification à l’autorité compétente s’entend sans préju­ dice des autres procédures prévues par la législation de cet État membre, et sans préjudice du paiement d’une redevance à l’autorité compétente pour l’examen de la notification.

4. Pour les médicaments bénéficiant d’une autorisation en vertu du règlement (CE) no 726/2004, le distributeur adresse la notification prévue au paragraphe 3 du présent article au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et à l’Agence. Une redevance est due à l’Agence pour la vérification du respect des conditions imposées par la législation de l’Union relative aux médicaments et par les autorisations de mise sur le marché.

▼B

Article 77

▼M11 1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la distribution en gros des médicaments soit soumise à la possession d’une autorisation d’exercer l’activité de grossiste en médicaments, précisant les locaux, situés sur leur territoire, pour lesquels elle est valable.

▼B 2. Lorsque les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médi­ caments au public peuvent également, en vertu de leur législation natio­ nale, exercer une activité de grossiste, ces personnes sont soumises à l'autorisation visée au paragraphe 1.

▼B

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3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte celle de distribuer en gros les médicaments concernés par cette autorisation. La possession d'une autorisation d'exercer l'activité de grossiste en médica­ ments ne dispense pas de l'obligation de posséder l'autorisation de fabrication et de respecter les conditions fixées à cet égard, même lorsque l'activité de fabrication ou d'importation est exercée accessoire­ ment.

▼M11 4. Les États membres enregistrent les informations relatives aux auto­ risations visées au paragraphe 1 du présent article dans la banque de données de l’Union visée à l’article 111, paragraphe 6. À la requête de la Commission ou de tout État membre, les États membres sont tenus de fournir toute information utile concernant les autorisations individuelles qu’ils ont octroyées en vertu du paragraphe 1 du présent article.

5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l’activité de gros­ siste en médicaments, et l’inspection de leurs locaux, sont effectués sous la responsabilité de l’État membre qui a octroyé l’autorisation pour les locaux situés sur son territoire.

▼B 6. L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au paragraphe 1 suspend ou retire cette autorisation si les conditions d'autorisation cessent d'être remplies. Il en informe immédiatement les autres États membres et la Commission.

7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titulaire d'une autorisation octroyée par un autre État membre en vertu du paragraphe 1, les conditions d'autorisation ne sont pas ou ne sont plus respectées, il en informe immédiatement la Commission et l'autre État membre concerné. Celui-ci prend toutes les mesures nécessaires et communique à la Commission et au premier État membre les décisions prises et les motifs de ces décisions.

Article 78

Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen de la demande de l'autorisation de distribution n'excède pas quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente de l'État membre concerné.

Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du demandeur qu'il fournisse toute information nécessaire concernant les conditions d'auto­ risation. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, le délai prévu au premier alinéa est suspendu jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.

Article 79

Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:

a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffi­ sants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;

▼B

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b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne responsable désignée, qualifiée dans les conditions prévues par la législation de l'État membre concerné;

c) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 80.

Article 80

Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:

a) rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 79, point a), en tout temps accessibles aux agents chargés de leur inspection;

b) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès de personnes qui, soit possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont dispensées de cette autorisation en vertu de l'article 77, paragraphe 3;

c) ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit possè­ dent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit sont autori­ sées ou habilitées dans l'État membre concerné à délivrer des médicaments au public;

▼M11 c bis) vérifier que les médicaments reçus n’ont pas été falsifiés en

contrôlant les dispositifs de sécurité sur l’emballage extérieur, conformément aux exigences établies dans les actes délégués visés à l’article 54 bis, paragraphe 2;

▼B d) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre

effective de toute action de retrait du marché ordonnée par les autorités compétentes ou engagée en coopération avec le fabri­ cant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament;

▼M11 e) conserver une documentation soit sous forme de factures

d’achats-ventes ou sous forme informatisée, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d’entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseigne­ ments suivants:

— la date,

— la dénomination du médicament,

— la quantité reçue, fournie ou ayant fait l’objet d’un courtage,

— le nom et l’adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas,

— le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médi­ caments portant les dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o);

▼B f) tenir la documentation visée au point e) à la disposition des

autorités compétentes, à des fins d'inspection, durant une période de cinq ans;

g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'article 84;

▼B

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h) maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités;

i) informer immédiatement l’autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché des médica­ ments qu’ils reçoivent ou qui leur sont proposés et qu’ils iden­ tifient comme étant falsifiés ou qu’ils soupçonnent d’être falsi­ fiés.

Aux fins du point b), lorsque le médicament est obtenu auprès d’un autre grossiste, les titulaires de l’autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution. Cela implique de vérifier qu’il détient une autorisation de distribution en gros.

Lorsque le médicament est obtenu auprès du fabricant ou de l’importa­ teur, les titulaires de l’autorisation de distribution en gros doivent véri­ fier que le fabricant ou l’importateur détient une autorisation de fabri­ cation.

Lorsque un médicament est obtenu par courtage, les titulaires de l’au­ torisation de distribution en gros doivent vérifier que le courtier impliqué satisfait aux exigences fixées par la présente directive.

▼M4

Article 81

En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharmaciens et aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public, les États membres n'imposent au titulaire d'une autorisation de distribution octroyée par un autre État membre aucune obligation, notamment les obligations de service public, plus stricte que celles qu'ils imposent aux personnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à exercer une activité équivalente.

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ainsi que les distributeurs de ce médicament mis sur le marché de façon effective dans un État membre assurent, dans la limite de leur responsabilité respective, un approvisionnement approprié et continu de ce médicament pour les pharmacies et les personnes autorisées à déli­ vrer des médicaments de manière à couvrir les besoins des patients de l'État membre concerné.

Il convient, en outre, que les modalités de mise en œuvre du présent article soient justifiées par des raisons de protection de la santé publique et proportionnées par rapport à l'objectif de cette protection, dans le respect des règles du traité, et notamment de celles relatives à la libre circulation des marchandises et à la concurrence.

▼B

Article 82

Pour toute fourniture de médicaments à une personne autorisée ou habilitée à délivrer des médicaments au public, dans l'État membre concerné, le grossiste autorisé doit joindre tout document permettant de connaître:

— la date,

▼M11

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— le nom et la forme pharmaceutique du médicament,

▼B — la quantité fournie,

— le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire,

▼M11 — le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments

portant des dispositifs de sécurité visés à l’article 54, point o).

▼B Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour assurer que les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public soient à même de fournir les informations permettant de retracer la voie de distribution de chaque médicament.

Article 83

Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux exigences plus strictes auxquelles les États membres soumettent la distribution en gros:

— des substances narcotiques ou psychotropes sur leur territoire,

— des médicaments dérivés du sang,

— des médicaments immunologiques,

— des médicaments radiopharmaceutiques.

▼M4

Article 84

La Commission publie des lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution. Elle consulte à cette fin le comité des médi­ caments à usage humain et le comité pharmaceutique institué par la décision 75/320/CEE du Conseil (1).

Article 85

Le présent titre est applicable aux médicaments homéopathiques.

▼M12

Article 85 bis

Dans le cas d'une distribution en gros de médicaments vers des pays tiers, l'article 76 et l'article 80, premier alinéa, point c), ne s'appliquent pas. En outre, l'article 80, premier alinéa, points b) et c bis), ne s'ap­ plique pas lorsqu'un médicament est reçu directement en provenance d'un pays tiers sans être importé. Dans ce cas, cependant, les distribu­ teurs en gros veillent à ce que les médicaments ne soient obtenus qu'auprès de personnes qui sont autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments conformément aux dispositions juridiques et administra­ tives en vigueur dans le pays tiers concerné. Lorsque des distributeurs en gros fournissent des médicaments à des personnes de pays tiers, ils veillent à ne les fournir qu'à des personnes qui sont autorisées ou habilitées à recevoir des médicaments en vue de la distribution en gros ou de la délivrance au public conformément aux dispositions juri­ diques et administratives en vigueur dans le pays tiers concerné. Les exigences visées à l'article 82 s'appliquent à la fourniture de médica­ ments à des personnes de pays tiers autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments au public.

▼M4

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(1) JO L 147 du 9.6.1975, p. 23.

Article 85 ter

1. Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments veillent à ce que les médicaments objets du courtage soient couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée en vertu du règlement (CE) no 726/2004 ou par les autorités compétentes d’un État membre conformément à la présente directive.

Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments ont une adresse permanente et des coordonnées dans l’Union afin de permettre aux autorités compétentes de les identifier et de les situer avec exactitude, de communiquer avec elles et de surveiller leurs acti­ vités.

Les exigences visées à l’article 80, points d) à i), s’appliquent mutatis mutandis au courtage de médicaments.

2. Seules les personnes enregistrées auprès de l’autorité compétente de l’État membre où est située l’adresse permanente visée au paragraphe 1 peuvent exercer des activités de courtage de médicaments. Elles soumettent aux fins de l’enregistrement, au minimum, leur nom et leur raison sociale ainsi que leur adresse permanente. Elles communi­ quent sans retard injustifié à l’autorité compétente toute modification de ces informations.

Les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments qui avaient commencé leurs activités avant le 2 janvier 2013 s’enregistrent auprès de l’autorité compétente au plus tard le 2 mars 2013.

L’autorité compétente consigne les informations visées au premier alinéa dans un registre accessible au public.

3. Les lignes directrices visées à l’article 84 comprennent des dispo­ sitions spécifiques relatives au courtage.

4. Le présent article s’entend sans préjudice de l’article 111. Les inspections visées à l’article 111 ont lieu sous la responsabilité de l’État membre dans lequel la personne exerçant des activités de courtage de médicaments est enregistrée.

Si une personne exerçant des activités de courtage de médicaments ne se conforme pas aux exigences énoncées dans le présent article, l’auto­ rité compétente peut décider de la rayer du registre visé au paragraphe 2. L’autorité compétente en informe ladite personne.

TITRE VII bis

VENTE À DISTANCE AU PUBLIC

Article 85 quarter

1. Sans préjudice des législations nationales qui interdisent l’offre à la vente à distance au public de médicaments soumis à prescription, au moyen de services de la société de l’information, les États membres veillent à ce que les médicaments soient offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information tels que définis dans la directive 98/34/CE du Parlement européen et du Conseil du 22 juin 1998 prévoyant une procédure d’information dans le domaine des normes et réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l’information (1), aux conditions suivantes:

a) la personne physique ou morale offrant des médicaments est auto­ risée ou habilitée à délivrer des médicaments au public, également à distance, conformément à la législation nationale de l’État membre dans lequel cette personne est établie;

▼M11

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(1) JO L 204 du 21.7.1998, p. 37.

b) la personne visée au point a) a notifié à l’État membre dans lequel elle est établie, au minimum, les informations suivantes:

i) le nom ou la raison sociale et l’adresse permanente du lieu d’activité à partir duquel ces médicaments sont fournis;

ii) la date de début de l’activité d’offre à la vente à distance de médicaments au public au moyen de services de la société de l’information;

iii) l’adresse du site internet utilisé à cette fin et toutes les informa­ tions nécessaires pour identifier ce site internet;

iv) le cas échéant, la classification, conformément au titre VI, des médicaments offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information.

S’il y a lieu, ces informations sont mises à jour;

c) les médicaments respectent la législation nationale de l’État membre de destination conformément à l’article 6, paragraphe 1;

d) sans préjudice des obligations d’information énoncées dans la direc­ tive 2000/31/CE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2000 relative à certains aspects juridiques des services de la société de l’information, et notamment du commerce électronique, dans le marché intérieur («directive sur le commerce électro­ nique») (1), le site internet offrant des médicaments contient au mini­ mum:

i) les coordonnées de l’autorité compétente ou de l’autorité qui reçoit la notification conformément au point b);

ii) un lien hypertexte vers le site internet de l’État membre d’éta­ blissement visé au paragraphe 4;

iii) le logo commun visé au paragraphe 3, clairement affiché sur chaque page du site internet qui a trait à l’offre à la vente à distance de médicaments au public. Le logo commun contient un lien hypertexte vers les données concernant la personne figurant sur la liste visée au paragraphe 4, point c).

2. Les États membres peuvent imposer des conditions, justifiées par la protection de la santé publique, pour la délivrance au détail, sur leur territoire, de médicaments offerts à la vente à distance au public au moyen de services de la société de l’information.

3. Un logo commun est mis en place, qui est reconnaissable à travers l’Union, tout en permettant l’identification de l’État membre dans lequel est établie la personne offrant à la vente à distance des médicaments au public. Ce logo est clairement affiché sur les sites internet offrant à la vente à distance des médicaments au public conformément au para­ graphe 1, point d).

De manière à harmoniser le fonctionnement du logo commun, la Commission adopte des actes d’exécution concernant:

a) les exigences techniques, électroniques et cryptographiques permet­ tant la vérification de l’authenticité du logo commun;

▼M11

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(1) JO L 178 du 17.7.2000, p. 1.

b) le design du logo commun.

Ces actes d’exécution sont, le cas échéant, modifiés pour tenir compte du progrès technique et scientifique. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2.

4. Chaque État membre met en place un site internet fournissant, au minimum, les éléments suivants:

a) des informations sur la législation nationale applicable à l’offre à la vente à distance de médicaments au public au moyen de services de la société de l’information, y compris des informations sur le fait qu’il peut y avoir des différences entre les États membres concernant la classification des médicaments et les conditions de leur délivrance;

b) des informations sur la finalité du logo commun;

c) la liste des personnes offrant à la vente à distance des médicaments au public au moyen de services de la société de l’information confor­ mément au paragraphe 1 et l’adresse de leur site internet;

d) des informations générales sur les risques liés aux médicaments fournis illégalement au public au moyen de services de la société de l’information.

Ce site internet contient un lien hypertexte vers le site internet visé au paragraphe 5.

5. L’Agence met en place un site internet fournissant les informa­ tions visées au paragraphe 4, points b) et d), des informations sur la législation de l’Union applicable aux médicaments falsifiés ainsi que des liens hypertexte vers les sites internet des États membres visés au para­ graphe 4. Le site internet de l’Agence mentionne explicitement que les sites internet des États membres contiennent des informations sur les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des médicaments à distance au public au moyen de services de la société de l’information dans l’État membre concerné.

6. Sans préjudice de la directive 2000/31/CE et des exigences énon­ cées dans le présent titre, les États membres prennent les mesures nécessaires pour que les personnes autres que celles visées au para­ graphe 1 offrant à la vente à distance des médicaments au public au moyen de services de la société de l’information et exerçant leur activité sur leur territoire soient soumises à des sanctions efficaces, proportion­ nées et dissuasives.

Article 85 quinquies

Sans préjudice des compétences des États membres, la Commission, en coopération avec l’Agence et avec les autorités des États membres, mène ou soutient des campagnes d’information visant le grand public sur les dangers des médicaments falsifiés. Ces campagnes sensibilisent les consommateurs aux risques liés aux médicaments fournis illégale­ ment à distance au public au moyen de services de la société de l’in­ formation et au fonctionnement du logo commun, des sites internet des États membres et du site internet de l’Agence.

▼M11

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TITRE VIII

PUBLICITÉ

Article 86

1. Aux fins du présent titre, on entend par «publicité pour des médi­ caments» toute forme de démarchage d'information, de prospection ou d'incitation qui vise à promouvoir la prescription, la délivrance, la vente ou la consommation de médicaments; elle comprend en particulier:

— la publicité pour les médicaments auprès du public,

— la publicité pour les médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer,

— la visite des délégués médicaux auprès de personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,

— la fourniture d'échantillons,

— les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments par l'octroi, l'offre ou la promesse d'avantages, pécuniaires ou en nature, sauf lorsque leur valeur intrinsèque est minime,

— le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles assistent des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments,

— le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments, et notamment la prise en charge de leurs frais de déplacement et de séjour à cette occasion.

2. Ne sont pas couverts par le présent titre:

— l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions du titre V,

— la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout document non publicitaire, nécessaire pour répondre à une question précise sur un médicament particulier,

— les informations concrètes et les documents de référence relatifs, par exemple, aux changements d'emballages, aux mises en garde concer­ nant les effets indésirables dans le cadre de la pharmacovigilance, ainsi qu'aux catalogues de vente et aux listes de prix pour autant que n'y figure aucune information sur le médicament,

▼M4 — les informations relatives à la santé humaine ou à des maladies

humaines, pour autant qu'il n'y ait pas de référence, même indirecte, à un médicament.

▼B

Article 87

1. Les États membres interdisent toute publicité faite à l'égard d'un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché conforme au droit communautaire n'a pas été délivrée.

▼B

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2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament doivent être conformes aux renseignements figurant dans le résumé des caractéris­ tiques du produit.

3. La publicité faite à l'égard d'un médicament:

— doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le présentant de façon objective et sans en exagérer les propriétés,

— ne peut être trompeuse.

▼M4

Article 88

1. Les États membres interdisent la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments:

a) qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale, confor­ mément au titre VI;

b) qui contiennent des substances définies comme des psychotropes ou des stupéfiants selon les conventions internationales, telles que les conventions des Nations unies de 1961 et de 1971.

2. Les médicaments qui, par leur composition et leur objectif, sont destinés à être utilisés sans intervention d'un médecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien, et conçus dans cette optique, peuvent faire l'objet d'une publicité auprès du grand public.

3. Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments qui sont remboursa­ bles.

4. L'interdiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas aux campagnes de vaccination faites par l'industrie et approuvées par les autorités compétentes des États membres.

5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préjudice de l'article 14 de la directive 89/552/CEE.

6. Les États membres interdisent la distribution directe de médica­ ments au public à des fins promotionnelles par l'industrie.

TITRE VIII bis

INFORMATION ET PUBLICITÉ

Article 88 bis

Dans les trois ans suivant la date d'entrée en vigueur de la directive 2004/726/CE, la Commission présente au Parlement européen et au Conseil, après consultation des organisations de patients et de consom­ mateurs, des organisations de médecins et de pharmaciens, des États membres et des autres parties intéressées, un rapport sur les pratiques actuelles en matière de communication d'information — notamment par Internet — et sur leurs risques et leurs avantages pour les patients.

▼B

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Après l'analyse de ces données, la Commission formule, s'il y a lieu, des propositions définissant une stratégie d'information assurant une infor­ mation de qualité, objective, fiable et non publicitaire sur les médica­ ments ainsi que les autres traitements et elle aborde la question de la responsabilité de la source d'information.

▼B

Article 89

1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament doit:

a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du message soit évident et que le produit soit clairement identifié comme médi­ cament;

b) comporter au moins:

▼M4 — le nom du médicament, ainsi que la dénomination commune

lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active,

▼B — les informations indispensables pour un bon usage du médica­

ment,

— une invitation expresse et lisible à lire attentivement les instruc­ tions figurant sur la notice ou sur l'emballage extérieur, selon le cas.

▼M4 2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament auprès du public peut, nonobstant les dispositions du paragraphe 1, ne comporter que le nom du médicament, sa dénomina­ tion commune internationale, lorsqu'elle existe, ou la marque du médi­ cament, lorsqu'il s'agit exclusivement d'une publicité de rappel.

▼B

Article 90

La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament ne peut comporter aucun élément qui:

a) ferait apparaître la consultation médicale ou l'intervention chirurgi­ cale comme superflue, en particulier en offrant un diagnostic ou en préconisant un traitement par correspondance;

b) suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets indési­ rables, supérieur ou égal à celui d'un autre traitement ou d'un autre médicament;

c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être améliorée par l'utilisation du médicament;

d) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être affectée en cas de non-utilisation du médicament; cette interdiction ne s'ap­ plique pas aux campagnes de vaccination visées à l'article 88, para­ graphe 4;

e) s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants;

f) se référerait à une recommandation émanant de scientifiques, de professionnels de la santé ou de personnes qui, bien que n'étant ni des scientifiques ni des professionnels de la santé, peuvent, de par leur notoriété, inciter à la consommation de médicaments;

▼M4

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 80

g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un produit cosmétique ou à un autre produit de consommation;

h) suggérerait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est due au fait qu'il s'agit d'une substance naturelle;

i) pourrait induire, par une description ou une figuration détaillée de l'anamnèse à un faux autodiagnostic;

j) se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à des attestations de guérison;

k) utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des représen­ tations visuelles des altérations du corps humain dues à des maladies ou à des lésions, ou l'action d'un médicament dans le corps humain ou des parties de celui-ci .

▼M4 __________

▼B

Article 91

1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer doit comporter:

— les informations essentielles compatibles avec le résumé des carac­ téristiques du produit,

— la classification du médicament en matière de délivrance.

Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité comporte le prix de vente ou tarif indicatif des différentes présentations et les conditions de remboursement par les organismes de sécurité sociale.

▼M4 2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer peut, nonobstant le paragraphe 1, ne comporter que le nom du médicament, sa dénomination commune internationale, lorsqu'elle existe, ou la marque du médicament, lorsqu'il s'agit exclusivement d'une publicité de rappel.

▼B

Article 92

1. Toute documentation relative à un médicament, qui est communi­ quée dans le cadre de la promotion de ce médicament auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer, doit inclure au moins les informations visées à l'article 91, paragraphe 1, et préciser la date à laquelle elle a été établie ou révisée en dernier lieu.

2. Toutes les informations contenues dans la documentation visée au paragraphe 1 doivent être exactes, actuelles, vérifiables et suffisamment complètes pour permettre au destinataire de se faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médicament.

3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à des revues médicales ou à des ouvrages scientifiques, qui sont utilisés dans la documentation visée au paragraphe 1, doivent être reproduits fidèlement et la source exacte doit être précisée.

▼B

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Article 93

1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme qui les emploie de façon adéquate et posséder des connaissances scientifiques suffisantes pour donner des renseignements précis et aussi complets que possible sur les médicaments qu'ils présentent.

2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus de remettre à la personne visitée ou de tenir à sa disposition, pour chacun des médicaments qu'ils présentent, le résumé des caractéristiques du produit complété, si la législation de l'État membre le permet, par les informations sur le prix et les conditions de remboursement visées à l'article 91, paragraphe 1.

3. Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service scienti­ fique visé à l'article 98, paragraphe 1, toutes les informations relatives à l'utilisation des médicaments dont ils assurent la publicité, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables qui leur sont communiqués par les personnes visitées.

Article 94

1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer, il est interdit d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces personnes une prime, un avan­ tage pécuniaire ou un avantage en nature à moins que ceux-ci ne soient de valeur négligeable et n'aient trait à l'exercice de la médecine ou de la pharmacie.

▼M4 2. L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion de médi­ caments, doit toujours être strictement limitée à leur objectif principal; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les profession­ nels de santé.

▼B 3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médicaments ne peuvent solliciter ou accepter aucune des incitations interdites en vertu du paragraphe 1 ou contraires aux dispositions du paragraphe 2.

4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans des États membres en matière de prix, de marges et de remises ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2 et 3.

▼M4

Article 95

Les dispositions de l'article 94, paragraphe 1, ne font pas obstacle à l'hospitalité offerte, de manière directe ou indirecte, lors de manifesta­ tions à caractère exclusivement professionnel et scientifique; cette hospi­ talité doit toujours être strictement limitée à l'objectif scientifique prin­ cipal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les professionnels de santé.

▼B

Article 96

1. Des échantillons gratuits ne peuvent être remis à titre exceptionnel qu'aux personnes habilitées à prescrire et dans les conditions suivantes:

a) le nombre d'échantillons fourni pour chaque médicament par an et par prescripteur doit être limité;

▼B

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b) chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une demande écrite, datée et signée, émanant du prescripteur;

c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantillons, un système approprié de contrôle et de responsabilité;

▼M4 d) aucun échantillon ne doit être plus grand que le plus petit condition­

nement commercialisé;

▼B e) chaque échantillon doit porter la mention «échantillon médical

gratuit — ne peut être vendu» ou toute autre indication de signifi­ cation analogue;

f) chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du résumé des caractéristiques du produit;

g) aucun échantillon de médicaments contenant des psychotropes ou des stupéfiants, au sens des conventions internationales telles que la convention des Nations unies de 1961 et 1971, ne peut être délivré.

2. Les États membres peuvent restreindre davantage la distribution des échantillons de certains médicaments.

Article 97

1. Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens adéquats et efficaces pour contrôler la publicité faite à l'égard des médicaments. Ces moyens, qui peuvent se fonder sur un système de contrôle préala­ ble, doivent en tous cas comporter des dispositions selon lesquelles les personnes ou organisations ayant, selon la législation nationale, un intérêt légitime à l'interdiction d'une publicité incompatible avec le présent titre peuvent intenter une action en justice contre cette publicité ou porter cette publicité devant un organe administratif compétent soit pour statuer sur les plaintes, soit pour engager les poursuites judiciaires appropriées.

2. Dans le cadre des dispositions juridiques visées au paragraphe 1, les États membres confèrent aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant, au cas où ceux-ci estiment que ces mesures sont nécessaires compte tenu de tous les intérêts en jeu, et notamment de l'intérêt général:

— à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire ordonner la cessation de cette publicité,

ou

— à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites appropriées en vue de faire ordonner l'interdiction de la publicité trompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été portée à la connaissance du public, mais que sa publication est imminente,

même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice réel, ou d'une intention ou négligence de la part de l'annonceur.

3. Les États membres prévoient que les mesures visées au paragraphe 2 peuvent être prises dans le cadre d'une procédure accélérée avec effet provisoire ou définitif.

Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des deux options prévues au premier alinéa sera retenue.

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4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou aux organes administratifs des compétences les habilitant, en vue d'éliminer les effets persistants d'une publicité trompeuse dont la cessation a été ordonnée par une décision définitive:

— à exiger la publication de cette décision en tout ou en partie et dans la forme qu'ils jugent adéquate,

— à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectificatif.

5. Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volontaire de la publicité faite à l'égard des médicaments par des organismes d'autoré­ glementation et le recours à de tels organismes, s'il existe des procé­ dures devant de tels organismes en plus des procédures juridictionnelles ou administratives visées au paragraphe 1.

Article 98

1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché établit au sein de son entreprise un service scientifique chargé de l'information relative aux médicaments qu'il met sur le marché.

2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

— tient à la disposition des autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique ou leur communique un exemplaire de toute publicité émise par son entreprise, accompagné d'une fiche indiquant les destinataires, le mode de diffusion et la date de première diffusion,

— s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son entreprise est conforme aux prescriptions du présent titre,

— vérifie que les délégués médicaux employés par son entreprise sont formés de façon adéquate et respectent les obligations qui leur incombent en vertu de l'article 93, paragraphes 2 et 3,

— fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique l'information et l'assistance que ceux-ci requièrent dans l'exercice de leurs compétences,

— veille à ce que les décisions prises par les autorités ou organes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique soient immédia­ tement et complètement respectées.

▼M4 3. Les États membres n'interdisent pas les activités de copromotion d'un même médicament par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et une ou plusieurs entreprises désignées par ce dernier.

▼B

Article 99

Les États membres prennent les mesures appropriées pour assurer l'ap­ plication des dispositions du présent titre et notamment déterminent les sanctions à appliquer en cas d'infraction aux dispositions adoptées en exécution du présent titre.

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Article 100

La publicité concernant les médicaments homéopathiques visés à l'ar­ ticle 14, paragraphe 1, est soumise aux dispositions du présent titre, à l'exception de l'article 87, paragraphe 1.

Toutefois, seules les informations visées à l'article 69, paragraphe 1, peuvent être utilisées dans la publicité concernant ces médicaments.

▼M10

TITRE IX

PHARMACOVIGILANCE

CHAPITRE 1

Dispositions générales

Article 101

1. Les États membres mettent en œuvre un système de pharmacovi­ gilance en vue de s’acquitter des tâches qui leur incombent en matière de pharmacovigilance et de participation aux activités de l’Union dans ce domaine.

Le système de pharmacovigilance sert à recueillir des informations concernant les risques que présentent les médicaments pour la santé des patients ou pour la santé publique. Ces informations concernent en particulier les effets indésirables survenant chez l’homme, aussi bien en cas d’utilisation d’un médicament conformément aux termes de son autorisation de mise sur le marché, que lors d’une utilisation non conforme aux termes de l’autorisation de mise sur le marché, de même que les effets indésirables liés à une exposition professionnelle.

2. Les États membres recourent au système de pharmacovigilance visé au paragraphe 1 pour procéder à l’évaluation scientifique de toutes les informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou de les réduire et, au besoin, pour prendre des mesures d’ordre réglementaire concernant l’autorisation de mise sur le marché. Ils réalisent un examen périodique de leur système de pharma­ covigilance et en communiquent les résultats à la Commission le 21 septembre 2013 au plus tard, et tous les deux ans par la suite.

3. Chaque État membre désigne une autorité compétente pour l’ac­ complissement des activités de pharmacovigilance.

4. La Commission peut demander aux États membres de participer, sous la coordination de l’Agence, à des travaux de normalisation et d’harmonisation internationales de mesures techniques dans le domaine de la pharmacovigilance.

Article 102

Les États membres:

a) prennent toutes les mesures appropriées pour encourager les patients, les médecins, les pharmaciens et les autres professionnels de la santé à signaler les effets indésirables suspectés à l’autorité nationale compétente; pour mener à bien ces tâches, les associations de consommateurs, de patients et de professionnels de la santé peuvent être associées, selon le cas;

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b) facilitent la notification de ces effets par les patients en mettant à leur disposition, en plus des moyens de déclaration en ligne, d’autres modes de déclaration;

c) prennent toutes mesures utiles pour obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l’évaluation scientifique des noti­ fications d’effets indésirables suspectés;

d) veillent à ce que le public reçoive en temps utile les informations importantes relatives aux questions de pharmacovigilance liées à l’utilisation d’un médicament en les publiant sur le portail web et, au besoin, par d’autres moyens d’information accessibles pour le public;

e) veillent, par des méthodes de recueil d’informations et, au besoin, par le suivi des notifications d’effets indésirables suspectés, à ce que toutes les mesures appropriées soient prises pour identifier clairement tout médicament biologique prescrit, délivré ou vendu sur leur terri­ toire et faisant l’objet d’une notification d’effets indésirables suspec­ tés, en prenant soin d’indiquer le nom du médicament, au sens de l’article 1er, point 20, et le numéro du lot;

f) prennent les mesures nécessaires pour que tout titulaire d’une auto­ risation de mise sur le marché qui ne s’acquitte pas des obligations énoncées au présent titre fasse l’objet de sanctions effectives, propor­ tionnées et dissuasives.

Aux fins de l’application du premier alinéa, points a) et e), les États membres peuvent imposer des obligations spécifiques aux médecins, aux pharmaciens et aux autres professionnels de la santé.

Article 103

Un État membre peut déléguer toute tâche qui lui incombe en vertu du présent titre à un autre État membre, pour autant que ce dernier y consente par écrit. Chaque État membre ne peut représenter plus d’un autre État membre.

L’État membre qui délègue des tâches à un autre en informe par écrit la Commission, l’Agence et tous les autres États membres. L’État membre qui délègue des tâches et l’Agence rendent cette information publique.

Article 104

1. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché mettent en œuvre un système de pharmacovigilance équivalent au système de phar­ macovigilance de l’État membre concerné tel que visé à l’article 101, paragraphe 1, en vue de s’acquitter des tâches de pharmacovigilance qui leur incombent.

2. Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché recourent au système de pharmacovigilance visé au paragraphe 1 pour procéder à l’évaluation scientifique de toutes les informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou de les réduire au minimum et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées.

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Les titulaires d’autorisations de mise sur le marché réalisent un audit périodique de leur système de pharmacovigilance. Ils consignent par écrit les principaux résultats de cet audit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et, en fonction de ces résultats, font le nécessaire pour élaborer et mettre en œuvre un plan d’action adéquat visant à remédier aux problèmes constatés. Une fois les mesures correc­ tives intégralement mises en œuvre, les mentions consignées peuvent être supprimées.

3. Dans le cadre du système de pharmacovigilance, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

a) a de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable pour la pharma­ covigilance;

b) gère et met à disposition, sur demande, un dossier permanent du système de pharmacovigilance;

c) met en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médi­ cament;

d) surveille les résultats des mesures de réduction des risques qui sont prévues dans le plan de gestion des risques ou qui correspondent à des conditions dont est assortie l’autorisation de mise sur le marché conformément aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis;

e) tient à jour le système de gestion des risques et surveille les données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements des risques existants ou une modification du rapport bénéfice/risque des médicaments.

La personne qualifiée visée au premier alinéa, point a), réside et exerce ses activités dans l’Union et est responsable de la mise en place et de la gestion du système de pharmacovigilance. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché communique le nom et les coordonnées de la personne qualifiée à l’autorité compétente et à l’Agence.

4. Nonobstant les dispositions du paragraphe 3, les autorités natio­ nales compétentes peuvent exiger la désignation d’une personne de référence en matière de pharmacovigilance au niveau national rattachée à la personne qualifiée responsable pour les activités de pharmacovigi­ lance.

Article 104 bis

1. Sans préjudice des paragraphes 2, 3 et 4 du présent article et par dérogation aux dispositions de l’article 104, paragraphe 3, point c), les titulaires d’autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012 ne sont pas tenus de mettre en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament.

2. L’autorité nationale compétente peut imposer au titulaire d’une autorisation de mise sur le marché l’obligation de mettre en œuvre un système de gestion des risques conformément à l’article 104, paragraphe 3, point c), si elle a des préoccupations quant aux risques pouvant modifier le rapport bénéfice/risque d’un médicament autorisé. Dans ce contexte, l’autorité nationale compétente exige également du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché qu’il lui communique une descrip­ tion détaillée du système de gestion des risques qu’il compte mettre en place pour le médicament concerné.

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L’imposition de telles obligations est dûment justifiée, et notifiée par écrit et elle spécifie les délais fixés pour la transmission de la descrip­ tion détaillée du système de gestion des risques.

3. L’autorité nationale compétente prévoit la possibilité, pour le titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché, de fournir des observations écrites en réponse à l’imposition de l’obligation, dans un délai qu’elle détermine, pour autant que le titulaire en fasse la demande dans les trente jours à compter de la réception de la notification écrite de l’obli­ gation.

4. En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, l’autorité nationale compétente retire ou confirme l’obligation. Si l’autorité nationale compétente confirme l’obligation, l’autorisation de mise sur le marché est modifiée en conséquence, de manière à y faire figurer les mesures à prendre dans le cadre du système de gestion des risques en tant que conditions de l’autorisation de mise sur le marché, conformément aux dispositions de l’article 21 bis, point a).

Article 105

La gestion des fonds destinés à financer les activités liées à la pharma­ covigilance, le fonctionnement des réseaux de communication et la surveillance du marché sont placés sous le contrôle permanent des autorités nationales compétentes afin de garantir leur indépendance dans l’exécution de ces activités de pharmacovigilance.

Le premier alinéa ne fait pas obstacle à la perception de redevances auprès des titulaires d’autorisations de mise sur le marché pour l’exé­ cution de ces activités par les autorités nationales compétentes à condi­ tion que leur indépendance dans l’exécution de ces activités de phar­ macovigilance soit strictement garantie.

CHAPITRE 2

Transparence et communications

Article 106

Chaque État membre met en place et gère un portail web national sur les médicaments, en liaison avec le portail web européen des médica­ ments institué conformément à l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004. Les États membres utilisent ces portails web nationaux sur les médicaments pour rendre publics, au minimum, les éléments suivants:

a) les rapports publics d’évaluation, ainsi qu’une synthèse desdits rapports;

b) les résumés des caractéristiques des produits et les notices;

c) des synthèses des plans de gestion des risques relatifs à des médi­ caments autorisés conformément à la présente directive;

d) la liste des médicaments visée à l’article 23 du règlement (CE) no 726/2004;

e) des informations relatives aux différents modes de notification des effets indésirables suspectés des médicaments aux autorités natio­ nales compétentes par les professionnels de la santé et les patients, dont les formulaires structurés mis en ligne visés à l’article 25 du règlement (CE) no 726/2004.

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Article 106 bis

1. Dès que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché a l’intention de diffuser au grand public un avis relatif à des questions de pharmacovigilance concernant l’utilisation d’un médicament et, en tout état de cause, avant la diffusion d’un tel avis ou simultanément, il est tenu d’en informer les autorités nationales compétentes, l’Agence et la Commission.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que les informations destinées au grand public soient présentées de façon objec­ tive et ne soient pas trompeuses.

2. Exception faite des cas où la protection de la santé publique requiert une communication publique urgente, les États membres, l’Agence et la Commission s’informent mutuellement vingt-quatre heures au plus tard avant la diffusion au grand public d’un avis relatif à des questions de pharmacovigilance.

3. S’agissant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés dans plusieurs États membres, l’Agence est responsable de la coordination, entre les autorités nationales compé­ tentes, des avis de sécurité et arrête des calendriers pour la diffusion publique des informations.

Sous la coordination de l’Agence, les États membres s’efforcent de s’accorder sur un message commun relatif à la sécurité du médicament concerné et sur les calendriers à prévoir pour la diffusion des avis de sécurité. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharma­ covigilance fournit, à la demande de l’Agence, des conseils concernant ces avis de sécurité.

4. Lorsque l’Agence ou les autorités nationales compétentes rendent publiques des informations au sens des paragraphes 2 et 3, toute infor­ mation à caractère personnel ou présentant un caractère de confidentia­ lité commerciale est supprimée, à moins que sa divulgation ne soit nécessaire à la protection de la santé publique.

CHAPITRE 3

Enregistrement, notification et évaluation des informations de phar­ macovigilance

S e c t i o n 1

E n r e g i s t r e m e n t e t n o t i f i c a t i o n d e s e f f e t s i n d é s i r a b l e s s u s p e c t é s

Article 107

1. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché sont tenus d’enregistrer tous les effets indésirables suspectés qui sont survenus dans l’Union ou les pays tiers et dont ils ont connaissance, que ces effets aient été signalés spontanément par des patients ou des profes­ sionnels de la santé ou observés lors d’une étude postautorisation.

Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché veillent à ce que ces notifications soient accessibles en un point unique dans l’Union.

Par dérogation aux dispositions du premier alinéa, les effets indésirables observés lors d’un essai clinique sont enregistrés et notifiés conformé­ ment à la directive 2001/20/CE.

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2. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ne peuvent refuser de prendre en compte les notifications d’effets indésirables suspectés qui leur sont adressées par voie électronique ou par tout autre moyen approprié par les patients et les professionnels de la santé.

3. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché envoient, par voie électronique, à la base de données et au réseau de traitement de données visés à l’article 24 du règlement (CE) no 726/2004 (ci-après dénommés «base de données Eudravigilance») les informations concer­ nant tout effet indésirable grave suspecté qui survient dans l’Union ou un pays tiers, et ce dans les quinze jours suivant la date à laquelle le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concerné a eu connais­ sance de l’événement.

Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché envoient, par voie électronique, à la base de données Eudravigilance les informations concernant tout effet indésirable non grave suspecté qui survient dans l’Union, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date à laquelle le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché concerné a eu connais­ sance de l’événement.

Dans le cas de médicaments contenant des substances actives visées dans la liste des publications faisant l’objet de la surveillance de l’Agence en application de l’article 27 du règlement (CE) no 726/2004, les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ne sont pas tenus de notifier à la base de données Eudravigilance les effets indésirables suspectés dont font état les publications médicales figurant sur cette liste; ils surveillent cependant toute autre publication médicale et noti­ fient tout effet indésirable suspecté.

4. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché mettent en place des procédures permettant d’obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l’évaluation scientifique des notifica­ tions d’effets indésirables suspectés. Ils recueillent également des infor­ mations de suivi concernant ces notifications et envoient les éléments nouveaux à la base de données Eudravigilance.

5. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché collaborent avec l’Agence et les États membres pour détecter les doublons dans les notifications d’effets indésirables suspectés.

Article 107 bis

1. Chaque État membre enregistre tout effet indésirable suspecté survenant sur son territoire et porté à sa connaissance par des profes­ sionnels de la santé ou des patients. Au besoin, les États membres associent les patients et les professionnels de la santé au suivi des notifications qui leur sont adressées afin de respecter les dispositions prévues à l’article 102, points c) et e).

Les États membres veillent à ce que ces effets indésirables puissent être notifiés au moyen des portails web nationaux sur les médicaments ou par tout autre moyen.

2. Lorsqu’une notification est transmise par un titulaire d’une auto­ risation de mise sur le marché, les États membres sur le territoire desquels l’effet indésirable suspecté est survenu peuvent associer le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché au suivi de la notifica­ tion.

3. Les États membres collaborent avec l’Agence et les titulaires d’au­ torisations de mise sur le marché pour détecter les doublons dans les notifications d’effets indésirables suspectés.

4. Dans les quinze jours suivant la réception des notifications d’effets indésirables graves suspectés visées au paragraphe 1, les États membres envoient celles-ci par voie électronique à la base de données Eudravi­ gilance.

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Ils envoient par voie électronique à la base de données Eudravigilance les notifications d’effets indésirables non graves suspectés dans les quatre-vingt-dix jours à compter de la réception des notifications au sens du paragraphe 1.

Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché ont accès à ces notifications par l’intermédiaire de la base de données Eudravigilance.

5. Les États membres veillent à ce que les notifications d’effets indésirables suspectés dus à une erreur liée à l’utilisation d’un médica­ ment portées à leur connaissance soient envoyées à la base de données Eudravigilance et mises à la disposition des autorités, organismes, orga­ nisations et/ou établissements chargés de la sécurité des patients sur leur territoire. Ils veillent en outre à ce que leurs autorités nationales compé­ tentes en matière de médicaments soient informées de tout effet indési­ rable suspecté qui a été notifié à une autre autorité sur leur territoire. Ces notifications sont correctement répertoriées dans les formulaires visés à l’article 25 du règlement (CE) no 726/2004.

6. Sauf pour des raisons résultant des activités de pharmacovigilance, les États membres n’imposent individuellement aucune obligation supplémentaire aux titulaires d’une autorisation de mise sur le marché pour la notification des effets indésirables suspectés.

S e c t i o n 2

R a p p o r t s p é r i o d i q u e s a c t u a l i s é s d e s é c u r i t é

Article 107 ter

1. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché soumettent à l’Agence des rapports périodiques actualisés de sécurité contenant:

a) des résumés des informations en rapport avec les bénéfices et les risques du médicament, y compris les résultats de toutes les études tenant compte de leur impact potentiel sur l’autorisation de mise sur le marché;

b) une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médica­ ment;

c) toutes les informations relatives au volume des ventes du médica­ ment ainsi que toute information que possède le titulaire de l’auto­ risation de mise sur le marché concernant le volume des prescrip­ tions, y compris une estimation de la population exposée au médi­ cament.

L’évaluation visée au point b) est effectuée sur la base de toutes les informations disponibles, y compris celles résultant d’essais cliniques réalisés pour des indications et des populations non autorisées.

Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont soumis par voie électronique.

2. L’Agence met les rapports visés au paragraphe 1 à la disposition des autorités nationales compétentes, des membres du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, du comité des médicaments à usage humain et du groupe de coordination au moyen du répertoire visé à l’article 25 bis du règlement (CE) no 726/2004.

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3. Par dérogation aux dispositions du paragraphe 1 du présent article, les titulaires d’autorisations de mise sur le marché correspondant à des médicaments visés à l’article 10, paragraphe 1, ou à l’article 10 bis, ainsi que les titulaires d’enregistrements correspondant à des médica­ ments visés aux articles 14 ou 16 bis soumettent des rapports pério­ diques actualisés de sécurité pour ces médicaments dans les cas suivants:

a) cette obligation est une condition dont l’autorisation de mise sur le marché est assortie conformément aux articles 21 bis ou 22; ou

b) à la demande d’une autorité compétente sur la base de préoccupa­ tions relatives aux données de pharmacovigilance ou à défaut de rapports périodiques actualisés de sécurité sur une substance active après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché. Les rapports d’évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité sont communiqués au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, qui estime si un rapport d’évaluation unique pour toutes les autorisations de mise sur le marché pour les médi­ caments contenant la même substance active est nécessaire et informe en conséquence le groupe de coordination ou le comité des médicaments à usage humain afin d’appliquer les procédures visées à l’article 107 quater, paragraphe 4, et à l’article 107 sexies.

Article 107 quater

1. La fréquence de transmission des rapports périodiques actualisés de sécurité est précisée dans l’autorisation de mise sur le marché.

Les dates de transmission conformes à ladite fréquence sont calculées à partir de la date de délivrance de l’autorisation.

2. S’agissant des autorisations de mise sur le marché délivrées avant le 21 juillet 2012, et qui ne sont pas assorties d’une condition spécifique concernant la fréquence et les dates de soumission des rapports pério­ diques actualisés de sécurité, leurs titulaires communiquent lesdits rapports selon les dispositions du deuxième alinéa du présent paragraphe jusqu’à ce qu’une autre fréquence ou d’autres dates de transmission soient fixées dans l’autorisation de mise sur le marché ou déterminées en application des paragraphes 4, 5 ou 6.

Les rapports périodiques actualisés de sécurité sont transmis immédia­ tement aux autorités compétentes lorsque celles-ci en font la demande ou dans le respect des dispositions suivantes:

a) si le médicament n’a pas encore été mis sur le marché, au moins tous les six mois après l’autorisation et jusqu’à la mise sur le marché;

b) si le médicament a été mis sur le marché, au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant la première mise sur le marché, une fois par an durant les deux années suivantes et tous les trois ans par la suite.

3. Le paragraphe 2 s’applique également aux médicaments qui ne sont autorisés que dans un État membre et auxquels le paragraphe 4 ne s’applique pas.

4. Lorsque des médicaments qui font l’objet d’autorisations de mise sur le marché différentes contiennent la même substance active ou la même combinaison de substances actives, la fréquence et les dates de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, définies conformément aux paragraphes 1 et 2, peuvent être modifiées et harmo­ nisées en vue de permettre une évaluation unique dans le cadre d’une procédure de partage des tâches pour le rapport périodique actualisé de sécurité, et de fournir une date de référence pour l’Union à partir de laquelle les dates de soumission sont calculées.

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La fréquence harmonisée de soumission des rapports et la date de référence pour l’Union peuvent être fixées, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, par l’un des organismes suivants:

a) le comité des médicaments à usage humain, lorsqu’au moins une des autorisations de mise sur le marché relatives aux médicaments conte­ nant la substance active concernée a été octroyée selon la procédure centralisée prévue au titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004;

b) le groupe de coordination, dans tous les autres cas que celui visé au point a).

La fréquence harmonisée pour la soumission des rapports déterminée conformément aux alinéas 1 et 2, est rendue publique par l’Agence. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché transmettent en conséquence une demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché.

5. Aux fins de l’application du paragraphe 4, la date de référence pour l’Union applicable aux médicaments contenant la même substance active ou la même combinaison de substances actives correspond à l’une des dates suivantes:

a) la date de la première autorisation de mise sur le marché, dans l’Union, d’un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives;

b) si la date visée au point a) ne peut être établie avec certitude, la plus ancienne des dates connues des autorisations de mise sur le marché pour un médicament contenant cette substance active ou cette même combinaison de substances actives.

6. Les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité des médicaments à usage humain ou, selon le cas, le groupe de coordination pour demander la fixation de dates de référence pour l’Union ou une modification de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, pour l’un des motifs suivants:

a) pour des raisons de santé publique;

b) pour éviter la duplication d’évaluations;

c) par souci d’harmonisation internationale.

Les demandes, dûment motivées, sont présentées par écrit. Le comité des médicaments à usage humain ou le groupe de coordination, après consultation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, approuve ou rejette ces demandes. Toute modifica­ tion des dates ou de la fréquence de soumission des rapports pério­ diques actualisés de sécurité est rendue publique par l’Agence. Les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché transmettent en consé­ quence une demande de modification de l’autorisation de mise sur le marché.

7. L’Agence publie une liste des dates de référence pour l’Union et des fréquences de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité par l’intermédiaire du portail web européen sur les médica­ ments.

Toute modification des dates et de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité mentionnées dans l’autorisa­ tion de mise sur le marché, résultant de l’application des paragraphes 4, 5 et 6, prend effet six mois après la date d’une telle publication.

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Article 107 quinquies

Les autorités nationales compétentes évaluent les rapports périodiques actualisés de sécurité en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé ou si le rapport bénéfice/ risque des médicaments s’est modifié.

Article 107 sexies

1. Une évaluation unique des rapports périodiques actualisés de sécu­ rité est effectuée dans le cas de médicaments autorisés dans plusieurs États membres et, en ce qui concerne les cas visés à l’article 107 quater, paragraphes 4 à 6, pour tous les médicaments contenant la même subs­ tance active ou la même combinaison de substances actives et pour lesquels une date de référence pour l’Union et une fréquence de soumis­ sion des rapports périodiques actualisés de sécurité ont été fixées.

L’évaluation unique est réalisée:

a) soit par un État membre désigné par le groupe de coordination lorsque aucune des autorisations de mise sur le marché concernées n’a été délivrée selon la procédure centralisée prévue par le titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004; ou

b) soit par un rapporteur désigné par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, lorsqu’au moins une des autorisations de mise sur le marché concernées a été délivrée selon la procédure centralisée prévue par le titre II, chapitre 1, du règlement (CE) no 726/2004.

Lors du choix de l’État membre en application du deuxième alinéa, point a), le groupe de coordination tient compte de la désignation éven­ tuelle d’un État membre de référence conformément à l’article 28, para­ graphe 1.

2. L’État membre ou, selon le cas, le rapporteur établit un rapport d’évaluation dans les soixante jours à compter de la réception du rapport périodique actualisé de sécurité et le soumet à l’Agence et aux États membres concernés. L’Agence transmet le rapport au titulaire de l’au­ torisation de mise sur le marché.

Dans les trente jours à compter de la réception du rapport d’évaluation, les États membres et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peuvent présenter des observations à l’Agence et au rapporteur ou à l’État membre.

3. Dans les quinze jours qui suivent la réception des observations visées au paragraphe 2, le rapporteur, ou l’État membre, actualise le rapport d’évaluation en tenant compte des observations transmises et le transmet au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharma­ covigilance. Lors de sa réunion suivante, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance adopte le rapport d’évaluation, avec ou sans modifications supplémentaires et émet une recommanda­ tion. La recommandation mentionne les positions divergentes, avec les motifs qui les sous-tendent. L’Agence intègre le rapport d’évaluation adopté et la recommandation dans le répertoire créé conformément à l’article 25 bis du règlement (CE) no 726/2004 et les transmet au titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché.

Article 107 septies

Après l’évaluation des rapports périodiques actualisés de sécurité, les autorités nationales compétentes examinent l’opportunité de prendre des mesures concernant l’autorisation de mise sur le marché relative au médicament en question.

▼M10

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Elles peuvent décider, le cas échéant, de maintenir, modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché.

Article 107 octies

1. Dans le cas d’une évaluation unique de rapports périodiques actua­ lisés de sécurité recommandant des mesures portant sur plusieurs auto­ risations de mise sur le marché conformément à l’article 107 sexies, paragraphe 1, dont aucune n’a été délivrée en application de la procé­ dure centralisée prévue par le chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le groupe de coordination procède à l’examen du rapport du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigi­ lance dans les trente jours à compter de sa réception et parvient à une position tendant au maintien, à la modification, à la suspension ou au retrait des autorisations de mise sur le marché en question et fixant un calendrier pour la mise en œuvre de la position convenue.

2. Si les États membres représentés au sein du groupe de coordina­ tion, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le transmet au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour maintenir, modi­ fier, suspendre ou retirer les autorisations de mise sur le marché concer­ nées, conformément au calendrier prévu dans l’accord pour leur mise en œuvre.

En cas de modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des carac­ téristiques du produit ainsi que la notice suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.

Si un accord ne peut être atteint par consensus, la position de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34.

Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.

3. Dans le cas d’une évaluation unique de rapports périodiques actua­ lisés de sécurité recommandant des mesures portant sur plusieurs auto­ risations de mise sur le marché conformément à l’article 107 sexies, paragraphe 1, dont au moins une a été délivrée selon la procédure centralisée prévue au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le comité des médicaments à usage humain procède à l’examen du rapport du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et rend un avis tendant au maintien, à la modification, à la suspension ou au retrait des autorisations en question et fixant le calen­ drier pour la mise en œuvre de son avis.

Lorsque l’avis du comité des médicaments à usage humain diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le comité des médicaments à usage humain joint, en annexe à son avis, une explication circonstanciée des raisons scienti­ fiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.

▼M10

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4. Sur la base de l’avis rendu par le comité des médicaments à usage humain en application du paragraphe 3:

a) la Commission adopte une décision adressée aux États membres, exposant les mesures à prendre à l’égard des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres et concernées par la procédure visée à la présente section; et

b) si l’avis rendu indique qu’une mesure réglementaire concernant l’au­ torisation de mise sur le marché est nécessaire, la Commission adopte une décision modifiant, suspendant ou retirant les autorisa­ tions de mise sur le marché délivrées en application de la procédure centralisée prévue au règlement (CE) no 726/2004 et concernées par la procédure visée à la présente section.

Les articles 33 et 34 de la présente directive s’appliquent à l’adoption de la décision visée au premier alinéa, point a), du présent paragraphe, ainsi qu’à sa mise en œuvre par les États membres.

L’article 10 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique à la décision visée au premier alinéa, point b), du présent paragraphe. Lorsque la Commission adopte une telle décision, elle peut également adopter une décision adressée aux États membres en application de l’article 127 bis de la présente directive.

S e c t i o n 3

D é t e c t i o n d e s s i g n a u x

Article 107 nonies

1. Concernant les médicaments autorisés conformément à la présente directive, les autorités nationales compétentes, en collaboration avec l’Agence, prennent les mesures suivantes:

a) elles surveillent les résultats des mesures de réduction des risques prévues dans les plans de gestion des risques, ainsi que des condi­ tions visées aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis;

b) elles évaluent les mises à jour du système de gestion des risques;

c) elles surveillent les informations consignées dans la base de données Eudravigilance en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé et si ces risques ont une incidence sur le rapport bénéfice/risque des médicaments.

2. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmaco­ vigilance effectue l’analyse initiale et définit les priorités concernant les signaux de risques nouveaux, de changements des risques existants ou de modifications du rapport bénéfice/risque. Si le comité estime que des mesures de suivi sont nécessaires, l’évaluation de ces signaux et l’ap­ probation de toute mesure ultérieure relative à l’autorisation de mise sur le marché sont effectuées selon un calendrier adapté à l’étendue et à la gravité du problème.

3. L’Agence, les autorités nationales compétentes et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’informent mutuellement, lorsque des risques nouveaux, des changements des risques existants ou des modifications du rapport bénéfice/risque sont constatés.

Les États membres veillent à ce que les titulaires des autorisations de mise sur le marché informent l’Agence et les autorités compétentes nationales lorsque des risques nouveaux, des changements des risques existants ou des modifications du rapport bénéfice/risque sont constatés.

▼M10

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S e c t i o n 4

P r o c é d u r e d ’ u r g e n c e d e l ’ U n i o n

Article 107 decies

▼M12 1. Sur la base d'inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, un État membre ou la Commission, selon le cas, engage la procédure prévue à la présente section en informant les autres États membres, l'Agence et la Commis­ sion, lorsque:

a) l'État membre ou la Commission envisage de suspendre ou de retirer une autorisation de mise sur le marché;

b) l'État membre ou la Commission envisage d'interdire la délivrance d'un médicament;

c) l'État membre ou la Commission envisage de refuser le renouvelle­ ment d'une autorisation de mise sur le marché; ou

d) l'État membre ou la Commission est informé(e) par le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qu'en raison d'inquiétudes concer­ nant la sécurité, le titulaire a interrompu la mise sur le marché d'un médicament ou a pris des mesures pour faire retirer l'autorisation de mise sur le marché, ou qu'il envisage de prendre une telle mesure, ou qu'il n'a pas demandé le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché.

1 bis. Sur la base d'inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, un État membre ou la Commission, selon le cas, informe les autres États membres, l'Agence et la Commission lorsqu'il ou elle estime nécessaire de signaler une nouvelle contre-indication, de réduire le dosage recommandé ou de restreindre les indications d'un médicament. Cette information expose l'action envisagée et les raisons qui la motivent.

Tout État membre ou la Commission, selon le cas, engage la procédure prévue à la présente section lorsqu'une action urgente est jugée néces­ saire, dans chacun des cas visés au présent paragraphe.

Lorsque la procédure prévue à la présente section n'est pas engagée, en ce qui concerne les médicaments autorisés conformément aux procé­ dures établies au chapitre 4 du titre III, l'affaire est portée à l'attention du groupe de coordination.

L'article 31 s'applique dans les cas présentant un intérêt pour l'Union.

1 ter. Lorsque la procédure prévue à la présente section est engagée, l'Agence vérifie si l'inquiétude en matière de sécurité porte sur des médicaments autres que celui qui fait l'objet de l'information ou s'il est commun à tous les médicaments appartenant à la même gamme de médicaments ou à la même classe thérapeutique.

Si le médicament concerné est autorisé dans plusieurs États membres, l'Agence informe sans retard l'initiateur de la procédure des résultats de cette vérification et les procédures visées aux articles 107 undecies et 107 duodecies s'appliquent. Sinon, l'inquiétude en matière de sécurité est traitée par l'État membre concerné. L'Agence ou l'État membre, selon le cas, informe les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché que la procédure a été engagée.

▼M10

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2. Sans préjudice des dispositions ►M12 des paragraphes 1 et 1 bis du présent article ◄, des articles 107 undecies et 107 duodecies, lorsqu’une action d’urgence est nécessaire pour protéger la santé publique, un État membre peut suspendre l’autorisation de mise sur le marché et interdire l’utilisation du médicament concerné sur son terri­ toire jusqu’à ce qu’une décision définitive soit prise. Il informe la Commission, l’Agence et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d’une telle mesure.

3. À tout moment de la procédure prévue aux articles 107 undecies et 107 duodecies, la Commission peut demander aux États membres où le médicament est autorisé de prendre immédiatement des mesures provi­ soires.

Si l’objet de la procédure, déterminé ►M12 conformément aux para­ graphes 1 et 1 bis ◄, comprend des médicaments autorisés en appli­ cation du règlement (CE) no 726/2004, la Commission peut, à tout moment de la procédure engagée au titre de la présente section, prendre des mesures temporaires immédiates concernant les autorisa­ tions de mise sur le marché en question.

4. Les informations visées au présent article peuvent concerner des médicaments individuels, une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique.

Si l’Agence détermine que le problème de sécurité concerne également d’autres médicaments que ceux mentionnés dans les informations en question ou est commun à l’ensemble des médicaments appartenant à la même gamme ou de la même classe thérapeutique, elle élargit l’objet de la procédure en conséquence.

Si la procédure engagée en vertu du présent article a pour objet une gamme de médicaments ou une classe thérapeutique, les médicaments autorisés en application du règlement (CE) no 726/2004 qui appartien­ nent à ladite gamme ou classe thérapeutique sont également couverts par la procédure.

5. Parallèlement à la communication des informations visées ►M12 aux paragraphes 1 et 1 bis ◄, l’État membre met à la dispo­ sition de l’Agence toute information scientifique pertinente qu’il détient, ainsi que toute évaluation réalisée par ses soins.

Article 107 undecies

1. Après avoir été informée conformément ►M12 à l'article 107 decies, paragraphes 1 et 1 bis ◄, l’Agence publie, par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments, un avis annonçant l’ini­ tiation de la procédure. Parallèlement, les États membres peuvent publier cette information, par l’intermédiaire de leurs portails web natio­ naux sur les médicaments.

L’avis précise la situation soumise à l’Agence conformément à l’ar­ ticle 107 decies, les médicaments et, le cas échéant, les substances actives en cause. Il contient des informations concernant le droit qu’ont les titulaires d’une autorisation de mise sur le marché, les profes­ sionnels de la santé et le public de communiquer à l’Agence toute information en rapport avec la procédure et précise la marche à suivre à cet effet.

2. Le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmaco­ vigilance procède à l’examen de la situation dont l’Agence a été saisie conformément à l’article 107 decies. Le rapporteur travaille en étroite collaboration avec le rapporteur nommé par le comité des médicaments à usage humain et l’État membre de référence pour les médicaments concernés.

▼M10

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Aux fins de cette évaluation, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché peut soumettre des commentaires par écrit.

Si l’urgence de la situation le permet, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut organiser des auditions publiques s’il l’estime approprié et dûment justifié, eu égard, en parti­ culier, à l’ampleur et à la gravité du problème de sécurité. Les auditions sont organisées selon les modalités définies par l’Agence et sont annon­ cées par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments. L’avis précise les modalités de participation.

Au cours de l’audition publique, il est dûment tenu compte de l’effet thérapeutique du médicament.

L’Agence, après avoir consulté les parties concernées, établit les règles des procédures relatives à l’organisation et à la conduite des auditions publiques, conformément à l’article 78 du règlement (CE) no 726/2004.

Lorsque le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché ou toute autre personne souhaitant communiquer des informations détient des renseignements confidentiels en rapport avec l’objet de la procédure, il peut demander l’autorisation de faire part de ces renseignements au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance lors d’une audition non publique.

3. Dans un délai de soixante jours à compter de la communication des informations, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance émet une recommandation motivée, tenant dûment compte de l’effet thérapeutique du médicament. Cette recommandation mentionne les positions divergentes, avec leurs motifs. En cas d’ur­ gence, et sur proposition de son président, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut décider d’un délai plus court. La recommandation préconise l’une des conclusions suivantes, ou toute combinaison de celles-ci:

a) aucune autre action ou évaluation n’est requise au niveau de l’Union;

b) le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait procéder à une nouvelle évaluation des données et assurer le suivi des résultats de cette évaluation;

c) le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait, en qualité de promoteur, faire réaliser une étude de sécurité postautorisation et assurer l’évaluation du suivi des résultats de cette étude;

d) les États membres ou le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devrait prendre des mesures visant à réduire les risques au minimum;

e) l’autorisation de mise sur le marché concernée devrait être suspendue ou retirée, ou ne devrait pas être renouvelée;

f) l’autorisation de mise sur le marché devrait être modifiée.

Aux fins de l’application du premier alinéa, point d), la recommandation spécifie les mesures de réduction au minimum des risques préconisées, ainsi que toute condition ou restriction à laquelle l’autorisation de mise sur le marché devrait être soumise.

Lorsque, dans le cas visé au premier alinéa, point f), la recommandation préconise de modifier ou d’ajouter des informations dans le résumé des caractéristiques du produit, ou sur l’emballage ou la notice, elle propose le libellé de ces informations modifiées ou ajoutées, ainsi que l’empla­ cement dudit libellé dans le résumé des caractéristiques du produit, ou sur l’emballage ou la notice.

▼M10

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Article 107 duodecies

1. Si l’objet de la procédure, déterminé conformément à l’article 107 decies, paragraphe 4, ne comporte aucune autorisation de mise sur le marché délivrée selon la procédure centralisée visée au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le groupe de coordination procède à l’examen de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et parvient à une position tendant au maintien, à la modification, à la suspension, au retrait ou au refus de renouvelle­ ment de l’autorisation de mise sur le marché en question et fixant le calendrier pour la mise en œuvre de la position convenue. Lorsqu’il est nécessaire d’adopter une position en urgence, le groupe de coordination peut, sur proposition de son président, décider d’un délai plus court.

2. Si les États membres représentés au sein du groupe de coordina­ tion, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le transmet au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour maintenir, modi­ fier, suspendre ou refuser le renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché concernée, conformément au calendrier prévu dans l’ac­ cord pour la mise en œuvre de ces mesures.

Au cas où il aurait été convenu d’une modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des caractéristiques du produit ainsi que la notice, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.

Si un accord ne peut être atteint par consensus, la position de la majorité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34. Toutefois, par dérogation à l’article 34, paragraphe 1, la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2, s’applique.

Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres représentés diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une expli­ cation circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.

3. Si l’objet de la procédure, déterminé conformément à l’article 107 decies, paragraphe 4, comporte au moins une autorisation de mise sur le marché délivrée selon la procédure centralisée visée au chapitre 1 du titre II du règlement (CE) no 726/2004, le comité des médicaments à usage humain procède à l’examen de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans les trente jours à compter de sa réception et rend un avis tendant au maintien, à la modification, à la suspension, au retrait ou au refus de renouvellement des autorisations de mise sur le marché en question. Lorsqu’il est néces­ saire d’adopter une position en urgence, le comité des médicaments à usage humain peut, sur proposition de son président, décider d’un délai plus court.

Si l’avis du comité des médicaments à usage humain diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le comité des médicaments à usage humain joint, en annexe à son avis, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.

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4. Sur la base de l’avis rendu par le comité des médicaments à usage humain en application du paragraphe 3:

a) la Commission adopte une décision adressée aux États membres, exposant les mesures à prendre à l’égard des autorisations de mise sur le marché délivrées par les États membres et soumises à la procédure prévue à la présente section; et

b) si l’avis rendu indique qu’une mesure réglementaire est nécessaire, la Commission adopte une décision modifiant, suspendant, retirant ou refusant de renouveler les autorisations de mise sur le marché déli­ vrées en application du règlement (CE) no 726/2004 et soumises à la procédure prévue à la présente section.

Les articles 33 et 34 de la présente directive s’appliquent à l’adoption de la décision visée au premier alinéa, point a), du présent paragraphe, ainsi qu’à sa mise en œuvre par les États membres. Toutefois, par dérogation à l’article 34, paragraphe 1, de la présente directive, la procédure visée à son article 121, paragraphe 2, s’applique.

L’article 10 du règlement (CE) no 726/2004 s’applique à la décision visée au premier alinéa, point b), du présent paragraphe. Toutefois, par dérogation à l’article 10, paragraphe 2, dudit règlement, la procédure visée à son article 87, paragraphe 2, s’applique. Lorsque la Commission adopte une telle décision, elle peut également adopter une décision adressée aux États membres en application de l’article 127 bis de la présente directive.

S e c t i o n 5

P u b l i c a t i o n d e s é v a l u a t i o n s

Article 107 terdecies

L’Agence diffuse les conclusions finales de l’évaluation, les recomman­ dations, les avis et les décisions au sens des articles 107 ter à 107 duodecies par l’intermédiaire du portail web européen sur les médica­ ments.

CHAPITRE 4

Surveillance des études de sécurité postautorisation

Article 107 quaterdecies

1. Le présent chapitre s’applique aux études de sécurité postautori­ sation non interventionnelles qui sont initiées, gérées ou financées par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, soit à titre volontaire, soit pour respecter les obligations qui lui sont imposées en vertu des articles 21 bis ou 22 bis, et qui donnent lieu à la collecte d’informations de sécurité auprès de patients ou de professionnels de la santé.

2. Le présent chapitre est sans préjudice des obligations nationales et communautaires visant à garantir le bien-être et les droits des partici­ pants à des études de sécurité postautorisation non interventionnelles.

3. Les études ne sont pas effectuées lorsque leur réalisation même promeut l’utilisation d’un médicament.

4. Les professionnels de la santé participant aux études de sécurité postautorisation non interventionnelles ne sont rétribués qu’à hauteur du temps qu’ils y ont consacré et des dépenses qu’ils ont engagées à cet effet.

▼M10

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5. L’autorité nationale compétente peut demander au titulaire de l’au­ torisation de mise sur le marché de soumettre le protocole et les rapports sur l’état d’avancement aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l’étude est menée.

6. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final aux autorités compétentes des États membres dans lesquels l’étude a été réalisée dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données.

7. Pendant la réalisation d’une étude, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché supervise les données produites et examine leur incidence sur le rapport bénéfice/risque du médicament concerné.

Toute information nouvelle susceptible d’influencer l’évaluation du rapport bénéfice/risque du médicament est communiquée aux autorités compétentes de l’État membre dans lequel le médicament a été autorisé, conformément à l’article 23.

L’obligation prévue au deuxième alinéa est sans préjudice des informa­ tions relatives aux résultats des études que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché rend disponibles par l’intermédiaire des rapports périodiques actualisés de sécurité, tel que le prévoit l’article 107 ter.

8. Les articles 107 quindecies à 107 octodecies s’appliquent exclusi­ vement aux études visées au paragraphe 1, qui sont réalisées pour respecter une obligation imposée en vertu des articles 21 bis ou 22 bis.

Article 107 quindecies

1. Avant la réalisation d’une étude, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, sauf si l’étude doit être effectuée dans un seul État membre, qui demande, conformément à l’article 22 bis, que l’étude soit réalisée. Concernant ces études, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet un projet de protocole à l’autorité nationale compétente de l’État membre dans lequel l’étude est réalisée.

2. Dans les soixante jours à compter de la soumission du projet de protocole, l’autorité nationale compétente ou le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, émet:

a) une lettre approuvant le projet de protocole;

b) une lettre de contestation motivée de manière circonstanciée, si l’au­ torité nationale compétente ou le comité estime:

i) que la conduite de l’étude promeut l’usage d’un médicament,

ii) que la manière dont l’étude est conçue ne respecte pas les objec­ tifs qu’elle poursuit;

c) une lettre indiquant au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché que l’étude constitue un essai clinique relevant de la direc­ tive 2001/20/CE.

3. L’étude ne peut être entreprise qu’après l’approbation écrite de l’autorité nationale compétente ou du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas.

▼M10

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 102

Si une lettre d’approbation au sens du paragraphe 2, point a), a été émise, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché transmet le protocole aux autorités compétentes des États membres dans lesquels il est prévu de réaliser l’étude et il peut ensuite commencer l’étude confor­ mément au protocole approuvé.

Article 107 sexdecies

Une fois l’étude commencée, toute modification substantielle du proto­ cole est soumise, avant sa mise en œuvre, à l’autorité nationale compé­ tente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharma­ covigilance, selon le cas. L’autorité nationale compétente ou le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, selon le cas, évalue les modifications et informe le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de son approbation ou de son objection. Le cas échéant, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché informe les États membres dans lesquels l’étude est réalisée.

Article 107 septdecies

1. Une fois l’étude terminée, un rapport final est soumis à l’autorité nationale compétente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance dans un délai de douze mois à compter de la fin de la collecte des données, sauf si une dérogation écrite a été octroyée par l’autorité nationale compétente ou, selon le cas, par le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.

2. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché évalue si les résultats de l’étude ont une incidence sur l’autorisation de mise sur le marché et, si nécessaire, dépose une demande de modification de l’au­ torisation de mise sur le marché auprès des autorités nationales compé­ tentes.

3. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet le rapport final accompagné d’un résumé des résultats de l’étude, par voie électronique, à l’autorité nationale compétente ou au comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance.

Article 107 octodecies

1. En fonction des résultats de l’étude, et après consultation du titu­ laire de l’autorisation de mise sur le marché, le comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance peut formuler des recom­ mandations motivées concernant l’autorisation de mise sur le marché. Ces recommandations mentionnent les positions divergentes, avec leurs motifs.

2. Lorsque des recommandations tendant à modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché sont formulées concernant un médicament autorisé par les États membres en vertu de la présente directive, les États membres représentés au sein du groupe de coordina­ tion s’accordent sur une position à ce sujet en tenant compte de la recommandation visée au paragraphe 1 et en fixant des délais pour l’application de la position convenue.

Si les États membres représentés au sein du groupe de coordination, parviennent à un accord par consensus sur les mesures à prendre, le président prend acte de cet accord et le communique au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ainsi qu’aux États membres. Les États membres adoptent les mesures nécessaires pour modifier, suspendre ou retirer l’autorisation de mise sur le marché concernée, conformément au calendrier prévu dans l’accord pour leur mise en œuvre.

▼M10

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Au cas où il aurait été convenu d’une modification, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumet aux autorités nationales compétentes une demande appropriée de modification, comprenant un résumé actualisé des caractéristiques du produit ainsi que la notice, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.

L’accord est rendu public sur le portail web européen sur les médica­ ments, institué conformément à l’article 26 du règlement (CE) no 726/2004.

Si un accord ne peut être conclu par consensus, la position de la majo­ rité des États membres représentés au sein du groupe de coordination est communiquée à la Commission, pour application de la procédure visée aux articles 33 et 34.

Lorsque l’accord conclu par les États membres représentés au sein du groupe de coordination ou la position de la majorité des États membres diffère de la recommandation du comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, le groupe de coordination joint, en annexe à l’accord ou à la position de la majorité, une explication circonstanciée des raisons scientifiques justifiant ces différences, ainsi que la recommandation.

CHAPITRE 5

Exécution, délégation et lignes directrices

Article 108

Afin d’harmoniser l’exécution des activités de pharmacovigilance prévues par la présente directive, la Commission adopte des mesures d’exécution pour les activités de pharmacovigilance prévues à l’article 8, paragraphe 3, et aux articles 101, 104, 104 bis, 107, 107 bis, 107 ter, 107 nonies, 107 quindecies et 107 septdecies, couvrant les domaines suivants:

a) le contenu du dossier permanent du système de pharmacovigilance et sa gestion par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;

b) les exigences minimales du système de qualité pour l’exécution des activités de pharmacovigilance par les autorités nationales compé­ tentes et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;

c) l’utilisation d’une terminologie, de formats et de normes reconnus sur le plan international pour l’exécution des activités de pharmaco­ vigilance;

d) les exigences minimales pour la surveillance des informations dans la base Eudravigilance dans le but de déceler tout risque nouveau ou modifié;

e) le format et le contenu de la transmission par voie électronique des effets indésirables suspectés par les États membres et le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché;

f) le format et le contenu des rapports périodiques actualisés de sécurité à transmettre par voie électronique et des plans de gestion des risques;

g) le format des protocoles, résumés et rapports finals pour les études de sécurité postautorisation.

▼M10

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Ces mesures tiennent compte des travaux d’harmonisation internationale menés en matière de pharmacovigilance et, au besoin, font l’objet de révisions en vue de les adapter à l’évolution de la science et de la technique. Elles sont arrêtées conformément à la procédure réglemen­ taire visée à l’article 121, paragraphe 2.

Article 108 bis

Pour faciliter l’exécution d’activités de pharmacovigilance dans l’Union, l’Agence, en coopération avec les autorités compétentes et d’autres parties intéressées, élabore:

a) des lignes directrices en matière de bonnes pratiques de pharmaco­ vigilance, destinées aux autorités compétentes et aux titulaires d’au­ torisations de mise sur le marché;

b) des lignes directrices scientifiques sur les études d’efficacité postau­ torisation.

Article 108 ter

La Commission publie un rapport concernant l’exécution des activités de pharmacovigilance par les États membres le 21 juillet 2015 au plus tard, et tous les trois ans par la suite.

▼B

TITRE X

DISPOSITIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LES MÉDICA- MENTS DÉRIVÉS DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS

▼M1

Article 109

Pour ce qui est de la collecte et du contrôle du sang humain et du plasma humain, la directive 2002/98/CE du Parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modi­ fiant la directive 2001/83/CE (1) est applicable.

▼B

Article 110

Les États membres prennent toutes mesures utiles pour promouvoir l'autosuffisance de la Communauté en sang et plasma humains. À cette fin, ils encouragent les dons de sang ou de plasma volontaires et non rémunérés et prennent toutes mesures utiles pour le développe­ ment de la production et de l'utilisation des produits dérivés du sang ou du plasma humains provenant de dons volontaires et non rémunérés. Ils notifient à la Commission les mesures prises.

▼M10

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(1) JO L 33 du 8.2.2003, p. 30.

TITRE XI

SURVEILLANCE ET SANCTIONS

Article 111

▼M11 1. L’autorité compétente de l’État membre concerné, en coopération avec l’Agence, veille au respect des exigences légales applicables aux médicaments en effectuant des inspections, si nécessaire inopinées, ainsi que, s’il y a lieu, en demandant à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou à un laboratoire désigné à cet effet d’effectuer des analyses sur des échantillons. Cette coopération consiste en un partage d’informations avec l’Agence à la fois sur les inspections prévues et sur les inspections réalisées. Les États membres et l’Agence coopèrent pour la coordination des inspections dans les pays tiers. Les inspections comprennent, sans toutefois s’y limiter, celles mentionnées aux para­ graphes 1 bis à 1 septies.

1 bis. Les fabricants établis dans l’Union ou dans des pays tiers et les grossistes en médicaments sont soumis à des inspections répétées.

1 ter. L’autorité compétente de l’État membre concerné dispose d’un système de surveillance, y compris au moyen d’inspections effectuées à une fréquence appropriée, en fonction du risque, dans les locaux des fabricants, des importateurs ou des distributeurs de substances actives établis sur son territoire, et d’un suivi effectif de ces inspections.

Lorsqu’elle considère qu’il y a des raisons de penser que les exigences légales énoncées dans la présente directive, y compris les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de distribu­ tion visés à l’article 46, point f), et à l’article 47 ne sont pas respectées, l’autorité compétente peut procéder à des inspections dans les locaux:

a) des fabricants ou distributeurs de substances actives établis dans des pays tiers;

b) des fabricants ou importateurs d’excipients.

1 quater. Les inspections visées aux paragraphes 1 bis et 1 ter peuvent également avoir lieu dans l’Union et dans des pays tiers à la demande d’un État membre, de la Commission ou de l’Agence.

1 quinquies. Les inspections peuvent également avoir lieu dans les locaux des titulaires d’une autorisation de mise sur le marché et des courtiers en médicaments.

1 sexies. Afin de vérifier la conformité des données soumises en vue de l’obtention du certificat de conformité aux monographies de la phar­ macopée européenne, l’organisme de normalisation des nomenclatures et des normes de qualité au sens de la convention relative à l’élaboration d’une pharmacopée européenne (direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé) peut s’adresser à la Commission ou à l’Agence pour demander une telle inspection lorsque la matière première concernée fait l’objet d’une monographie de la pharmacopée euro­ péenne.

1 septies. L’autorité compétente de l’État membre concerné peut procéder à des inspections chez un fabricant de matières premières à la demande expresse du fabricant.

▼B

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1 octies. Les inspections sont effectuées par des agents représentant l’autorité compétente qui sont habilités à:

a) procéder à des inspections des établissements commerciaux ou de fabrication de médicaments, de substances actives ou d’excipients ainsi que de tout laboratoire chargé par le titulaire de l’autorisation de fabrication d’effectuer des contrôles en vertu de l’article 20;

b) prélever des échantillons notamment en vue d’analyses indépen­ dantes par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou par un laboratoire désigné à cet effet par un État membre;

c) examiner tous les documents se rapportant à l’objet de l’inspection, sous réserve des dispositions en vigueur dans les États membres au 21 mai 1975, qui limitent cette faculté en ce qui concerne la descrip­ tion du mode de fabrication;

d) inspecter les locaux, les archives, les documents et le dossier perma­ nent du système de pharmacovigilance du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou de toute entreprise chargée par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché de réaliser les activités décrites au titre IX.

1 nonies. Les inspections sont effectuées conformément aux lignes directrices visées à l’article 111 bis.

▼B 2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de fabrication utilisés dans la fabrication de médicaments immunologiques soient dûment validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots.

▼M11 3. Après chacune des inspections visées au paragraphe 1, l’autorité compétente fait rapport sur le respect, par l’entité inspectée, des prin­ cipes et des lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication et de bonnes pratiques de distribution visés aux articles 47 et 84, selon le cas, ou sur le respect, par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, des exigences énoncées au titre IX.

L’autorité compétente ayant procédé à l’inspection communique la teneur de ces rapports à l’entité inspectée.

Avant d’adopter le rapport, l’autorité compétente donne à l’entité inspectée en cause la possibilité de présenter des observations.

4. Sans préjudice des éventuels accords conclus entre l’Union et un pays tiers, un État membre, la Commission ou l’Agence peut demander à un fabricant établi dans un pays tiers de se soumettre à une inspection visée au présent article.

5. Dans les quatre-vingt-dix jours suivant une inspection visée au paragraphe 1, un certificat de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution est délivré, le cas échéant, à l’entité inspectée, si l’inspec­ tion aboutit à la conclusion qu’elle respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution prévus par la législation de l’Union.

Si les inspections sont effectuées dans le cadre de la procédure de certification des monographies de la pharmacopée européenne, un certi­ ficat est établi.

▼M11

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 107

6. Les États membres consignent les certificats de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution qu’ils délivrent dans une banque de données de l’Union gérée par l’Agence, au nom de l’Union. En vertu de l’article 52 bis, paragraphe 7, les États membres consignent également dans cette banque de données les informations relatives à l’enregistre­ ment des importateurs, des fabricants et des distributeurs de substances actives. Cette banque de données est accessible au public.

▼M10 7. Si l’inspection visée au ►M11 paragraphe 1 octies ◄, points a), b) et c), ou l’inspection d’un distributeur de médicaments ou de subs­ tances actives, ou l’inspection d’un fabricant d’excipients ►M11 __________ ◄, aboutit à la conclusion que l’entité inspectée ne respecte pas les prescriptions légales et/ou les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ou de bonne distribution prévus par la législation de l’Union, cette information est consignée dans la base de données de l’Union visée au paragraphe 6.

8. Si l’inspection visée au ►M11 paragraphe 1 octies, point d) ◄, conclut que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ne respecte pas le système de pharmacovigilance tel que décrit dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance et les dispositions du titre IX, l’autorité compétente de l’État membre concerné signale ces défaillances au titulaire en question en lui donnant la possibilité de présenter des observations.

L’État membre concerné en informe les autres États membres, l’Agence et la Commission.

Le cas échéant, l’État membre concerné prend les mesures qui s’impo­ sent pour que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fasse l’objet de sanctions effectives, proportionnées et dissuasives.

▼M11

Article 111 bis

La Commission adopte les lignes directrices détaillées établissant les principes applicables aux inspections visées à l’article 111.

Les États membres établissent, en coopération avec l’Agence, la forme et le contenu de l’autorisation visée à l’article 40, paragraphe 1, et à l’article 77, paragraphe 1, des rapports visés à l’article 111, paragraphe 3, ainsi que des certificats de bonnes pratiques de fabrication et des certificats de bonnes pratiques de distribution visés à l’article 111, para­ graphe 5.

Article 111 ter

1. À la demande d’un pays tiers, la Commission évalue si le cadre réglementaire dudit pays applicable aux substances actives exportées vers l’Union ainsi que les activités de contrôle et d’exécution respec­ tives garantissent un niveau de protection de la santé publique équiva­ lent à celui apporté par l’Union. Si l’évaluation confirme une telle équivalence, la Commission adopte une décision en vue d’inscrire le pays tiers sur une liste. L’évaluation revêt la forme d’un passage en

▼M11

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 108

revue des documents concernés et, à moins que des arrangements visés à l’article 51, paragraphe 2, de la présente directive ne soient en place, qui couvrent ce domaine d’activité, cette évaluation inclut un examen sur place du cadre réglementaire du pays tiers et, si nécessaire, l’obser­ vation d’inspection d’un ou de plusieurs des sites de fabrication de substances actives du pays tiers. Au cours de l’évaluation, une attention particulière est attachée aux éléments suivants:

a) les règles du pays concernant les bonnes pratiques de fabrication;

b) la régularité des inspections visant à vérifier le respect des bonnes pratiques de fabrication;

c) l’efficacité de l’exécution des bonnes pratiques de fabrication;

d) la régularité et la rapidité des informations fournies par le pays tiers concernant les producteurs de substances actives qui ne satisfont pas aux exigences.

2. La Commission adopte les actes d’exécution nécessaires pour appliquer les exigences visées au paragraphe 1, points a) à d), du présent article. Ces actes d’exécution sont adoptés en conformité avec la procédure visée à l’article 121, paragraphe 2.

3. La Commission vérifie régulièrement si les conditions énoncées au paragraphe 1 sont satisfaites. La première vérification a lieu dans les trois ans suivant l’inscription du pays sur la liste visée au paragraphe 1.

4. La Commission procède à l’évaluation et à la vérification visées aux paragraphes 1 et 3 en coopération avec l’Agence et avec les auto­ rités compétentes des États membres.

▼B

Article 112

Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titu­ laire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de fabrication justifient de l'exécution des contrôles effectués sur le médicament et/ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication selon les méthodes retenues pour l'au­ torisation de mise sur le marché visées à l'article 8, paragraphe 3, point h).

Article 113

En vue de l'application de l'article 112, les États membres peuvent exiger que les fabricants de médicaments immunologiques ou de médi­ caments dérivés du sang ou du plasma humains soumettent à une auto­ rité compétente une copie de tous les comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 51.

Article 114

1. Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé publique, un État membre peut exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

— d'un vaccin vivant,

— d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes enfants ou d'autres groupes à risque,

▼M11

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— d'un médicament immunologique utilisé dans des programmes d'im­ munisation relevant de la santé publique,

— d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide des techniques nouvelles ou modifiées, ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant déterminé, ceci pendant une période transitoire normalement fixée dans l'autorisation de mise sur le marché,

soumette au contrôle ►M4 d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre ◄ des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation, à moins que, dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État membre, l'autorité compétente de cet État membre n'ait déjà examiné le lot en question et ne l'ait déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons.

2. Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation d'un État membre le prévoit, les autorités compétentes peuvent exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains soumette au contrôle ►M4 d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments ou d'un laboratoire désigné à cette fin par un État membre ◄ des échantillons de chaque lot du produit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circula­ tion, à moins que les autorités compétentes d'un autre État membre n'aient déjà examiné le lot en question et ne l'aient déclaré conforme aux spécifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la réception des échantillons.

Article 115

Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de fabrication et de purification utilisés pour la préparation de médicaments dérivés du sang ou du plasma humains soient dûment validés et permettent d'assurer de façon continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet, l'absence de contamination virale spécifique. À cette fin, le fabricant doit informer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilise pour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les autorités compétentes peuvent soumettre au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet des échan­ tillons du produit en vrac et/ou du médicament lors de l'examen de la demande prévu à l'article 19 ou après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché.

▼M10

Article 116

Les autorités compétentes suspendent, retirent ou modifient une autori­ sation de mise sur le marché lorsqu’il est considéré que le médicament concerné est nocif, que l’effet thérapeutique fait défaut, que le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable ou que le médicament n’a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. L’effet thérapeutique fait défaut lorsqu’il est considéré que le médicament ne permet pas d’obtenir de résultats thérapeutiques.

▼B

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 110

►C2 L’autorisation de mise sur le marché peut également être suspen­ due, retirée ou modifiée lorsque les renseignements à l’appui de la demande prévus aux articles 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater ou 11 ◄ sont erronés ou n’ont pas été modifiés conformément à l’ar­ ticle 23, lorsque les conditions visées aux articles 21 bis, 22 ou 22 bis n’ont pas été remplies ou lorsque les contrôles prévus à l’article 112 n’ont pas été effectués.

▼M11 Le deuxième alinéa du présent article s’applique également lorsque la fabrication du médicament n’a pas lieu conformément aux renseigne­ ments fournis en application de l’article 8, paragraphe 3, point d), ou lorsque les contrôles n’ont pas lieu conformément aux méthodes de contrôle décrites en application de l’article 8, paragraphe 3, point h).

▼B

Article 117

▼M4 1. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la délivrance du médicament soit interdite et que ce médicament soit retiré du marché lorsqu'il est considéré que:

▼M10 a) le médicament est nocif; ou que

▼M4 b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut, ou que

▼M10 c) le rapport bénéfice/risque n’est pas favorable; ou que

▼M4 d) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative

déclarée, ou que

e) les contrôles sur le médicament et/ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroi de l'auto­ risation de fabrication n'a pas été respectée.

▼B 2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une contestation.

▼M10 3. L’autorité compétente peut, pour un médicament dont la déli­ vrance a été interdite ou qui a été retiré du marché conformément aux paragraphes 1 et 2, dans des circonstances exceptionnelles et pour une période transitoire, autoriser la délivrance du médicament à des patients qui sont déjà traités avec ce médicament.

▼M11

Article 117 bis

1. Les États membres ont en place un système qui vise à éviter que des médicaments soupçonnés de présenter un danger pour la santé ne soient délivrés au patient.

▼M10

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2. Le système visé au paragraphe 1 couvre la réception et le traite­ ment des notifications de médicaments soupçonnés d’être falsifiés et de défauts de qualité soupçonnés d’affecter des médicaments. Le système couvre également les rappels de médicaments effectués par les titulaires d’autorisations de mise sur le marché ou les retraits de médicaments du marché, ordonnés par les autorités compétentes nationales auprès de tous les acteurs concernés de la chaîne d’approvisionnement, pendant et en dehors des heures de travail normales. Le système permet égale­ ment les rappels des médicaments auprès des patients qui ont reçu ces médicaments, le cas échéant avec l’assistance de professionnels de la santé.

3. Si le médicament en question est soupçonné de présenter un risque grave pour la santé publique, l’autorité compétente de l’État membre dans lequel ce produit a été identifié en premier lieu transmet sans délai une notification d’alerte rapide à tous les États membres et à tous les acteurs de la chaîne d’approvisionnement dans ledit État membre. S’il apparaît que les médicaments en cause ont été délivrés aux patients, des communiqués publics sont diffusés d’urgence, dans un délai de vingt-quatre heures, de manière à procéder au rappel de ces médica­ ments auprès des patients. Ces communiqués contiennent des informa­ tions suffisantes sur le défaut de qualité ou la falsification soupçonnés et sur les risques encourus.

4. Les États membres communiquent à la Commission, au plus tard le 22 juillet 2013, les modalités de leurs systèmes nationaux respectifs visés au présent article.

▼B

Article 118

1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci lorsqu'une des exigences prévues à l'article 41 n'est plus respectée.

2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'article 117, peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de médicaments en provenance de pays tiers, soit suspendre ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect des articles 42, 46, 51 et 112.

▼M11

Article 118 bis

1. Les États membres établissent les règles sur les sanctions applica­ bles en cas d’infraction aux dispositions nationales adoptées conformé­ ment à la présente directive et prennent toutes les mesures nécessaires en vue de garantir la mise en application de ces sanctions. Ces dernières doivent être efficaces, proportionnées et dissuasives.

Les sanctions ne sont pas inférieures à celles applicables à des infra­ ctions au droit national d’une nature et d’une importance similaires.

2. Les règles visées au paragraphe 1 s’appliquent, entre autres, aux infractions suivantes:

a) la fabrication, la distribution, le courtage, l’importation et l’exporta­ tion de médicaments falsifiés, ainsi que la vente de médicaments falsifiés à distance au public au moyen des services de la société de l’information;

▼M11

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b) le non-respect des dispositions énoncées dans la présente directive concernant la fabrication, la distribution, l’importation et l’exporta­ tion de substances actives;

c) le non-respect des dispositions énoncées dans la présente directive concernant l’utilisation d’excipients.

Le cas échéant, les sanctions tiennent compte du risque pour la santé publique que présente la falsification de médicaments.

3. Les États membres notifient les dispositions nationales adoptées conformément au présent article à la Commission au plus tard le 2 janvier 2013 et notifient sans délai toute modification ultérieure affec­ tant ces dispositions.

Au plus tard le 2 janvier 2018, la Commission soumet un rapport au Parlement européen et au Conseil contenant une vue d’ensemble des mesures de transposition des États membres en ce qui concerne le présent article, assortie d’une évaluation de l’efficacité de ces mesures.

Article 118 ter

Les États membres organisent des réunions auxquelles participent des organisations de patients et de consommateurs et, si nécessaire, des responsables de l’application de la loi dans les États membres, de manière à communiquer des informations publiques sur les actions entreprises dans le domaine de la prévention et de la répression pour lutter contre la falsification de médicaments.

Article 118 quarter

Les États membres, dans l’application de la présente directive, prennent les mesures nécessaires en vue d’assurer la coopération entre les auto­ rités compétentes pour les médicaments et les autorités douanières.

▼M4

Article 119

Les dispositions du présent titre s'appliquent aux médicaments homéo­ pathiques.

▼B

TITRE XII

COMITÉ PERMANENT

▼M7

Article 120

La Commission adopte les modifications nécessaires pour adapter l’annexe I aux progrès scientifiques et techniques. Ces mesures, visant à modifier les éléments non essentiels de la présente directive, sont arrêtées conformément à la procédure de réglementation avec contrôle visée à l’article 121, paragraphe 2 bis.

▼M4

Article 121

1. La Commission est assistée par le comité permanent des médica­ ments à usage humain, ci-après dénommé «comité permanent», pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments.

▼M11

2001L0083 — FR — 16.11.2012 — 011.001 — 113

2. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.

La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision 1999/468/CE est fixée à trois mois.

▼M7 2 bis. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, l’article 5 bis, paragraphes 1 à 4, et l’article 7 de la décision 1999/468/CE s’appliquent, dans le respect des dispositions de l’article 8 de celle-ci.

▼M4 3. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe, les articles 4 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent, dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.

La période prévue à l'article 4, paragraphe 3, de la décision 1999/468/CE est d'un mois.

▼M7 4. Le règlement du comité permanent est rendu public.

▼M10

Article 121 bis

1. Le pouvoir d’adopter les actes délégués visés ►M11 aux articles 22 ter, 47, 52 ter et 54 bis ◄ est conféré à la Commission pour une période de cinq ans à compter du 20 janvier 2011. La Commission rédige un rapport relatif aux pouvoirs délégués au plus tard six mois avant la fin de la période de cinq ans. La délégation de pouvoir est automatiquement prorogée pour des périodes d’une durée identique, sauf si le Parlement européen ou le Conseil la révoque conformément à l’article 121 ter.

2. Dès qu’elle adopte un acte délégué, la Commission le notifie simultanément au Parlement européen et au Conseil.

3. Le pouvoir d’adopter des actes délégués conféré à la Commission est soumis aux dispositions prévues aux articles 121 ter et 121 quater.

Article 121 ter

1. La délégation de pouvoir visée ►M11 aux articles 22 ter, 47, 52 ter et 54 bis ◄ peut être révoquée à tout moment par le Parlement européen ou le Conseil.

2. L’institution qui a entamé une procédure interne afin de décider si elle entend révoquer la délégation de pouvoir s’efforce d’informer l’autre institution et la Commission dans un délai raisonnable avant de prendre une décision finale, en indiquant les pouvoirs délégués qui pourraient faire l’objet d’une révocation ainsi que les motifs éventuels de celle-ci.

3. La décision de révocation met un terme à la délégation des pouvoirs spécifiés dans ladite décision. Elle prend effet immédiatement, ou à une date ultérieure qu’elle précise. Elle n’affecte pas la validité des actes délégués déjà en vigueur. Elle est publiée au Journal officiel de l’Union européenne.

▼M4

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Article 121 quater

1. Le Parlement européen ou le Conseil peuvent formuler des objec­ tions à l’égard de l’acte délégué dans un délai de deux mois à compter de la date de notification.

À l’initiative du Parlement européen ou du Conseil, ce délai est prolongé de deux mois.

2. Si, à l’expiration du délai visé au paragraphe 1, ni le Parlement européen ni le Conseil n’a formulé d’objections à l’égard de l’acte délégué, celui-ci est publié au Journal officiel de l’Union européenne et entre en vigueur à la date qu’il indique.

L’acte délégué peut être publié au Journal officiel de l’Union euro­ péenne et entrer en vigueur avant l’expiration de ce délai si le Parlement européen et le Conseil ont tous les deux informé la Commission de leur intention de ne pas formuler d’objections.

3. Si le Parlement européen ou le Conseil formule des objections à l’égard de l’acte délégué dans le délai visé au paragraphe 1, ce dernier n’entre pas en vigueur. L’institution qui soulève des objections à l’égard de l’acte délégué en expose les motifs.

▼B

TITRE XIII

DISPOSITIONS GÉNÉRALES

▼M4

Article 122

1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les autorités compétentes concernées se communiquent mutuellement les informations nécessaires pour garantir le respect des exigences concer­ nant les autorisations visées aux articles 40 et 77, les certificats visés à l'article 111, paragraphe 5, ou l'autorisation de mise sur le marché.

▼M10 2. Sur demande motivée, les États membres envoient les rapports visés à l’article 111, paragraphe 3, aux autorités compétentes d’un autre État membre ou à l’Agence par voie électronique.

▼M4 3. Les conclusions rendues conformément à l'article 111, paragraphe 1, sont valables dans l'ensemble de la Communauté.

Toutefois, dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un État membre ne peut, pour des raisons ayant trait à la santé publique, accepter les conclusions de l'inspection visée à l'article 111, paragraphe 1, il en informe immédiatement la Commission et l'Agence. L'Agence informe les États membres concernés.

Lorsque la Commission est informée de ces divergences, elle peut, après consultation des États membres concernés, demander à l'inspecteur qui a procédé à la première inspection d'en effectuer une nouvelle; cet inspec­ teur peut être accompagné par deux autres inspecteurs d'États membres qui ne sont pas concernés par le différend.

▼M10

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Article 123

1. Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles pour que les décisions d'autorisation, de mise sur le marché, de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation de décision de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs soient immédiatement portés à la connaissance de l'agence.

▼M12 2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de notifier immédiatement aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour suspendre la mise sur le marché d'un médicament, retirer le médicament du marché, solliciter le retrait de l'autorisation de mise sur le marché ou ne pas en demander le renouvellement, en indi­ quant les raisons de cette action. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché indique en particulier si cette action est fondée sur l'un quelconque des motifs exposés à l'article 116 ou à l'article 117, para­ graphe 1.

2 bis. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché procède également à la notification au titre du paragraphe 2 du présent article dans les cas où l'action est engagée dans un pays tiers et est fondée sur l'un des motifs exposés à l'article 116 ou à l'article 117, paragraphe 1.

2 ter. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché avertit en outre l'Agence lorsque l'action visée aux paragraphes 2 ou 2 bis du présent article est fondée sur l'un quelconque des motifs visés à l'ar­ ticle 116 ou à l'article 117, paragraphe 1.

2 quater. L'Agence transmet sans délai les notifications reçues en vertu du paragraphe 2 ter à tous les États membres.

▼B 3. Les États membres s'assurent qu'une information appropriée rela­ tive aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 suscep­ tibles d'affecter la protection de la santé publique dans des pays tiers soit communiquée sans délai à l'Organisation mondiale de la santé avec copie à l'agence.

▼M12 4. Chaque année, l'Agence publie une liste des médicaments pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues dans l'Union, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché, en mentionnant les raisons d'une telle action.

▼B

Article 124

Les États membres se communiquent mutuellement toutes les informa­ tions nécessaires pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments homéopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 122 et 123.

Article 125

Toute décision des autorités compétentes des États membres visée dans la présente directive doit être motivée de façon précise.

▼B

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Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recours peut être présenté.

▼M4 Les décisions d'accorder ou de retirer une autorisation de mise sur le marché sont mises à la disposition du public.

▼B

Article 126

L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, suspendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la présente directive.

Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation de médi­ caments en provenance de pays tiers, d'interdiction de délivrance et de retrait du marché d'un médicament ne peut être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117 et 118.

▼M4

Article 126 bis

1. En l'absence d'autorisation de mise sur le marché ou de demande en instance pour un médicament autorisé dans un autre État membre conformément à la présente directive, un État membre peut, pour des raisons de santé publique justifiées, autoriser la mise sur le marché de ce médicament.

▼M10 2. Lorsqu’un État membre recourt à cette possibilité, il adopte les mesures nécessaires pour garantir que les exigences de la présente directive sont respectées, notamment celles visées aux titres V, VI, VIII, IX et XI. Les États membres peuvent décider que l’article 63, paragraphes 1 et 2, ne s’applique pas aux médicaments autorisés dans les termes du premier paragraphe.

3. Avant d’accorder une autorisation de mise sur le marché, un État membre:

a) notifie au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, dans l’État membre dans lequel le médicament concerné est autorisé, la propo­ sition d’accorder une autorisation de mise sur le marché en applica­ tion du présent article pour le médicament en question;

b) peut demander à l’autorité compétente de l’État membre concerné de fournir des copies du rapport d’évaluation visé à l’article 21, para­ graphe 4, et de l’autorisation de mise sur le marché valable pour le médicament concerné. Si la demande lui en est faite, l’autorité compétente de cet État membre fournit, dans les trente jours à compter de la réception de la demande, une copie du rapport d’éva­ luation et de l’autorisation de mise sur le marché pour le médicament concerné.

▼M4 4. La Commission établit un registre accessible au public des médi­ caments autorisés en vertu du paragraphe 1. Les États membres notifient à la Commission toute autorisation de mise sur le marché d'un médica­ ment, ou toute suspension de cette autorisation, au titre du paragraphe 1, y compris le nom ou la raison sociale et l'adresse permanente du titu­ laire de l'autorisation. La Commission modifie le registre des médica­ ments en conséquence et veille à ce qu'il puisse être consulté sur son site web.

▼B

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5. Au plus tard le 30 avril 2008, la Commission présente un rapport au Parlement européen et au Conseil concernant l'application de la présente disposition en vue de proposer toute modification nécessaire.

Article 126 ter

Dans un souci d'indépendance et de transparence, les États membres veillent à ce que les agents de l'autorité compétente chargés d'accorder les autorisations, les rapporteurs et les experts chargés de l'autorisation et du contrôle des médicaments n'aient dans l'industrie pharmaceutique aucun intérêt financier ou autre qui pourrait nuire à leur impartialité. Ces personnes font chaque année une déclaration de leurs intérêts financiers.

En outre, les États membres veillent à ce que l'autorité compétente rende accessible au public son règlement interne et celui de ses comités, l'ordre du jour de ses réunions, les comptes rendus de ses réunions, assortis des décisions prises, des détails des votes et des explications de vote, y compris les opinions minoritaires.

▼B

Article 127

1. À la demande du fabricant, de l'exportateur ou des autorités d'un pays tiers importateur, les États membres certifient qu'un fabricant de médicaments possède l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les États membres respectent les conditions suivantes:

a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de l'Organisation mondiale de la santé;

b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exportation déjà autorisés sur leur territoire le résumé des caractéristiques du produit, tel qu'approuvé conformément à l'article 21.

2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur le marché, il fournit aux autorités compétentes pour établir le certificat visé au paragraphe 1 une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible.

▼M10

Article 127 bis

Lorsqu’un médicament doit être autorisé en application du règlement (CE) no 726/2004 et que le comité pour les médicaments à usage humain mentionne, dans son avis, les conditions ou restrictions recommandées conformément à l’article 9, paragraphe 4, points c), c bis), c ter) ou c quater), dudit règlement, la Commission peut adopter, en application des articles 33 et 34 de la présente directive, une décision adressée aux États membres portant sur la mise en œuvre de ces condi­ tions ou restrictions.

▼M4

Article 127 ter

Les États membres veillent à la mise en place des systèmes de collecte appropriés pour les médicaments inutilisés ou périmés.

▼M4

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TITRE XIV

DISPOSITIONS FINALES

Article 128

Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE et 92/73/CEE, telles que modifiées par les directives figurant à l'annexe II, partie A, sont abrogées, sans préjudice des obligations des États membres en ce qui concerne les délais de transposition figurant à l'annexe II, partie B.

Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites à la présente directive et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l'annexe III.

Article 129

La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel des Communautés européennes.

Article 130

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

▼B

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ANNEXE I

NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE D'ESSAIS DE MÉDICAMENTS

TABLE DES MATIÈRES

Introduction et principes généraux Partie I: Exigences du dossier standardisé de demande d'autorisation de mise sur le marché 1. Module 1: renseignements d'ordre administratif 1.1. Table des matières 1.2. Formulaire de demande 1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice 1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit 1.3.2. Étiquetage et notice 1.3.3. Maquettes et échantillons 1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les États membres 1.4. Informations concernant les experts 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes 1.6. Évaluation du risque pour l'environnement 2. Module 2: Résumés 2.1. Table globale des matières 2.2. Introduction 2.3. Résumé global de la qualité 2.4. Résumé détaillé non-clinique 2.5. Résumé détaillé clinique 2.6. Résumé non-clinique 2.7. Résumé clinique 3. Module 3: Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des subs­

tances chimiques et/ou biologiques actives 3.1. Format et présentation 3.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux 3.2.1. Substance(s) active(s) 3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives 3.2.1.5. Normes ou substances de référence 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives 3.2.2. Produit fini 3.2.2.1. Description et composition du produit fini 3.2.2.2. Développement pharmaceutique 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini 3.2.2.4. Contrôle des excipients 3.2.2.5. Contrôle du produit fini 3.2.2.6. Normes ou substances de référence 3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini 3.2.2.8. Stabilité du produit fini 4. Module 4: Rapports non-cliniques 4.1. Format et présentation 4.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux 4.2.1. Pharmacologie

▼M2

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4.2.2. Pharmacocinétique

4.2.3. Toxicité

5. Module 5: Rapports d'études cliniques

5.1. Format et présentation

5.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux

5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques

5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains

5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme

5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme

5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité

5.2.5.1. Rapports d'études cliniques contrôlées relatives à l'indication invoquée

5.2.5.2. Rapports d'études cliniques non contrôlées, rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude et autres rapports d'études cliniques

5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché

5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients

Partie II: Dossiers d'autorisation de mise sur le marché et exigences spécifiques

1. Usage médical bien établi

2. Médicaments essentiellement similaires

3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques

4. Médicaments biologiques similaires

5. Associations médicamenteuses fixes

6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles

7. Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché

Partie III: Médicaments particuliers

1. Médicaments biologiques

1.1. Médicaments dérivés du plasma

1.2. Vaccins

2. Radiopharmaceutiques et précurseurs

2.1. Radiopharmaceutiques

2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage

3. Médicaments homéopathiques

4. Médicaments à base de plantes

5. Médicaments orphelins

Partie IV: Médicaments de thérapie innovante

1. Introduction

2. Définitions

2.1. Médicaments de thérapie génique

2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique

3. Exigences spécifiques concernant le module 3

3.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

3.2.1. Introduction: produit fini, substance active et matières de départ

3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d’acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés

3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées

3.2.1.3.

3.2.1.4.

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3.2.1.5. 3.2.2. Exigences spécifiques 3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingé­

nierie tissulaire 3.3.1. Introduction: produit fini, substance active et matières de départ 3.3.2. Exigences spécifiques 3.3.2.1. Matières de départ 3.3.2.2. Procédé de fabrication 3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle 3.3.2.4. Excipients 3.3.2.5. Étude de développement 3.3.2.6. Matériels de référence 3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs 3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu’ils sont visés à l’article 7 du règle­

ment (CE) no 1394/2007 3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point d), du

règlement (CE) no 1394/2007 4. Exigences spécifiques concernant le module 4 4.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante 4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique 4.2.1. Pharmacologie 4.2.2. Pharmacocinétique 4.2.3. Toxicologie 4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de

l’ingénierie tissulaire 4.3.1. Pharmacologie 4.3.2. Pharmacocinétique 4.3.3. Toxicologie 5. Exigences spécifiques concernant le module 5 5.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante 5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique 5.2.1. Études pharmacocinétiques chez l’homme 5.2.2. Études pharmacodynamiques chez l’homme 5.2.3. Études de sécurité 5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique 5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou

plusieurs biomolécules actives définies 5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire

somatique 5.3.3. Études de sécurité 5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l’ingénierie tissulaire 5.4.1. Études pharmacocinétiques 5.4.2. Études pharmacodynamiques 5.4.3. Études de sécurité

▼M2

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Introduction et principes généraux

(1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 8 et 10, paragraphe 1 sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume B, avis aux demandeurs, médica­ ments à usage humain, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).

(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules: le module 1 fournit les données administratives spécifiques communau­ taires; le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceu­ tiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'études cliniques. Cette présentation met en œuvre un format commun pour toutes les régions CIH (1) (Communauté européenne, États Unis d'Amérique, Japon). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B de l'avis aux demandeurs précité.

(3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'autorisation de mise sur le marché, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée. Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc.

(4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices/ notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) et publiées par l'Agence euro­ péenne pour l'évaluation des médicaments (AEEM) et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées par la Commis­ sion dans les différents volumes de La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.

(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies géné­ rales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.

(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de la directive 91/356/CEE de la Commission établissant les principes et lignes direc­ trices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain (2) et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 4.

(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxico-pharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir.

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(1) Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement de produits pharmaceutiques à usage humain.

(2) JO L 193 du 17.7.1991, p. 30.

(8) Tous les essais cliniques réalisés dans la Communauté européenne doivent se conformer aux exigences de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain (1). Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de la Communauté européenne qui concer­ nent des médicaments destinés à être utilisés dans la Communauté européenne sont conçus, mis en œuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la directive 2001/20/CE. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki.

(9) Les études (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisées conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans la directive 87/18/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et admi­ nistratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques (2) et 88/320/CEE concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) (3).

(10) Les États membres veillent aussi à ce que tous les essais sur les animaux soient réalisés conformément à la directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.

(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de phar­ macovigilance sont soumises à l'autorité compétente. Après l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché, toute modification des données du dossier est soumise aux autorités compétentes, conformé­ ment aux exigences des règlements (CE) no 1084/2003 (4) et (CE) no 1085/2003 (5) de la Commission ou, le cas échéant, conformément aux dispositions nationales, et aux exigences figurant dans le volume 9 publié par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne.

La présente annexe se divise en quatre parties:

— La partie I décrit le format de la demande, le résumé des caracté­ ristiques du produit, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5).

— La partie II prévoit une dérogation pour les «demandes spécifiques» à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentielle­ ment similaires, les associations fixes, les produits biologiques simi­ laires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie études propres).

— La partie III traite des «demandes particulières» pour les médica­ ments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins.

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(1) JO L 121 du 1.5.2001, p. 34. (2) JO L 15 du 17.1.1987, p. 29. (3) JO L 145 du 11.6.1988, p. 35. (4) Voir page 1 du présent Journal officiel. (5) Voir page 24 du présent Journal officiel.

— La partie IV traite des «médicaments de thérapie innovante» et concerne les exigences spécifiques de médicaments pour thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique) et les médicaments de thérapie cellulaire d'origines, tant humaine qu'animale, et les médicaments de trans­ plantation xénogénique.

PARTIE I:

EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISÉ DE DEMANDE D'AUTORI­ SATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

1. MODULE 1: RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF

1.1. Table des matières

Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'autorisation de mise sur le marché.

1.2. Formulaire de demande

Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présen­ tation, y compris l'emballage.

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.

Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 40, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit conformément à l'ar­ ticle 11 tels qu'approuvés par les États membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.

Conformément aux indications du formulaire de demande, les deman­ deurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médica­ ment faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricants proposés pour l'autorisation de mise sur le marché, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique.

1.3. Résumé des caractéristiques du produit, étiquetage et notice

1.3.1. Résumé des caractéristiques du produit

Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 11.

1.3.2. Étiquetage et notice

Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés au titre V concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain (article 63) et la notice (article 59).

1.3.3. Maquettes et échantillons

Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du condition­ nement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné.

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1.3.4. Résumés des caractéristiques du produit déjà approuvés dans les États membres

Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formu­ laire de demande, des copies de tous les résumés des caractéristiques du produit visés aux articles 11 et 21 approuvés par des États membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée.

1.4. Informations concernant les experts

Conformément aux dispositions de l'article 12, paragraphe 2, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché et en particulier concer­ nant les modules 3, 4 et 5 (respectivement, documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documen­ tation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.

Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer.

1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes

Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont trai­ tées dans la partie II de la présente annexe.

1.6. Évaluation du risque pour l'environnement

Le cas échéant, les demandes d'autorisations de mise sur le marché comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environ­ nement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'article 2 de la directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétique­ ment modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil (1) est traité.

L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.

L'information est présentée conformément aux dispositions de la direc­ tive 2001/18/CE, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en œuvre de la directive précitée.

L'information comprend:

— une introduction;

— une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volon­ taire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de la directive 2001/18/CE;

— l'information requise dans les annexes II à IV de la directive 2001/18/CE, notamment les méthodes de détection et d'identifica­ tion et le code unique de l'OGM, plus toute information supplé­ mentaire sur l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement;

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(1) JO L 106 du 17.4.2001, p. 1.

— un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur la base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de la directive 2001/18/CE et conformément à l'annexe II de la directive 2001/18/CE;

— la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le résumé des caractéristiques du produit, l'étiquetage et la notice;

— des mesures appropriées pour informer le public.

Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.

2. MODULE 2: RÉSUMÉS

Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharma­ ceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 12 de cette directive.

Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).

L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 de l'avis aux demandeurs. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous:

2.1. Table globale des matières

Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5.

2.2. Introduction

L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'uti­ lisation clinique proposée du médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché est demandée est fournie.

2.3. Résumé global de la qualité

Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.

Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3.

2.4. Résumé détaillé non-clinique

Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.

Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les études non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.

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Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les études non-cliniques, les études cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.

Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.

Les caractéristiques du médicament démontrées par les études non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées.

2.5. Résumé détaillé clinique

Le résumé détaillé clinique a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'étude critique, les décisions relatives aux études et la réalisation de ces dernières est présentée.

Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur la base des conclusions des études cliniques. Il est exigé une interpréta­ tion de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées ainsi qu'une évaluation de la façon dont le résumé des caractéristiques du produit et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.

Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le dévelop­ pement et les questions restées sans solution sont expliquées.

2.6. Résumé non-clinique

Les résultats des études de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisées chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant:

— Introduction

— Résumé écrit de pharmacologie

— Résumé de pharmacologie sous forme de tableau

— Résumé écrit de pharmacocinétique

— Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau

— Résumé écrit de toxicologie

— Résumé de toxicologie sous forme de tableau.

2.7. Résumé clinique

Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de toutes les études biopharmaceutiques, des études cliniques de phar­ macologie et des études cliniques d'efficacité et de sécurité. Il est exigé un résumé de chaque étude.

L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant:

— Résumé des études biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées

— Résumé des études de pharmacologie clinique

— Résumé de l'efficacité clinique

— Résumé de la sécurité clinique

— Résumés des différentes études.

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3. MODULE 3: INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MÉDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES

3.1. Format et présentation

Le plan général du module 3 se présente comme suit:

— Table des matières

— Corps de données

Substance active

I n f o r m a t i o n g é n é r a l e

— Nomenclature

— Structure

— Propriétés générales

F a b r i c a t i o n

— Fabricant (s)

— Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours

— Contrôle des matières

— Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires

— Validation et/ou évaluation de procédé

— Développement du procédé de fabrication

C a r a c t é r i s a t i o n

— Élucidation de la structure et d'autres caractéristiques

— Impuretés

C o n t r ô l e d e l a s u b s t a n c e a c t i v e

— Spécification

— Procédures analytiques

— Validation de procédures analytiques

— Analyses de lots

— Justification de la spécification

N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e

S y s t è m e d e f e r m e t u r e d u c o n d i t i o n n e m e n t

S t a b i l i t é

— Résumé et conclusions concernant la stabilité

— Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité

— Données sur la stabilité

Produit fini

D e s c r i p t i o n e t c o m p o s i t i o n d u p r o d u i t f i n i

D é v e l o p p e m e n t p h a r m a c e u t i q u e

— Constituants du produit fini

— Substance active

— Excipients

— Formulation

— Développement de la formulation

— Surdosages

— Propriétés physico-chimiques et biologiques

— Développement du procédé de fabrication

— Système de fermeture du conditionnement

— Attributs de la qualité microbiologique

— Compatibilité

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F a b r i c a t i o n

— Fabricant(s)

— Composition

— Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations

— Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires

— Validation et/ou évaluation de procédé

C o n t r ô l e d e s e x c i p i e n t s

— Spécifications

— Procédures analytiques

— Validation des procédures analytiques

— Justification des spécifications

— Excipients d'origine humaine ou animale

— Excipients nouveaux

C o n t r ô l e d u p r o d u i t f i n i

— Spécification(s)

— Procédures analytiques

— Validation des procédures analytiques

— Analyses de lots

— Caractérisation des impuretés

— Justification de spécification(s)

N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e

S y s t è m e d e f e r m e t u r e d u c o n d i t i o n n e m e n t

S t a b i l i t é

— Résumé et conclusion en matière de stabilité

— Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité

— Données concernant la stabilité

Annexes

— Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement)

— Évaluation des agents adventices au regard de la sécurité

— Excipients

Informations communautaires supplémentaires

— Programme de validation des procédés pour le médicament

— Dispositif médical

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— Certificat(s) de conformité

— Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST — encéphalopathies spongiformes transmis­ sibles)

— Références dans la littérature

3.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux

(1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent pour la ou les substances actives et pour le produit fini toutes les informations pertinentes concernant: le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présen­ tation du produit fini.

(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respective­ ment, de la ou des substances actives et du produit fini.

(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médi­ cament.

(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'autorité compétente. Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifiques du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des études de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres généraux.

(5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant. S'agissant d'autres substances, chaque État membre peut exiger le respect de sa propre pharmacopée.

Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée euro­ péenne ou à la pharmacopée d'un État membre a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impu­ retés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisa­ tion de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en ques­ tion et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharma­ copée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographies et au chapitre général ou aux chapitres géné­ raux.

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(6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée. Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si néces­ saire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.

(7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipients font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médica­ ments, est présenté dans la section pertinente du module. Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.

(8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la subs­ tance active ou le demandeur est autorisé à transmettre

(i) la description détaillée du procédé de fabrication,

(ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et

(iii) la validation du procédé

dans un document séparé (partie fermée), adressé directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA).

Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme par écrit au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spéci­ fications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concer­ nent la partie ouverte du DPSA.

(9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants): à chaque étape du processus de fabrication, le deman­ deur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union euro­ péenne. Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien, en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité.

(10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.

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(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.

(12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par la législation communautaire sur les dispositifs médicaux est fourni.

Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants.

3.2.1. Substance(s) active(s)

3.2.1.1. I n f o r m a t i o n g é n é r a l e e t i n f o r m a t i o n r e l a t i v e a u x m a t i è r e s d e d é p a r t e t a u x m a t i è r e s p r e m i è r e s

a) Une information sur la nomenclature de la substance active, et notamment la dénomination commune internationale (DCI) recom­ mandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant, la dénomination chimique est à fournir.

La formule développée, y compris la stéréochimie relative et abso­ lue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire rela­ tive sont à indiquer.

Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques.

b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabri­ quée ou extraite.

Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toute substance d'origine biologique telle que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellu­ laires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recom­ binants ou non, y compris des cellules souches).

Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico- biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrica­ tion et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biolo­ giques: les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis respectivement à l'article 1er, paragraphes 4 et 10; les médicaments entrant dans le champ d'application de la partie A de l'annexe du règlement (CEE) no 2309/93; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.

Toute autre substance utilisée pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau fœtal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières.

3.2.1.2. P r o c é d é d e f a b r i c a t i o n d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s

a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appro­ priée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence est à fournir.

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b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appro­ priées pour l'usage auquel elles sont destinées est à fournir.

Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.

Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais.

c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent.

L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter.

Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la trans­ mission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.

Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.

Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inacti­ vation, ceci faisant l'objet d'une validation.

Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies. Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.

Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.

Les installations et les équipements de fabrication sont décrits.

d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.

e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inacti­ vation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.

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f) Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active est à fournir.

3.2.1.3. C a r a c t é r i s a t i o n d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s

Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substances actives sont à fournir.

La structure de la ou des substances actives sur la base de toutes méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir.

3.2.1.4. C o n t r ô l e d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s

Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justifica­ tion du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation est à fournir.

Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter.

3.2.1.5. N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e

Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser.

3.2.1.6. C o n d i t i o n n e m e n t e t s y s t è m e d e f e r m e t u r e d e l a s u b s t a n c e a c t i v e

Une description du conditionnement et du ou des systèmes de ferme­ ture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications sont à fournir.

3.2.1.7. S t a b i l i t é d e l a o u d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s

a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés et les résultats des études sont à exposer.

b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'informa­ tion sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.

c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis.

3.2.2. Produit fini

3.2.2.1. D e s c r i p t i o n e t c o m p o s i t i o n d u p r o d u i t f i n i

Une description du produit fini et de sa composition est à fournir. Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de:

— la ou les substances actives,

— du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.,

— les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade, (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.),

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— ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

On entend par «termes usuels», pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 8, paragraphe 3, point c):

— pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la mono­ graphie concernée, avec référence à ladite pharmacopée,

— pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désigna­ tion scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes préci­ sions utiles,

— pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration (1) et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires (2).

Pour donner la «composition quantitative» de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse, ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume

Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à dési­ gner quantitativement par leur masse globale, et si nécessaire ou signi­ ficatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'un des États membres pour la première fois, la composition quantitative d'une subs­ tance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.

Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'ac­ tivité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne.

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(1) JO L 11 du 14.1.1978, p. 18. (2) JO L 237 du 10.9.1994, p. 13.

3.2.2.2. D é v e l o p p e m e n t p h a r m a c e u t i q u e

Le présent chapitre est consacré à l'information sur les études de déve­ loppement réalisées pour établir que la composition, la forme pharma­ ceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des condi­ tionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instruc­ tions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché.

Les études décrites dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramè­ tres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médica­ ment et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'études non-cliniques) et du module 5 (rapports d'études cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché.

a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.

b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.

c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation est à fournir.

d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.

e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.

f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé sont à indiquer.

g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de ferme­ ture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter. Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage.

h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux pres­ criptions de la Pharmacopée européenne, et sont à documenter en conséquence.

i) Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de recons­ titution ou des dispositifs de concentration est à documenter.

3.2.2.3. P r o c é d é d e f a b r i c a t i o n d u p r o d u i t f i n i

a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d'auto­ risation de mise sur le marché en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point d) est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

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À cet effet, cette description comprend au minimum:

— la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspon­ dants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altéra­ tion des composants,

— en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini,

— les études expérimentales de validation du procédé de fabrica­ tion, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit,

— pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procé­ dures aseptiques et/ou des procédés de stérilisation mis en œuvre,

— une composition détaillée.

Le nom, l'adresse, et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer.

b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de produc­ tion sont à indiquer.

Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exception­ nel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).

Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication.

c) Une description, une documentation et des résultats des études de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir.

3.2.2.4. C o n t r ô l e d e s e x c i p i e n t s

a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé. Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu est à fournir.

Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences des direc­ tives 78/25/CEE et 94/36/CE. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans la directive 95/45/CE modifiée.

b) Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler. Les procédures analytiques sont à décrire et à valider.

c) Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale.

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S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la trans­ mission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduc­ tion du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usages humain et vétérinaire et ses mises à jour, publiées par la Commission au Journal officiel de l'Union européenne.

La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongi­ formes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité.

d) Excipients nouveaux:

Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la carac­ térisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformé­ ment au format pour les substances actives décrit plus haut.

Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette informa­ tion suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.

L'information sur l'excipient ou les excipients nouveaux peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à l'autorité compétente.

Une information supplémentaire sur les études de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.

Des études cliniques sont fournies dans le module 5.

3.2.2.5. C o n t r ô l e d u p r o d u i t f i n i

Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déter­ miné.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Une information détaillée sur les spécifications, (dissémination et durée de conservation) la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir.

3.2.2.6. N o r m e s o u s u b s t a n c e s d e r é f é r e n c e

Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active.

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3.2.2.7. C o n d i t i o n n e m e n t e t f e r m e t u r e d u p r o d u i t f i n i

Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.

Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir.

3.2.2.8. S t a b i l i t é d u p r o d u i t f i n i

a) Les types d'études réalisées, les protocoles utilisés, et les résultats des études sont à résumer;

b) Les résultats détaillés des études de stabilité, y compris l'informa­ tion sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié; pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances;

c) Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabi­ lité sont à fournir.

4. MODULE 4: RAPPORTS NON-CLINIQUES

4.1. Format et présentation

Le plan général du module 4 se présente comme suit:

— Table des matières

— Rapports d'études

Pharmacologie

— Pharmacodynamie primaire

— Pharmacodynamie secondaire

— Pharmacologie de sécurité

— Interactions pharmacodynamiques

Pharmacocinétique

— Méthodes analytiques et rapports de validation

— Absorption

— Distribution

— Métabolisme

— Excrétion

— Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques)

— Autres études pharmacocinétiques

Toxicité

— Toxicité par administration simple

— Toxicité par administration réitérée

— Génotoxicité

— In vitro

— In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui)

— Carcinogénicité

— Études à long terme

— Études à court ou moyen terme

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— Autres études

— Toxicité dans la reproduction et le développement

— Fertilité et développement embryonnaire précoce

— Développement embryo-fœtal

— Développement prénatal et postnatal

— Études dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluée

— Tolérance locale

Autres études de toxicité

— Antigénicité

— Immunotoxicité

— Études mécanistiques

— Dépendance

— Métabolites

— Impuretés

— Autres

— Références dans la littérature

4.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux

Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.

(1) Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence:

a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;

b) les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'uti­ lisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'acti­ vité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'éla­ boration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résul­ tats.

En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit.

(2) Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immu­ nologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit; c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.

Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention parti­ culière doit être portée aux points suivants:

les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence;

l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-fœtale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.

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(3) Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.

(4) Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.

4.2.1. Pharmacologie

L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts.

— D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exem­ ple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données rela­ tives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable.

— D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiolo­ giques. Ces études sont réalisées pour des expositions dans la four­ chette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expéri­ mentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'une étude.

Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'étude pharmacody­ namique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.

4.2.2. Pharmacocinétique

On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorp­ tion, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.

L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.

Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont néces­ saires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diag­ nostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'Homme.

Des études in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de compa­ raison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique, métabolisme, interaction entre médicaments).

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Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire. Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.

Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une compa­ raison et une extrapolation entre animal et être humain.

4.2.3. Toxicité

a) Toxicité par administration unique

Un essai de toxicité par administration unique est une étude quali­ tative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives conte­ nues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochi­ mique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.

L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé confor­ mément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.

b) Toxicité par administration réitérée

Les essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais: l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les études cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence.

c) Génotoxicité

L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionné par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules. Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces études sont obligatoires pour toute nouvelle substance.

d) Carcinogénicité

Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées.

1. Ces études sont réalisées pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par inter­ mittence.

2. Ces études sont recommandées pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure compa­ rable ou à propos d'indices relevés dans des études de toxicité par administration réitérée.

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3. Des études avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes trans espèces impliquant un risque pour l'homme. Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces.

e) Toxicité embryo/fœtale et périnatale

La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction mâle ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés.

Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours de la grossesse.

La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.

En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des études supplémentaires traitant le développement lors de l'administration du médicament pour la descendance peuvent se justifier.

En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effec­ tués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médi­ cament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.

L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'étude.

f) Tolérance locale

Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médi­ caments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.

Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la prépa­ ration est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.

La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.

Les études chez l'animal peuvent être remplacées par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.

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Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibili­ sation est évalué dans un au moins des systèmes d'essai actuelle­ ment disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concen­ tration du ganglion lymphatique local).

5. MODULE 5: RAPPORTS D'ÉTUDES CLINIQUES

5.1. Format et présentation

Le plan général du module 5 se présente comme suit:

— Table des matières des rapports d'études cliniques

— Liste de toutes les études cliniques sous forme de tableau

— Rapports d'études cliniques

Rapports d'études biopharmaceutiques

— Rapports d'études de biodisponibilité

— Rapports d'études comparatives de biodisponibilité et de bioéquivalence

— Rapports d'études de corrélation In vitro In vivo

— Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse

Rapports d'études en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains

— Rapports d'études sur la fixation protéique dans le plasma

— Rapports d'études de métabolisme hépatique et d'interaction

— Rapports d'études utilisant d'autres biomatériaux humains

Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme

— Rapports d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains

— Rapport d'études de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patients

— Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs intrin­ sèques

— Rapports d'études de pharmacocinétique de facteurs extrin­ sèques

— Rapports d'études de pharmacocinétique de la population

Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme

— Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacoci­ nétique/pharmacodynamie chez des sujets sains

— Rapports d'études de pharmacodynamie et de pharmacoci­ nétique/pharmacodynamie chez des patients

Rapports d'études d'efficacité et de sécurité

— Rapports d'études cliniques contrôlées pertinentes pour l'in­ dication invoquée

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— Rapports d'études cliniques non contrôlées

— Rapports d'analyses de données issues de plus d'une étude, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relais

— Autres rapports d'études

Rapports sur l'expérience après mise sur le marché

— Références dans la littérature

5.2. Contenu: principes et exigences fondamentaux

Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants.

a) Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 8, para­ graphe 3, point i) et à l'article 10, paragraphe 1 doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pour­ quoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favora­ bles ou défavorables.

b) Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharma­ cologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacolo­ giques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique: les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisam­ ment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.

c) Les titulaires d'autorisations de mise sur le marché doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des données:

— pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai,

— ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autori­ sation la plus récente de mise sur le marché dans la Commu­ nauté européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans la Communauté euro­ péenne,

— pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental.

Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés confor­ mément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.

Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglemen­ taires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exer­ cice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.

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Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve tout autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médi­ cament est autorisé. Cette documentation comporte: le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médi­ cament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en œuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.

En plus des essais réalisés au sein de la Communauté européenne, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la directive 2001/20/CE et des lignes directrices détaillées de mise en œuvre.

Tout changement de propriété des données doit être documenté.

Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.

d) Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif:

— le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé

— le ou les certificats d'audit, si disponibles

— la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai

— le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multi­ centriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (princi­ pal) coordonnateur.

e) Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.

L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indica­ tions et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.

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f) Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant:

1) le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;

2) la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;

3) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

4) lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de contrôle:

— n'a été soumis à aucune thérapeutique

— a reçu un placebo

— a reçu un médicament dont l'effet est connu

— a reçu un traitement autre que médicamenteux

5) la fréquence des effets indésirables constatés;

6) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités parti­ culières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considéra­ tion;

7) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résul­ tats au regard de ces paramètres;

8) une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.

g) En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur:

1) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;

2) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;

3) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;

4) les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.

h) Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.

i) Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en consé­ quence.

j) Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifica­ tions survenues dans l'action pharmacologique après des adminis­ trations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.

5.2.1. Rapports d'études biopharmaceutiques

Des rapports d'études de biodisponibilité, des rapports d'études compa­ ratives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'étude de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournies.

En outre, il est procédé au besoin à des études de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 10, paragraphe 1, point a).

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5.2.2. Rapports d'études relatives à la pharmacocinétique utilisant des bioma­ tériaux humains

Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.

À cet égard, il est fourni des rapports de l'étude de la fixation protéique dans le plasma, des études de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des études utilisant d'autres biomatériaux humains.

5.2.3. Rapports d'études pharmacocinétiques chez l'homme

a) Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites:

— absorption (vitesse et intensité),

— distribution,

— métabolisme,

— excrétion.

Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précli­ niques.

En plus des études pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'études cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'études pharmacoci­ nétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'études pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'études pharmacocinétiques de la population sont fournis.

b) Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.

Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.

5.2.4. Rapports d'études de pharmacodynamie chez l'homme

a) L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démon­ trée y compris:

— la relation dose-effet et son évolution avec le temps,

— la justification de la posologie et des conditions d'administration,

— le mode d'action, si possible.

L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.

La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.

b) Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique.

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Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées.

5.2.5. Rapports d'études d'efficacité et de sécurité

5.2.5.1. R a p p o r t s d ' é t u d e s c l i n i q u e s c o n t r ô l é e s r e l a t i v e s à l ' i n d i c a t i o n i n v o q u é e

D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; tout autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médica­ ment à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo.

(1) Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomi­ sation et de double aveugle.

(2) Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en œuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de significa­ tion utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.

Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès. Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnéra­ bles qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médica­ ment est décrite.

5.2.5.2. R a p p o r t s d ' é t u d e s c l i n i q u e s n o n c o n t r ô l é e s , r a p p o r t s d ' a n a l y s e s d e d o n n é e s i s s u e s d e p l u s d ' u n e é t u d e e t a u t r e s r a p p o r t s d ' é t u d e s c l i n i q u e s

Ces rapports sont fournis.

5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché

Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays.

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5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients

Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'études cliniques et indexés par étude.

PARTIE II

DOSSIERS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ ET EXIGENCES SPÉCIFIQUES

Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées. Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.

1. USAGE MÉDICAL BIEN ÉTABLI

Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un «usage médical bien établi» visé à l'article 10, paragraphe 1, point a), point ii), et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.

Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.

Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.

Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien établi:

a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont:

— la durée d'utilisation d'une substance,

— les aspects quantitatifs de l'usage de la substance,

— le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) et

— la cohérence des évaluations scientifiques.

En conséquence, des laps de temps différents peuvent être néces­ saires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans la Communauté.

b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de pré commercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particu­ lier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous les docu­ ments, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à «l'usage médical bien établi», il est en particulier nécessaire que les «références bibliographiques» à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information.

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c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.

d) Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expli­ quer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'autorisation de mise sur le marché à été faite en dépit des différences existantes.

e) L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.

2. MÉDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES

a) Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a), point i) (produits essentiellement similaires) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consen­ tement du titulaire de l'autorisation originelle de mise sur le marché de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5.

b) Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point a), poin­ t iii) (produits essentiellement similaires, à savoir produits géné­ riques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).

Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants:

— les motifs pour invoquer la similarité essentielle;

— un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés;

— une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne direc­ trice sur «L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence»;

— une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec «comité de lecture par des pairs» peut être acceptée;

— chaque caractéristique invoquée dans le résumé des caractéristiques du produit qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médi­ cament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la litté­ rature publiée et/ou des études supplémentaires;

— s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la simila­ rité essentielle.

3. DONNÉES SUPPLÉMENTAIRES EXIGÉES DANS DES SITUA­ TIONS SPÉCIFIQUES

Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'ori­ gine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu de démon­ trer la preuve qu'il n'y pas de changement dans la pharmacocinétique de la fraction, dans la pharmacodynamie et/ou dans la toxicité qui pourrait modifier le profil sécurité/efficacité. Si tel n'était pas le cas, cette asso­ ciation est à considérer comme une nouvelle substance active.

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Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.

4. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES

Les dispositions de l'article 10, paragraphe 1, point a), point iii) peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.

Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, para­ graphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché dans la Commu­ nauté, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique.

— L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non-cliniques et cliniques appro­ priées) sont déterminés au cas par cas.

— En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'autorité compétente définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spéci­ fique de chaque médicament pris séparément.

Les principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médica­ ment revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendi­ quées.

5. ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES FIXES

Les demandes fondées sur l'article 10, paragraphe 1, point b) concer­ nent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.

Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les subs­ tances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'autorisation de mise sur le marché.

6. DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES

Lorsque, conformément à l'article 22, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car:

— les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, ou

— l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou

— des principes de déontologie médicale, communément admis, inter­ disent de recueillir ces renseignements,

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l'autorisation de mise sur le marché peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.

Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes:

— le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'autorité compétente, dont les résultats servi­ ront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,

— le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,

— la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément dési­ gnés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

7. DEMANDES MIXTES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

On entend par demandes mixtes d'autorisation de mise sur le marché des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'études non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisées par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'Autorité compétente accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.

PARTIE III

MÉDICAMENTS PARTICULIERS

La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.

1. MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES

1.1. Médicaments dérivés du plasma

Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans «L'information relative aux matières de départ et aux matières premières» concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/ plasma humains.

a) P r i n c i p e s

Aux fins de la présente annexe:

— On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'autorisation de mise sur le marché et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, compo­ sants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans la directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains (1).

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(1) JO L 313 du 13.12.2000, p. 22.

— Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma.

— Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence ou à l'Autorité compétente par le demandeur d'autorisation de mise sur le marché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Lorsque le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titu­ laire de l'autorisation de mise sur le marché assume la responsa­ bilité du médicament.

— L'autorité compétente qui procède à l'évaluation de l'autorisation de mise sur le marché attend que l'Agence délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.

— Tout dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.

b) C o n t e n u

Conformément aux dispositions de l'article 109, modifié par la direc­ tive 2002/98/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des infor­ mations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier:

(1) Origine du plasma

(i) Information sur les centres ou les établissement où la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang.

(ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à l'égard de l'inspection et de l'agrément.

(iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/ plasma.

(iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.

(2) Qualité et sécurité du plasma

(i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée euro­ péenne.

(ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détec­ tion d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés.

(iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées.

(iv) Conditions de conservation et de transport du plasma.

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(v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma.

(vi) Caractérisation du mélange de plasma.

(3) Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les condi­ tions de leur interaction et les spécifications convenues.

En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'ob­ tenir une autorisation de mise sur le marché, y compris les médi­ caments visés à l'article 2 de la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des disposi­ tions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.

c) É v a l u a t i o n e t c e r t i f i c a t i o n

— Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le deman­ deur de l'autorisation de mise sur le marché soumet un dossier complet à l'autorité compétente, auquel est joint un Dossier Perma­ nent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.

— Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scien­ tifique et technique réalisée par l'Agence. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'ap­ plique dans toute la Communauté.

— Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.

— Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'éva­ luation établie par le règlement (CE) no 542/95 (1) de la Commis­ sion concernant l'examen des modifications des termes de l'autori­ sation de mise sur le marché de médicaments relevant du champ d'application du règlement (CEE) no 2309/93 du 22 juillet 1993 du Conseil établissant des procédures communautaires pour l'autorisa­ tion et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (2). Les conditions d'évaluation de ces modifica­ tions sont établies par le règlement (CE) no 1085/2003 de la Commission.

— Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'autorité compétente qui accordera ou a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).

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(1) JO L 55 du 8.2.2003, p. 30. (2) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1.

— Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'autorisation de mise sur le marché est limitée à un seul État membre, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'autorité compétente nationale de cet État membre.

1.2. Vaccins

Pour les vaccins à usage humain et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur «les substances actives», les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.

Le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.

a) P r i n c i p e s

Aux fins de la présente annexe:

— On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché d'un vaccin, qui contient toute l'information perti­ nente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concer­ nant chacune des substances actives composant ce médicament. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'autorisation de mise sur le marché.

— Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vacci­ nants présents dans un vaccin.

— Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infec­ tieuses.

— Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.

b) C o n t e n u

Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informa­ tions suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les «données de qualité» définies dans la partie I de la présente annexe:

Substance active

1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne.

2. Information sur la fabrication de la substance active: cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements.

3. Caractérisation de la substance active

4. Contrôle de qualité de la substance active

5. Normes ou substances de référence

6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active

7. Stabilité de la substance active.

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c) É v a l u a t i o n e t c e r t i f i c a t i o n

— Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'autorité compétente un dossier de demande de mise sur le marché complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence procède à une évaluation tech­ nique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute la Communauté.

— Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vacci­ nants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans la Communauté.

— Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'An­ tigène Vaccinant pour un vaccin autorisé dans la Communauté font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence conformément à la procédure établie dans le règlement (CE) no 1085/2003 de la Commission. En cas d'évalua­ tion positive, l'Agence délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute la Commu­ nauté.

— Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modi­ fications ultérieures est alors réalisée par l'autorité compétente nationale qui a accordé l'autorisation de mise sur le marché.

— Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, l'autorité compétente qui accordera ou a accordé l'autorisation de mise sur le marché prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).

2. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRÉCURSEURS

2.1. Radiopharmaceutiques

Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 6, paragraphe 2 et sur l'article 9 fournissent un dossier complet où figu­ rent les détails spécifiques suivants:

Module 3

a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.

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Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.

Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.

b) Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.

c) Les matières premières comprennent le matières constituant la cible d'irradiation.

d) Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.

e) La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.

f) Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de géné­ rateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.

g) La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiophar­ maceutiques Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.

h) Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.

i) La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.

Module 4

Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médi­ caments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médi­ caments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformé­ ment à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.

Module 5

Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.

2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage

Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également néces­ saire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'en­ vironnement aux radiations.

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En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie:

Module 3

Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'enregistrement de précur­ seurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.

Module 4

Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des études réalisées conformément aux disposi­ tions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE du Conseil sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.

Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.

L'information relative à la toxicité chimique du nucléide «froid» et sa biodistribution est présentée.

Module 5

Les informations cliniques dégagées des études cliniques sur le précur­ seur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.

Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses perti­ nentes sont présentées.

3. MÉDICAMENTS HOMÉOPATHIQUES

La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'ap­ plication des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, paragraphe 5.

Module 3

Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 15 pour l'enregistrement simplifié des médi­ caments homéopathiques visées à l'article 14, paragraphe 1 et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 16, paragraphe 1 avec les modifications suivantes.

a) Terminologie

Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une phar­ macopée officielle d'un État membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque État membre sont à fournir.

b) Contrôle des matières de départ

Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.

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Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.

Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un État membre.

c) Essais de contrôle sur le produit fini

Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.

L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.

d) Essais de stabilité

La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposa­ bles aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.

Module 4

Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 14, paragraphe 1, avec les spécifications suivantes.

Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justi­ fier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines études.

4. MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES

Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spéci­ fiques suivants.

Module 3

Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connais­ sances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.

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Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner:

(1) S u b s t a n c e s v é g é t a l e s e t p r é p a r a t i o n s à b a s e d e p l a n t e s

Aux fins de la présente annexe, les termes «substances végétales et préparations à base de plante» sont considérées comme équivalents aux termes «drogues végétales et préparations à base de drogues végétales» définis dans la Pharmacopée européenne.

Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmaco­ pées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'ap­ plique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréo­ chimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse molécu­ laire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.

Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.

Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.

Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utili­ sation proposées. Les résultats comparant la composition phytochi­ mique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médi­ cament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

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Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.

Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si néces­ saire, sont à fournir.

Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des subs­ tances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des subs­ tances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.

Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.

(2) M é d i c a m e n t s à b a s e d e p l a n t e s

Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utili­ sation proposées. Les résultats comparant la composition phytochi­ mique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

5. MÉDICAMENTS ORPHELINS

— Dans le cas d'un médicament orphelin au sens du règlement (CE) no 141/2000 les dispositions générales de la partie II.6 (circons­ tances exceptionnelles) peuvent s'appliquer. Le demandeur justifie alors dans les résumés non-cliniques et cliniques les raisons pour lesquelles il n'est pas possible de fournir l'information complète et il fournit un justification du bilan risque/bénéfice pour le médicament orphelin concerné.

— Quand un demandeur d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament orphelin invoque les dispositions de l'article 10, para­ graphe 1, point a), point ii) et de la partie II, point 1 de la présente annexe (usage médical bien établi), l'utilisation systématique et documentée de la substance concernée peut se référer — à titre dérogatoire — à l'utilisation de cette substance conformément aux dispositions de l'article 5 de la présente directive.

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PARTIE IV

MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE

1. INTRODUCTION

Les demandes d’autorisation de mise sur le marché relatives aux médi­ caments de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.

Il convient d’appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu’elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spéci­ fiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapi­ tres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médica­ ments de thérapie innovante, d’autres exigences ont été définies.

En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie inno­ vante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d’autorisation de mise sur le marché, confor­ mément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section «Introduction et principes généraux».

L’analyse de risque peut porter sur l’ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent: l’ori­ gine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d’intégration des séquences d’acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonction­ nalité à long terme, le risque d’oncogénicité et le mode d’administra­ tion ou d’utilisation.

Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l’expé­ rience acquise avec d’autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l’ana­ lyse de risque.

Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L’ana­ lyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de déve­ loppement et d’évaluation au regard de l’approche fondée sur l’analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l’analyse de risque doit être décrit.

2. DÉFINITIONS

Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au règlement (CE) no 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s’appliquent.

2.1. Médicaments de thérapie génique

Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biolo­ gique qui a les caractéristiques suivantes:

a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de régu­ ler, de réparer, de remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique;

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b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou au produit de l’expression génétique de cette séquence.

Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.

2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique

Par médicament de thérapie cellulaire somatique, on entend un médi­ cament biologique qui présente les caractéristiques suivantes:

a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caracté­ ristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l’usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;

b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.

Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l’annexe I du règlement CE no 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.

3. EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3

3.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

Il convient de fournir la description du système que le titulaire d’une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d’assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu’il peut contenir, depuis leur origine jusqu’à l’hôpital, l’institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.

Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans la directive 2004/23/CE du Parlement euro­ péen et du Conseil (1), en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans la directive 2002/98/CE, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.

3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

3.2.1. Introduction: produit fini, substance active et matières de départ

3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d’acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés

Le médicament (produit fini) se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

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(1) JO L 102 du 7.4.2004, p. 48.

La substance active se compose d’une ou plusieurs séquences d’acide nucléique ou d’un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétique­ ment modifiés.

3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées

Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l’usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l’un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.

3.2.1.3. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c’est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d’empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d’empaquetage.

3.2.1.4. Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d’un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modi­ fiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c’est-à- dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.

3.2.1.5. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c’est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les prin­ cipes des bonnes pratiques en matière de fabrication s’appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.

3.2.2. Exigences spécifiques

Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:

a) des informations doivent être fournies sur l’ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conserva­ tion ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l’absence éventuelle d’étapes de purification;

b) en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l’analyse de la séquence, l’atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche paren­ tale;

c) les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;

d) dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;

e) en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les carac­ téristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu’avant et après toute procédure ultérieure de congélation/ stockage, doivent être contrôlées.

Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellu­ laire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s’appliquer.

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3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire

3.3.1. Introduction: produit fini, substance active et matières de départ

Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l’usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.

La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l’objet d’opérations d’ingénierie.

Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispo­ sitifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d’origine biologique.

Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.

3.3.2. Exigences spécifiques

Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s’appliquent:

3.3.2.1. Matières de départ

a) Des données résumées doivent être fournies sur le don, l’obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la directive 2004/23/CE. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.

b) Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traça­ bilité doivent être décrites.

c) La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.

d) Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l’élevage, l’âge), les critères d’acceptation spéci­ fiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d’agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.

e) Dans le cas des produits à base de cellules d’animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modi­ fication génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l’animal trans­ génique doit être fournie.

f) En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s’appliquent.

g) Les systèmes d’essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres compo­ sants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.

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h) En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.

3.3.2.2. Procédé de fabrication

a) Le procédé de fabrication doit être validé afin d’assurer la repro­ ductibilité des lots et du procédé, l’intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu’au moment de l’application ou de l’administration et un état de diffé­ renciation approprié.

b) Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l’intégrité de la combinaison.

3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle

a) Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d’identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l’usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.

b) Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d’introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d’identification et de quantification des impuretés doit être justifié.

c) Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.

d) Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur inter­ action avec d’autres composants de la substance active doivent être caractérisés.

e) Lorsqu’une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l’état de différenciation, l’organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extra­ cellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.

3.3.2.4. Excipients

En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu’elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s’appliquent, à moins que des données n’existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.

3.3.2.5. Étude de développement

Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l’intégrité de la population de cellules, telle qu’elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.

3.3.2.6. Matériels de référence

Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.

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3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs

3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu’ils sont visés à l’article 7 du règlement (CE) no 1394/2007

Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu’une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.

L’interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.

3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu’ils sont définis à l’article 2, paragraphe 1, point d), du règlement (CE) no 1394/2007

En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d’ingé­ nierie tissulaire, exposées au point 3.3, s’appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s’appli­ quent.

Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l’application ou de l’administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.

Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médi­ caux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l’évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent:

a) des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispo­ sitif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstra­ tion de la compatibilité du dispositif avec d’autres composants du produit;

b) des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 93/42/CEE du Conseil (1), ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l’annexe I de la directive 90/385/CEE du Conseil (2);

c) le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans la directive 2003/32/CE de la Commission (3);

d) si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément à la directive 93/42/CEE ou la directive 90/385/CEE.

À la demande de l’autorité compétente chargée d’examiner la demande, l’organisme notifié qui a réalisé l’évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l’évaluation confor­ mément à la directive 93/42/CEE ou à la directive 90/385/CEE. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d’évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l’évaluation de l’ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.

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(1) JO L 169 du 12.7.1993, p. 1. (2) JO L 189 du 20.7.1990, p. 17. (3) JO L 105 du 26.4.2003, p. 18.

4. EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4

4.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie inno­ vante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s’appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie inno­ vante, des exigences supplémentaires ont été définies.

La logique justifiant le développement non clinique et les critères appli­ qués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immu­ nocompromis, «knockout», humanisés ou transgéniques. L’usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d’études d’immunogénicité et d’immunotoxicité.

Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l’adéquation et la biocompatibilité de l’ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les subs­ tances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.

4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

Afin de déterminer l’étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.

4.2.1. Pharmacologie

a) Des études in vitro et in vivo supportant l’usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d’acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu’elle remplit la fonction souhaitée (niveau d’expres­ sion et activité fonctionnelle). La durée d’expression de la séquence d’acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.

b) Sélectivité vis-à-vis d’une cible: lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d’activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.

4.2.2. Pharmacocinétique

a) Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l’élimination et la mobilisation. Des études de biodis­ tribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.

b) Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l’évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.

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4.2.3. Toxicologie

a) La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l’effet in vivo des produits liés à la séquence d’acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physio­ logique doit être évalué.

b) Des études de toxicité par administration unique peuvent être combi­ nées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacociné­ tique, notamment pour étudier la persistance.

c) Des études de toxicité par administration réitérée doivent être four­ nies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d’administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d’acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médica­ ment de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.

d) La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxi­ cité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.

e) La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.

f) Toxicité pour la reproduction et le développement: des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofœtale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germi­ nale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

g) Études de toxicité additionnelles

— Études d’intégration: des études d’intégration doivent être four­ nies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l’absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d’acide nucléique n’entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l’intégra­ tion, des études d’intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de trans­ mission à la lignée germinale.

— Immunogénicité et immunotoxicité: les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l’ingénierie tissulaire

4.3.1. Pharmacologie

a) Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L’interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.

b) La quantité de produit nécessaire pour obtenir l’effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d’administration de la dose doivent être déterminées.

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c) Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l’effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d’ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biolo­ giquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d’intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.

4.3.2. Pharmacocinétique

a) Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longé­ vité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

b) En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d’ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d’ex­ pression de ces molécules doivent être étudiés.

4.3.3. Toxicologie

a) La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des subs­ tances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.

b) La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.

c) Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.

d) Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

e) Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.

5. EXIGENCES SPÉCIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5

5.1. Exigences spécifiques concernant l’ensemble des médicaments de thérapie innovante

5.1.1. Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s’ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.

5.1.2. Lorsque l’application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l’optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies.

Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d’interventions chirurgicales en vue de l’application, l’implantation ou l’administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l’efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies.

Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, admi­ nistrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d’utilisation, d’application, d’implantation ou d’administra­ tion de ces produits doit être indiqué.

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5.1.3. Étant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.

5.1.4. Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d’agents infectieux potentiels ou de l’utilisation de matières d’origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.

5.1.5. Le choix de la dose et le schéma d’administration doivent être fixés dans le cadre d’études de recherche de dose.

5.1.6. L’efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d’études cliniques utilisant des critères d’évaluation princi­ paux cliniquement pertinents pour l’usage prévu. Dans certaines condi­ tions cliniques, des éléments démontrant l’efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d’évaluation de l’efficacité à long terme doit être précisée.

5.1.7 Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l’efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.

5.1.8. En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l’efficacité doivent être conçues et réalisées pour l’ensemble du produit combiné.

5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

5.2.1. Études pharmacocinétiques chez l’homme

Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants:

a) études de dissémination pour déterminer l’élimination des médica­ ments de thérapie génique;

b) études de biodistribution;

c) études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d’expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signa­ tures génomiques).

5.2.2. Études pharmacodynamiques chez l’homme

Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l’expres­ sion et la fonction de la séquence d’acide nucléique après administra­ tion du médicament de thérapie génique.

5.2.3. Études de sécurité

Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants:

a) l’émergence d’un vecteur compétent pour la réplication;

b) l’émergence de nouvelles souches;

c) le réarrangement de séquences génomiques existantes;

d) la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.

5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique

5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définies

En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d’action est fondé sur la production d’une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particu­ lier la distribution, la durée et la quantité d’expression) de ces molé­ cules doit être examiné, si possible.

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5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique

La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de compo­ santes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.

5.3.3. Études de sécurité

Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants: a) la distribution et la greffe après administration;

b) la greffe ectopique; c) la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à

la lignée cellulaire/tissulaire.

5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l’ingénierie tissu­ laire

5.4.1 Études pharmacocinétiques

Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d’ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d’ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.

5.4.2. Études pharmacodynamiques

Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d’ingénierie tissulaire et adaptées à ces spéci­ ficités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d’obtenir la régénération, la réparation ou le rempla­ cement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodyna­ miques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visées, doivent être pris en compte.

5.4.3. Études de sécurité

Le point 5.3.3 s’applique.

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ANNEXE II

PARTIE A

Directives abrogées, avec leurs modifications successives (visées à l'article 128)

Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65)

Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5.8.1966, p. 2658/66)

Directive 75/319/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 13)

Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28.11.1983, p. 1)

Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 36)

Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 11)

Directive 92/27/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 8)

Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22)

Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 1)

Directive 83/570/CEE du Conseil

Directive 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 31)

Directive 89/341/CEE du Conseil

Directive 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26.9.1991, p. 32)

Directive 93/39/CEE du Conseil

Directive 1999/82/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 7)

Directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9)

Directive 75/319/CEE du Conseil

Directive 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11.5.1978, p. 26)

Directive 83/570/CEE du Conseil

Directive 89/341/CEE du Conseil

Directive 92/27/CEE du Conseil

Directive 93/39/CEE du Conseil

Directive 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28)

Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 14)

Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 16)

Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28.6.1989, p. 44)

Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 1)

Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 5)

Directive 92/27/CEE du Conseil

Directive 92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 13)

Directive 92/73/CEE du Conseil (JO L 297 du 13.10.1992, p. 8)

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PARTIE B

Liste des délais de transposition en droit national (visés à l'article 128)

Directive Date limite de transposition

Directive 65/65/CEE 31 décembre 1966

Directive 66/454/CEE —

Directive 75/318/CEE 21 novembre 1976

Directive 75/319/CEE 21 novembre 1976

Directive 78/420/CEE —

Directive 83/570/CEE 31 octobre 1985

Directive 87/19/CEE 1er juillet 1987

Directive 87/21/CEE 1er juillet 1987 1er janvier 1992 (1)

Directive 89/341/CEE 1er janvier 1992

Directive 89/342/CEE 1er janvier 1992

Directive 89/343/CEE 1er janvier 1992

Directive 89/381/CEE 1er janvier 1992

Directive 91/507/CEE 1er janvier 1992 (2) 1er janvier 1995 (3)

Directive 92/25/CEE 1er janvier 1993

Directive 92/26/CEE 1er janvier 1993

Directive 92/27/CEE 1er janvier 1993

Directive 92/28/CEE 1er janvier 1993

Directive 92/73/CEE 31 décembre 1993

Directive 93/39/CEE 1er janvier 1995 (4) 1er janvier 1998 (5)

Directive 1999/82/CE 1er janvier 2000

Directive 1999/83/CE 1er mars 2000

Directive 2000/38/CE 5 décembre 2001

(1) Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal. (2) Excepté la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe. (3) Date limite de transposition applicable à la section A, point 3.3, de la deuxième partie

de l'annexe. (4) Excepté en ce qui concerne l'article 1er, point 6. (5) Date limite de transposition applicable à l'article 1er, point 7.

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▼B

ANNEXE III

TABLEAU DE CORRESPONDANCE

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 1, points 1 à 3

art. 1, points 1 à 3

art. 1, point 4 annexe art. 1, par. 1 et 2

art. 1, point 5 art. 1

art. 1, points 6 à 9

art. 1, par. 2

art. 1, point 10 art. 1, par. 1

art. 1, points 11 à 16

art. 29 ter, al. 1

art. 1, points 17 et 18

art. 1, par. 2

art. 1, point 19 art. 1, par. 2, 2e phrase

art. 1, points 20 à 26

art. 1, par. 2

art. 1, point 27 art. 8, al. 1

art. 1, point 28 art. 10, par. 1

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Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 2 art. 2, par. 1

art. 3, points 1 et 2

art. 1, points 4 et 5 art. 2, par. 3, tiret 1

art. 3, points 3 et 4

art. 2, par. 3, tirets 2 et 3

art. 3, point 5 art. 1, par. 1

art. 3, point 6 art. 1, par. 2

art. 4, par. 1 art. 1, par. 3

art. 4, par. 2 art. 1, par. 3

art. 4, par. 3 art. 3, al. 2

art. 4, par. 4 art. 6

art. 5 art. 2, par. 4

art. 6, par. 1 art. 3, al. 1

art. 6, par. 2 art. 2, 1re phrase

2001L0083 —

FR —

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011.001 —

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▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 7 art. 2, 2e phrase

art. 8, par. 1 et 2

art. 4, al. 1 et 2

art. 8, par. 3, a) à e)

art. 4, al. 3, points 1 à 5

art. 1, al. 1

art. 8, par. 3, f) à i)

art. 4, al. 3, points 6 à 8.1

art. 8, par. 3, j) à l)

art. 4, al. 3, points 9 à 11

art. 9 art. 3

art. 10, par. 1 art. 4, al. 3, point 8.2

art. 10, par. 2 art. 1, al. 2

art. 11, points 1 à 5.3

art. 4 bis, points 1 à 5.3

art. 11, point 5.4

art. 4 bis, point 5.4

art. 3

2001L0083 —

FR —

16.11.2012 —

011.001 —

180

▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 11, points 5.5 à 6.4

art. 4 bis, points 5.5 à 6.4

art. 11, point 6.5

art. 4 bis, point 6.6

art. 11, point 7 art. 4 bis, point 6.5

art. 11, points 8 à 9

art. 4

art. 12, par. 1 art. 1

art. 12, par. 2 et 3

art. 2

art. 13 art. 6, par. 1 et 2

art. 14, par. 1 et 2

art. 7, par. 1 et 4

art. 14, par. 3 art. 4, 2e al.

art. 15 art. 8

art. 16 art. 9

art. 17 art. 7

art. 18 art. 7 bis

art. 19 art. 4

art. 20 art. 5

2001L0083 —

FR —

16.11.2012 —

011.001 —

181

▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 21 art. 4 ter

art. 22 art. 10, par. 2

art. 23 art. 9 bis

art. 24 art. 10, par. 1

art. 25 art. 9

art. 26 art. 5

art. 27 art. 8

art. 28, par. 1 art. 9, par. 3

art. 28, par. 2 art. 9, par. 1

art. 28, par. 3 art. 9, par. 2

art. 28, par. 4 art. 9, par. 4

art. 29 art. 10

art. 30 art. 11

art. 31 art. 12

art. 32 art. 13

art. 33 art. 14, par. 1

art. 34 art. 14, par. 2 à 4

art. 35 art. 15

2001L0083 —

FR —

16.11.2012 —

011.001 —

182

▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 36 art. 15 bis

art. 37 art. 15 ter

art. 38 art. 15 quater

art. 39 art. 14, par. 5

art. 40 art. 16

art. 41 art. 17

art. 42 art. 18

art. 43 art. 20, par. 1

art. 44 art. 20, par. 2

art. 45 art. 20, par. 3

art. 46 art. 19

art. 47 art. 19 bis

art. 48 art. 21

art. 49 art. 23

art. 50 art. 24

art. 51, par. 1 et 2

art. 22, par. 1

art. 51, par. 3 art. 22, par. 2

art. 52 art. 25

art. 53 art. 3

2001L0083 —

FR —

16.11.2012 —

011.001 —

183

▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 54 art. 2, par. 1

art. 55 art. 3

art. 56 art. 4, par. 1

art. 57 art. 5, par. 2

art. 58 art. 6

art. 59 art. 7, par. 1 et 2

art. 60 art. 5, par. 1, et art. 9

art. 61 art. 10, par. 1 à 4

art. 62 art. 2, par. 2, et art. 7, par. 3

art. 63, par. 1 art. 4, par. 2

art. 63, par. 2 art. 8

art. 63, par. 3 art. 10, par. 5

2001L0083 —

FR —

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Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 64 art. 11, par. 1

art. 65 art. 12

art. 66 art. 5

art. 67 art. 6, par. 1

art. 68 art. 2, par. 2

art. 69 art. 7, par. 2 et 3

art. 70 art. 2

art. 71 art. 3

art. 72 art. 4

art. 73 art. 5, par. 1

art. 74 art. 5, par. 2

art. 75 art. 6, par. 2

art. 76 art. 2

art. 77 art. 3

art. 78 art. 4, par. 1

art. 79 art. 5

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FR —

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Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 80 art. 6

art. 81 art. 7

art. 82 art. 8

art. 83 art. 9

art. 84 art. 10

art. 85 art. 9

art. 86 art. 1, par. 3 et 4

art. 87 art. 2

art. 88 art. 3, par. 1 à 6

art. 89 art. 4

art. 90 art. 5

art. 91 art. 6

art. 92 art. 7

art. 93 art. 8

art. 94 art. 9

art. 95 art. 10

art. 96 art. 11

art. 97, par. 1 à 4

art. 12, par. 1 et 2

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FR —

16.11.2012 —

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Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 97, par. 5 art. 12, par. 4

art. 98 art. 13

art. 99 art. 14

art. 100 art. 6, par. 3

art. 101 art. 29 sexies

art. 102 art. 29 bis

art. 103 art. 29 quater

art. 104 art. 29 quin­ quies

art. 105 art. 29 septies

art. 106, par. 1 art. 29 octies

art. 106, par. 2 art. 29 ter, al. 2

art. 107 art. 29 nonies

art. 108 art. 29 decies

art. 109 art. 3, points 1 à 3

art. 110 art. 3, point 4

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FR —

16.11.2012 —

011.001 —

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▼B

Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 111, par. 1 art. 26, al. 1 et 2

art. 111, par. 2 art. 4, par. 1

art. 111, par. 3 art. 26, al. 3

art. 112 art. 8 art. 27

art. 113 art. 4, par. 2 art. 4, par. 2

art. 114, par. 1 art. 4, par. 3

art. 114, par. 2 art. 4, par. 3

art. 115 art. 4, par. 1

art. 116 art. 11

art. 117 art. 28

art. 118 art. 29

art. 119 art. 4, al. 1

art. 120 art. 2 bis, al. 1

art. 121 art. 2 ter art. 37 bis

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16.11.2012 —

011.001 —

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Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

art. 122 art. 30

art. 123 art. 33

art. 124 art. 5

art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, par. 2 art. 11, par. 2 art. 12, par. 3

art. 126, al. 1 art. 21

art. 126, al. 2 art. 32

art. 127 art. 28 bis

art. 128 — — — — — — — — — — —

art. 129 — — — — — — — — — — —

art. 130 — — — — — — — — — — —

annexe I annexe

annexe II — — — — — — — — — — —

annexe III — — — — — — — — — — —


التشريعات يُعدّله (4 نصوص) يُعدّله (4 نصوص) يُنفّذه (14 نصوص) يُنفّذه (14 نصوص)
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ويبو لِكس رقم EU173